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'content' => '<p>Les techniques de préservation de la fertilité (PF) chez la femme se sont considérablement développées ces dernières années : la congélation de tissu ovarien, d'embryons ou d'ovocytes fait désormais partie intégrante de l'offre de préservation pour toute patiente candidate à un traitement gonadotoxique. L'incidence du cancer chez le sujet jeune est en constante augmentation. La loi française prévoit une information systématique sur les techniques de préservation pour toute patiente à risque d'infertilité après le traitement de son cancer. En parallèle, le nombre de centres d'oncofertilité s'est développé sur le territoire français. De plus, ces procédures complexes et coûteuses sont effectuées sans avance de frais par les patients. Néanmoins, le nombre de patientes effectivement éligibles à ces techniques reste faible : défaut d'information, mise en place en urgence du traitement par chimiothérapie, altération de l'état général et pénibilité logistique peuvent expliquer ce fait. D'autre part, pour les patientes qui ont pu bénéficier de ces techniques avant le traitement de la maladie, il n'est pas rare de faire le constat d'un nombre d'ovocytes trop faible pour garantir de vraies chances de grossesse lors de leur utilisation future. De même, il est parfois contre-indiqué de procéder à la greffe du tissu ovarien congelé du fait des risques potentiels de réintroduction de la maladie. À ce jour, il n'existe pas dans la littérature d'études de cohortes concernant la PF après le cancer. Cet article va donc s'attacher à examiner l'ensemble des arguments permettant de juger de l'opportunité d'un deuxième temps de PF, à distance de la maladie et de ses traitements.<br></p><h2>Arguments en faveur de la PF<br></h2><p>Seules les patientes ayant repris des cycles menstruels après la chimiothérapie sont concernées par cette proposition de PF après la maladie. Trois grands types d'arguments sont à évoquer pour motiver la proposition de PF après la maladie :<br></p><ul><li>le risque d'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) lié à la perte folliculaire sous chimiothérapie ;<br></li></ul><ul><li>le faible nombre de patientes pour lesquelles la préservation a été possible avant la maladie ;<br></li></ul><ul><li>l'insuffisance de données concernant les réelles chances de grossesse après utilisation d'ovocytes ou de tissu ovarien collectés.<br></li></ul><h3>Perte folliculaire et risque d'insuffisance ovarienne prématurée<br></h3><p>Il est maintenant bien établi que la seule reprise des cycles menstruels après la chimiothérapie ne peut suffire à établir un pronostic quant à la fertilité future. De récentes publications ont en effet mis en lumière des stigmates de déplétion folliculaire significative après chimiothérapie, en dépit d'une récupération spontanée de la fonction ovarienne <i>(1-3)</i>. Par ailleurs, une récente étude épidémiologique fait état d'une incidence significativement plus élevée d'infertilité mais aussi d'IOP chez 1 041 femmes âgées de 18 à 40 ans antérieurement traitées pour une hémopathie maligne, un cancer du sein ou une tumeur gastro-intestinale <i>(4)</i>.<br></p><p>Les études longitudinales des taux de l'hormone antimüllerienne (AMH) avant, pendant et après la chimiothérapie permettent d'expliquer au moins en partie ces données épidémiologiques. L'AMH est un indicateur en temps réel de la déplétion mais aussi de la récupération folliculaire. R.A. Anderson et al. <i>(1)</i>, dans un groupe de patientes traitées pour un cancer du sein, ont mis en évidence une diminution significative de l'AMH jusqu'à plus de 2 ans après la fin de la chimiothérapie, y compris chez les patientes ayant encore des cycles. C. Decanter et al. <i>(2)</i> et I. Demeestere et al. <i>(3)</i> ont confirmé ces résultats dans une population de patientes significativement plus jeunes traitées pour un lymphome avec des agents alkylants. Deux autres mécanismes de perte folliculaire interviennent bien après la fin des traitements : la fibrose chimio-induite du tissu ovarien qui continue d'évoluer pour son propre compte <i>(5)</i>, et un effet d'accélération de la perte folliculaire normalement liée à l'âge <i>(6)</i>. M.J. Faddy et al. <i>(7)</i> ainsi que plus récemment l'équipe de W.H. Wallace <i>(8)</i> ont