Y a-t-il un véritable intérêt de la dose de charge initiale du sécukinumab dans le traitement du rhumatisme psoriasique ?

Le sécukinumab (SCK) est une biothérapie anti-IL-17A qui possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) et un remboursement en France dans le traitement du rhumatisme psoriasique en cas d'insuffisance de réponse au méthotrexate (MTX) [à la posologie de 150 mg] ou d'insuffisance de réponse à un anti-TNF (à la posologie de 300 mg).

Selon l'AMM, qui reprend les modalités d'administration de l'étude FUTURE 2 (phase III) [1], l'administration du SCK doit commencer par une injection sous-cutanée (s.c.) chaque semaine de la 1^re à la 4^e semaine puis se poursuivre à un rythme mensuel quelle que soit la posologie utilisée (150 ou 300 mg).

Les résultats de cette administration à la 24^e semaine viennent d'être publiés (2) : FUTURE 5 est une étude randomisée d'efficacité du SCK dans le rhumatisme psoriasique comparant 4 bras : 300 mg avec dose de charge initiale (n = 222), 150 mg avec dose de charge initiale (n = 220), 150 mg mensuel sans dose de charge (n = 222) et placebo (n = 332). Le critère de jugement principal était la proportion de réponse ACR 20 à la 24^e semaine. Les objectifs secondaires exploraient l'efficacité de l'ensemble des atteintes cliniques − en dehors de l'atteinte axiale − du rhumatisme psoriasique avec réponse articulaire ACR 50 et 70 et progression structurale ; la résolution des dactylites et des enthésites ; lePASI 75 et 90 à la 24^e semaine.

Les caractéristiques de la population étudiée étaient habituelles : environ 50 % de femmes, patients de 49 ans d'âge moyen, atteints de polyarthrite psoriasique active et sévère (en moyenne 16 articulations douloureuses, 10 articulations gonflées et score de 1,3 à l'Health Assessment Questionnaire), avec 60 % d'enthésites cliniques et 37 % de dactylites. Sur le plan cutané, la moitié des patients présentaient un psoriasis cutané, avec une surface corporelle atteinte de plus de 3 %. Sur le plan thérapeutique, 70 % des patients étaient naïfs d'anti-TNF, 30 % avaient été préalablement exposés à au moins un anti-TNF, 50 % étaient traités par MTX.

Une réponse ACR 20 à la 16^e semaine a été observée dans une proportion significativement supérieure dans les bras SCK 300 mg (62,6 %) et 150 mg (59,5 %) avec dose de charge ainsi que 150 mg sans dose de charge (55,5 %) par rapport au bras placebo (27,4 %). Cette supériorité est observée en ACR 20 et ACR 50, aussi bien chez les patients naïfs d'anti-TNF que chez les patients insuffisamment répondeurs à au moins un anti-TNF, avec néanmoins une différence numérique certaine en faveur du 300 mg pour les patients en réponse insuffisante à au moins un anti-TNF (figure 1). Un bénéfice structural a été observé dans les différents bras SCK dans des proportions identiques et statistiquement significatives par rapport au bras placebo. En ce qui concerne les objectifs secondaires (PASI 75, HAQ, résolutions de dactylites et d'enthésites), le bras SCK 150 mg sans dose de charge montrait des résultats comparables à ceux des bras SCK 300 et 150 mg avec doses de charge et statistiquement supérieurs à ceux du bras placebo à la 16^e semaine, à l'exception de la résolution des enthésites cliniques dont la différence n'est apparue statistiquement significative qu'à partir de la 16^e semaine (figure 2).

La tolérance était semblable dans les différents bras SCK et les effets indésirables non supérieurs en termes de fréquence à ceux du bras placebo, comparable à ce qui a été observé au cours des autres études de phase III dans le rhumatisme psoriasique.

Commentaire

L'étude FUTURE 5 confirme l'efficacité du SCK dans le traitement du rhumatisme psoriasique aux différentes doses de l'AMM (150 et 300 mg avec dose de charge hebdomadaire le premier mois) mais également à la posologie de 150 mg mensuel sans dose de charge le premier mois (2).

Cependant, cette étude suscite plusieurs inter­rogations :

• l'étude de stratégie posologique d'une molécule ne doit-elle pas uniquement être réalisée dans une étude de phase II précommercialisation ?
• quelle est, finalement, la posologie de SCK à observer dans le traitement du rhumatisme psoriasique en échec d'anti-TNF, la posologie de 150 mg étant significativement supérieure à celle du placebo dans les différents domaines d'évaluation de la maladie ?
•  faut-il encore inclure dans une même étude des patients préalablement exposés à un anti-TNF et des patients n'en ayant jamais reçu ?

Des études de phase II sur l'utilisation du SCK ont été menées et publiées dans le psoriasis cutané (Pso) [3] et dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) [4], utilisant la forme s.c. mensuel sans dose de charge à 25, 75 et 150 mg (Pso et PR) et 300 mg (PR) avec un effet-dose clinique constaté dans ces 2 études (bien que la différence entre les 2 doses 150 et 300 mg soit minime au cours de la PR).

Dans le rhumatisme psoriasique, une étude de phase IIa (5) sur l'efficacité de 2 perfusions i.v. de 10 mg/kg de SCK à 3 semaines d'intervalle a été mené. Toutefois, le but n'était pas d'évaluer la dose thérapeutique nécessaire mais plutôt l'amplitude d'efficacité permettant de calculer le nombre de sujets à inclure pour une étude de phase III.

Les résultats de 2 études de phase III (FUTURE 1 et 2) [1, 6] ont permis l'obtention de l'AMM dans le traitement du rhumatisme psoriasique et les conditions de remboursement pour l'utilisation du SCK à 150 mg (patients naïfs d'anti-TNF) ou 300 mg (patients exposés à un anti-TNF). Dans chacune de ces études, environ 2/3 des patients étaient naïfs d'exposition à un anti-TNF.

Dans FUTURE 1 (6) était évalué 2 posologies de SCK, 75 mg (non commercialisé) et 150 mg, après 3 doses de charge i.v. à 10 mg/kg tous les 15 jours (non commercialisé), rendant les résultats difficilement extrapolables à la pratique clinique quotidienne. Toutefois, la dose de 150 mg de SCK montrait une efficacité supérieure à celle du placebo (ACR 20 : 39 % versus 16,9 %, p < 0,01).

L'indication à une posologie de 300 mg pour les patients exposés à un anti-TNF repose donc sur la seule analyse post hoc de FUTURE 2, qui ne montre pas de supériorité statistiquement significative de la dose de 150 mg de SCK sur le placebo (ACR 20 : 30 % versus 14 %, respectivement ; p = 0,12), mais sur un faible nombre de sujets, environ 35 patients par bras, dont l'effectif n'avait pas été préalablement calculé pour pouvoir répondre à cette question (post hoc d'un objectif secondaire).

L'étude FUTURE 5 confirme donc le biais statistique de l'étude FUTURE 2, puisqu'avec un effectif supérieur de patients exposés (environ 65 patients par bras), l'efficacité de la posologie 150 mg avec ou sans dose de charge par rapport au placebo a été démontrée en ACR 20 et ACR 50.

Quelle est la dose de SCK à utiliser dans le traitement du rhumatisme psoriasique en pratique ­quotidienne, en sachant que le coût est très ­différent (du simple au double) ?

Qu'apporte réellement ce type d'étude pour le clinicien compte tenu de l'hétérogénéité des patients inclus (exposés ou non à un anti-TNF), tout particulièrement dans un rhumatisme inflammatoire tel que le rhumatisme psoriasique aux phénotypes cliniques si divers ?