Pendant des décennies, le paracétamol a occupé une place centrale dans la prise en charge antalgique de l’arthrose. Longtemps présenté comme l’antalgique de première intention, notamment chez les sujets âgés, il était considéré comme une alternative plus sûre aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en raison d’un profil de tolérance a priori plus favorable. Pourtant, au cours des dix dernières années, la littérature a profondément remis en cause à la fois son efficacité et sa tolérance, conduisant à une réévaluation critique de son rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients âgés et avec plusieurs comorbidités.
L’OARSI, dans ses de 2019 sur la prise en charge de l’arthrose, souligne les effets indésirables du paracétamol surtout en cas de consommation sur une durée prolongée, qui en réduit le rapport bénéfice/risque. Les recommandations de la SFR de 2020 pour la prise en charge médicamenteuse de la gonarthrose indiquent que le paracétamol peut être prescrit comme traitement symptomatique de seconde intention du fait de son efficacité modeste et d’un profil de sécurité le rendant inadapté à une prescription en tant que traitement de première intention à long terme. Les recommandations de l’ACR de 2020, de la même façon, préconisent le paracétamol chez les patients disposant d’options pharmacologiques limitées en raison d’une intolérance ou de contre‑indications à l’utilisation des AINS, et pour un emploi à court terme et de manière épisodique.
Les essais randomisés contrôlés (ERC) portant sur le paracétamol n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables majeurs, à l’exception de l’un d’entre eux qui a rapporté une diminution de l’hémoglobine ≥ 1 g/dL sur 13 semaines chez 20 % des participants souffrant de douleurs du genou qui prenaient 3 g/j de paracétamol. Cela s’explique par le fait que les ERC, principalement conçus pour évaluer l’efficacité, sont réalisés sur des périodes courtes et avec une puissance insuffisante pour déceler des effets indésirables.
Une revue systématique d’études observationnelles a lancé le débat sur la tolérance du paracétamol : elle rapportait des associations aux doses habituelles hautes de 3‑4 g/j avec des événements digestifs ou des saignements, un déclin du débit de filtration glomérulaire ou des événements rénaux, et plus largement une mortalité toutes causes confondues (avec, souvent, un effet-dose) [1]. Cette revue comportait des limites, notamment la possibilité de biais de confusion (les patients à risque le plus élevé reçoivent plus souvent du paracétamol, ont des comorbidités et des coprescriptions). Par ailleurs, des données expérimentales laissent penser que le paracétamol inhibe les enzymes COX, notamment la COX-2, ce qui expliquerait au moins en partie les effets indésirables observés.
La toxicité hépatique du paracétamol est bien connue et reste dominée par le risque de surdosage, qu’il soit aigu ou chronique. Chez le sujet âgé, ce risque est majoré par plusieurs facteurs : diminution des réserves hépatiques, dénutrition, consommation d’alcool, insuffisance hépatique chronique et, surtout, erreurs de prise liées au cumul de spécialités contenant du paracétamol. Des données récentes suggèrent que, même à doses dites thérapeutiques élevées (proches de 3‑4 g/j), des élévations des transaminases peuvent survenir lors d’un usage prolongé [2]. Si ces anomalies biologiques sont le plus souvent réversibles et cliniquement silencieuses, elles soulignent que le paracétamol n’est pas totalement dénué de toxicité hépatique, en particulier chez les sujets âgés fragiles.
Longtemps considéré comme neutre sur le plan cardiovasculaire, le paracétamol fait désormais l’objet d’une attention accrue. Un essai randomisé croisé, en double aveugle, mené chez des patients souffrant d’hypertension, montre qu’une prise de 4 g/j pendant 2 semaines augmente la pression artérielle systolique ambulatoire d’environ 5 mmHg versus placebo, ce qui est cliniquement pertinent à l’échelle populationnelle [3]. D’autres études observationnelles évoquent un possible surrisque cardiovasculaire dose-dépendant. Bien que ces données soient sujettes, là aussi, à des biais de confusion (indication, comorbidités), elles remettent en question l’idée d’une innocuité cardiovasculaire absolue, notamment lorsque le paracétamol est utilisé à forte dose et durant une longue période.
Toujours sur la base de données observationnelles, des associations entre une exposition chronique au paracétamol et une altération de la fonction rénale semblent exister, ainsi que des événements digestifs, notamment hémorragiques.
Au-delà des signaux issus de la littérature observationnelle générale, une étude récente s’est intéressée aux personnes âgées, souvent polymédiquées et avec plusieurs comorbidités. Il s’agit d’une cohorte prospective anglaise utilisant des données de soins primaires (Clinical Practice Research Datalink-Gold data) [4]. Les auteurs ont évalué la tolérance du paracétamol à dose thérapeutique chez des adultes de plus de 65 ans. Au total, 180 483 participants exposés au paracétamol et 402 478 participants non exposés ont été inclus dans cette étude afin de diminuer les biais d’indication. Des analyses par pondération inverse de probabilité de traitement à l’aide d’un score de propension ainsi que des analyses appariées sur le score de propension ont été réalisées afin de tenir compte des facteurs de confusion. L’exposition au paracétamol était associée à une augmentation du risque d’événement digestif grave (PUS : perforation, ulcération ou saignement) (HR ajusté (aHR) = 1,24 ; IC95 : 1,16‑1,34), d’ulcères gastroduodénaux non compliqués (aHR = 1,20 ; IC95 : 1,10‑1,31), de saignement gastro-intestinal inférieur (aHR = 1,36 ; IC95 : 1,29‑1,46), d’insuffisance cardiaque (aHR = 1,09 ; IC95 : 1,06‑1,13), d’hypertension artérielle (aHR = 1,07 ; IC95 : 1,04‑1,11) et de maladie rénale chronique (aHR = 1,19 ; IC95 : 1,13‑1,24). Une relation dose-effet a été observée pour les PUS, les ulcères gastroduodénaux non compliqués et l’insuffisance rénale chronique. Cette étude de cohorte en population, dans laquelle la probabilité de biais d’indication a été minimisée grâce à l’utilisation de méthodes de score de propension, fournit des données solides concernant la tolérance du paracétamol chez les personnes âgées.
À l’inverse, une grande étude de cohorte avec analyse “sibling control” ne trouve pas d’association robuste entre une exposition prénatale au paracétamol et les risques d’autisme, de trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité de l’enfant ou de déficience intellectuelle après contrôle familial, suggérant que des associations observées ailleurs peuvent relever de biais de confusion familiaux [5].
Finalement, le paracétamol est un antalgique ayant une efficacité modeste, très utilisé pour sa tolérance, notamment chez les sujets âgés. Cependant, chez ces personnes, des effets indésirables gastro-intestinaux, rénaux et cardiaques existent de façon significative. Le paracétamol ne doit plus être considéré comme un traitement bien toléré au long cours, mais comme un antalgique d’appoint, à dose minimale efficace et pendant une durée minimale, requérant une réévaluation régulière et une prévention stricte du cumul de doses lié à l’association de différentes spécialités et à l’automédication.