montré une diminution progressive et linéaire du nombre de follicules ou des taux d'AMH jusqu'à 37 ans et demi. Passé un certain seuil de follicules − et donc de taux plasmatiques d'AMH −, il existe une brusque accélération physiologique de la déplétion folliculaire avec une cassure évidente dans le tracé de la courbe. Ainsi, les patientes ayant reçu un traitement gonadotoxique et ayant un taux d'AMH significativement plus bas après leur cancer verraient leurs ovaires “vieillir” prématurément et accuser une perte folliculaire accélérée se poursuivant après la fin de la chimiothérapie. Par ailleurs, à cette réduction du contenu folliculaire ovarien, il faut ajouter la mise en différé du projet de grossesse d'au moins 2 à 5 ans après la fin des traitements. Cette dernière contribue encore à la réduction de la fenêtre conceptionnelle.<br></p><h3>Problématique de la PF avant la maladie et des chances de grossesse lorsqu'elle a été possible<br></h3><p>Malgré les progrès et les développements indéniables des techniques de PF, le nombre de patientes éligibles avant la maladie reste faible. Une étude rétrospective américaine portant sur de jeunes femmes traitées pour un cancer met en évidence que moins de 10 % des patientes ont pu bénéficier d'une congélation de tissu ovarien ou d'ovocytes <i>(9)</i>. Difficultés logistiques, altération de l'état général, contre-indication aux traitements de stimulation ou à la cœlioscopie, urgence de la mise en place des traitements ou parfois défaut d'information dédiée expliquent ce faible recrutement.<br></p><p>En France, le prélèvement d'ovaires en vue de la congélation du cortex appartient au domaine commun depuis 2004. Plus d'une centaine de naissances sont recensées dans le monde faisant preuve de l'efficacité de la technique <i>(10)</i>. Néanmoins, elle demeure expérimentale. En effet, l'utilisation des fragments de cortex en vue d'une greffe est limitée à ce jour aux seules pathologies n'exposant pas au risque de réintroduction de la maladie <i>(10)</i>. Le développement ces dernières années de vitrification ovocytaire a permis d'envisager son recours comme technique de routine en préservation. En effet, les taux de récupération, de fécondation et de naissance par ovocyte vitrifié sont meilleurs qu'avec la technique de congélation lente et atteignent, dans certaines équipes, les mêmes niveaux de performance qu'avec des ovocytes frais <i>(11-13)</i>. Néanmoins, ces études ont été réalisées sur des cohortes de patientes indemnes de toute pathologie dans le cadre du don d'ovocytes ou du recrutement d'un centre de fécondation in vitro (FIV). Une seule étude de cohorte a rapporté des résultats dans une population de jeunes patientes dont les ovocytes ont été préservés avant le traitement du cancer : les taux de récupération après dévitrification et de naissances vivantes sont plus bas que dans les populations précitées, mais demeurent satisfaisants (77 % et 28 %, respectivement) en cas de nombre suffisant d'ovocytes congelés <i>(14)</i>. Ce dernier point est fondamental car il a été récemment confirmé que le nombre d'ovocytes matures recueillis après stimulation ovarienne pour PF dans le cadre du cancer était significativement plus bas que dans une population appariée sur l'âge issue du recrutement d'un centre de FIV <i>(15)</i>. Les auteurs mettent en évidence un nombre moyen de 6 ovocytes éligibles à la vitrification et une plus grande fragilité ovocytaire, ce qui suggère l'effet de la maladie sur la qualité ovocytaire <i>(15)</i>. De récentes études s'intéressent au potentiel reproductif des ovocytes matures, c'est-à-dire aux chances de grossesse et de naissance vivante par ovocyte recueilli. L. Rienzi et al. <i>(16)</i> estiment à 8 le nombre d'ovocytes matures vitrifiés nécessaires chez une patiente de moins de 38 ans pour l'obtention de 46 % d'accouchements dans une série de 486 cycles d'ICSI <i>(IntraCytoplasmic Sperm Injection)</i>. Ces résultats sont corroborés par ceux de A. Cobo et al. <i>(17)</i> qui fixent à 7,2 le nombre d'ovocytes matures nécessaires pour avoir plus de 45 % de chances de grossesse. L'extrapolation de ces données obtenues à partir d'une population saine reste difficile dans le contexte de la PF avant ou après traitement du cancer. Ainsi, il convient d'être prudent dans l'énoncé des futures chances de grossesse lors du recueil du consentement éclairé de la patiente avant les procédures de PF.<br></p><h2>Préservation de la fertilité après le cancer : modalités pratiques<br></h2><h3>Pour qui et à quel moment ?<br></h3><p>Du fait de la généralisation de l'information concernant les risques d'infertilité liés aux traitements du cancer, les demandes d'évaluation de la réserve ovarienne après chimiothérapie vont augmenter. Toute patiente ayant reçu un protocole de chimiothérapie réputé ovariotoxique et ayant néanmoins rétabli une fonction menstruelle pourrait ainsi se voir proposer une stratégie de PF par congélation ovocytaire en prévention d'une éventuelle infertilité ou d'une IOP. Après s'être assuré de l'absence de contre-indication oncologique et de l'existence d'une réserve ovarienne suffisante (taux d'AMH et compte folliculaire antral), il faudrait réaliser les cycles de stimulation suffisamment à distance des traitements pour être en dehors de la période d'incidence maximale de rechute et, par ailleurs, pour cryopréserver des ovocytes non exposés aux effets mutagènes de la chimiothérapie <i>(18)</i>.<br></p><h3>Comment ?<br></h3><p>Il n'y a pas à ce jour d'études de PF par congélation d'ovocytes chez des patientes ayant une mauvaise réserve ovarienne d'origine iatrogène. Le raisonnement concernant l'opportunité de congeler des ovocytes chez des femmes aux antécédents de cancer doit donc s'appuyer sur des extrapolations d'études réalisées dans un tout autre contexte. En effet, A. Cobo et al. <i>(17)</i> ont proposé une stratégie d'accumulation des ovocytes en réalisant plusieurs cycles consécutifs de stimulation ovarienne contrôlée chez les mauvaises répondeuses. L'idée est d'obtenir une cohorte ovocytaire suffisante et de taille comparable à celle de patientes dites de référence, en vue de la réalisation d'une ICSI en utilisant les ovocytes accumulés. Les résultats en termes de taux de naissances vivantes dans ce groupe, pourtant initialement de pronostic péjoratif, sont identiques à ceux des normorépondeuses. Les patientes mauvaises répondeuses ont bénéficié en moyenne de 1,21 cycle de stimulation (2 à 5 cycles). Le nombre moyen d'ovocytes récupérés par cycle est de 3,2 dans une population âgée en moyenne de 36,5 ans <i>(17)</i>. L'accumulation d'ovocytes pourrait ainsi être une option intéressante pour les patientes qui auraient repris des cycles menstruels après leur traitement gonadotoxique, ce d'autant plus qu'elles seraient globalement plus jeunes.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'ensemble de cet argumentaire plaide en faveur d'un second temps de PF à distance de la maladie, idéalement 2 ans après la fin des traitements. Une évaluation systématique de la réserve ovarienne doit être proposée dans un centre spécialisé pour juger des chances d'obtention d'un nombre suffisant d'ovocytes éligibles à la vitrification afin d'espérer obtenir des chances optimales de grossesse. Cette perspective d'un deuxième temps de PF après la maladie ne doit pas faire négliger la proposition de PF avant le traitement de la maladie car, hélas, une proportion non négligeable de patientes ne retrouvera pas une réserve ovarienne suffisante ou sera en IOP au décours des traitements. Seules des études de cohortes prospectives nous permettront, à l'avenir, de juger du pouvoir fécondant des ovocytes recueillis dans ce contexte de l'après-maladie.■</p>',
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'content' => '<p>La préservation de la fertilité chez l'enfant nécessite la coordination d'une équipe pluridisciplinaire réactive comportant des onco-hématologues, des chirurgiens, des biologistes de la reproduction, des anesthésistes ainsi que des psychologues. Dans ce cas, elle peut s'organiser rapidement afin de ne pas différer le traitement du cancer. En France, cette activité est régie par la loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique (article L 2141-11). Les indications retenues concernent les traitements dont le risque pour la fertilité est estimé élevé ou très élevé <i>(voir p. 136)</i>. La consultation avec le biologiste de la reproduction offre un temps dédié à l'information sur les techniques de préservation de la fertilité, les perspectives de restauration future, et permet de recueillir le consentement des parents. Cette consultation revêt le caractère particulier propre aux consultations pédiatriques puisque, dans la plupart des cas, l'enfant ne peut consentir. Dans ce contexte, la loi prévoit que les patients devenus majeurs soient revus en consultation afin d'actualiser l'information concernant la préservation de leur fertilité et de recueillir leur consentement.<br></p>
<p>Chez le patient prépubère, la seule méthode possible et actuellement proposée de préservation de la fertilité est le prélèvement et la congélation de tissu germinal immature : tissu testiculaire immature (TTI) ou tissu ovarien immature (TOI). Le prélèvement de tissu est réalisé sous anesthésie générale, dans la mesure du possible, associé à un autre geste chirurgical, tel que la pose d'un cathéter central. Il est à noter qu'en cas d'irradiation localisée incluant les ovaires chez la fille, une autre technique de préservation de la fertilité consiste en la transposition des ovaires en dehors du champ d'irradiation.<br></p>
<p>Cette prise en charge est acceptée par les patients et leur famille <i>(1)</i> ainsi que par les praticiens <i>(2)</i>, de sorte que l'accès des enfants prépubères atteints de cancer à la préservation de la fertilité est maintenant recommandé par les sociétés savantes à l'échelle nationale et internationale.<br></p>
<h2>Prélèvement des tissus germinaux : spécificités selon le sexe<br></h2>
<p>Pour le garçon, il est préconisé de prélever un quart à un tiers du volume testiculaire sans qu'aucun consensus ne soit établi sur le caractère uni- ou bilatéral de la biopsie. Les risques théoriques de l'intervention sont l'hématome et l'infection, mais aucune publication n'a montré, en pratique, d'effet délétère de la biopsie testiculaire <i>(1)</i>.<br></p>
<p>Chez la fille, des fragments d'ovaire ou un ovaire entier sont retirés par laparotomie ou laparoscopie.<br></p>
<p>Dans les 2 cas, le prélèvement est immédiatement adressé au laboratoire de biologie de la reproduction pour préparation et congélation.<br></p>
<h2>Congélation des tissus germinaux<br></h2>
<p>Chez le garçon, le TTI contient les cellules souches germinales (CSG), spermatogonies qui, à la puberté, se différencient en spermatozoïdes. Chez la fille, le TOI contient principalement les follicules primordiaux constituant la réserve ovarienne qui, de la puberté à la ménopause, se différencient en follicules matures. Le but est donc la conservation soit des spermatogonies, soit des follicules primordiaux.<br></p>
<p>Afin de favoriser la pénétration tissulaire des cryoprotecteurs (diméthylsulfoxyde et sucrose), les prélèvements sont conditionnés en fragments de petite taille (0,3 cm environ). Placés individuellement dans des cryotubes, les fragments sont exposés à une descente lente et contrôlée en température jusqu'à – 196 °C, température de l'azote liquide dans lequel ils sont conservés jusqu'à leur utilisation. Un examen anatomopathologique d'un échantillon tissulaire est systématiquement réalisé afin d'évaluer sa richesse en spermatogonies, pour le testicule, et en follicules primordiaux, pour le cortex ovarien. La présence éventuelle de cellules tumorales est également systématiquement recherchée. En effet, il existe, dans certaines pathologies comme les leucémies aiguës (LA), un risque de présence de cellules malignes au sein du tissu prélevé qui pourrait être, en théorie, responsable d'une rechute de la maladie en cas d'utilisation ultérieure du tissu en autogreffe. Cet élément constituera un paramètre essentiel dans le choix des modalités d'utilisation future. Cette utilisation est subordonnée à la loi de bioéthique. En conséquence, les patients doivent être en âge de procréer et en désir d'enfant.<br></p>
<h2>Dans la pratique<br></h2>
<p>En France, la cryopréservation d'ovaire est pratiquée depuis 1995. Elle a concerné jusqu'à présent 1 125 patientes de moins de 18 ans dont 56 % avaient moins de 12 ans. Quarante-cinq pour cent des patientes avaient une hémopathie maligne, 42 % une tumeur solide et 13 % une pathologie non maligne (drépanocytose, syndrome de Turner, etc.).<br></p>
<p>La préservation de pulpe testiculaire est pratiquée depuis 2006 en France. Trois cent cinq patients de moins de 18 ans ont bénéficié d'un prélèvement, 78 % d'entre eux avaient moins de 13 ans. Les pathologies le plus fréquemment rencontrées sont les hémopathies malignes (51 % des patients), suivies des tumeurs solides dans 32 % des cas, et des pathologies non malignes (drépanocytose, anomalies chromosomiques ou syndromes rares) dans 17 % des cas. Cette activité est en progression constante avec 50 cas en 2017 contre 13 en 2007.<br></p>
<p>Seuls 7 centres en France pratiquent le prélèvement de pulpe testiculaire chez les garçons contre 24 centres de prélèvement de cortex ovarien pour les filles. Ces données sont éditées par le Groupe de recherche et d'étude sur la cryoconservation de l'ovaire et du testicule (GRECOT, Dr Jean-Christophe Pech, CHU de Limoges).<br></p>
<p>Depuis plus de 10 ans, des équipes françaises, européennes et internationales ont publié sur la faisabilité de la cryoconservation de tissu germinal chez l'enfant en précisant les indications, la démarche auprès des parents et les techniques opératoires tout en soulignant l'absence de complications <i>(3-6)</i>. Le recours quasi routinier à ces techniques dans beaucoup de pays permet d'asseoir ces connaissances sur des séries comportant un nombre conséquent de patients <i>(4, 7)</i>. Les indications de prélèvement retrouvées dans ces publications sont majoritairement oncologiques (80 % des cas) : greffe de cellules souches, recours aux agents alkylants, irradiation (corps entier, pelvienne ou abdominale à forte dose, crâniospinale) notamment en cas de LA <i>(7-9)</i>.<br></p>
<p>Les questions éthiques posées par la réalisation d'une chirurgie et d'une anesthésie (parfois supplémentaire) en vue d'une utilisation lointaine et incertaine du tissu germinal ont aussi fait l'objet de publications et d'une réponse favorable compte tenu des risques infimes encourus : 1 cas isolé de complication chirurgicale chez une patiente adulte a été rapporté dans une série mixte de femmes pubères et de filles prépubères <i>(3, 4, 6, 10)</i>.<br></p>
<h2>Restauration de la fertilité à partir de tissu germinal immature<br></h2>
<h3>Utilisation du cortex ovarien<br></h3>
<p>Les résultats de l'utilisation du cortex ovarien par autogreffe, chez des patientes ayant bénéficié d'un prélèvement de tissu ovarien après la puberté, sont rapportés dans le chapitre précédent de ce dossier <i>(page 146)</i>.<br></p>
<p>Les données sur les utilisations du tissu ovarien prélevé avant la puberté sont encore rares mais très encourageantes. C'est en 2012 qu'a été montrée, pour la première fois, la fonctionnalité du tissu ovarien prélevé au stade prépubère. En effet, l'autogreffe, chez une patiente âgée de 13 ans, d'un tissu ovarien cryoconservé à l'âge de 10 ans a permis l'induction d'une puberté <i>(11)</i>. Une première naissance, obtenue après greffe de tissu ovarien prélevé avant la ménarche, a été publiée en 2015 <i>(12)</i>.<br></p>
<h3>Utilisation du tissu testiculaire immature<br></h3>
<p>La congélation de fragments de TTI, qui permet le maintien des CSG dans leur environnement, autorise toutes les options possibles de restauration de la fertilité. Chez le garçon, cette approche est encore expérimentale puisque aucune naissance humaine n'a été rapportée à la suite de l'utilisation de TTI. À l'heure actuelle, il existe 3 grands axes de recherche :<br></p>
<ul>
<li>l'injection intratesticulaire de spermatogonies ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la greffe de tissu testiculaire ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la spermatogenèse in vitro.<br></li>
</ul>
<h4>Injection intratesticulaire de spermatogonies<br></h4>
<p>L'injection intratesticulaire de spermatogonies est la technique de restauration de la fertilité la plus efficace chez l'animal <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>. Les travaux fondateurs chez la souris <i>(13)</i> ont été reproduits par d'autres équipes dans de nombreuses espèces de mammifères dont le primate non humain <i>(14)</i>. Dans cette dernière étude, la technique d'injection intratesticulaire, auto- et hétérologue, de spermatogonies adultes et prépubères a permis de restaurer une spermatogenèse complète chez des singes receveurs, préalablement traités par des doses stérilisantes de busulfan. Les spermatozoïdes ainsi produits étaient capables de féconder des ovocytes in vitro par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) et de soutenir un développement embryonnaire jusqu'au stade préimplantatoire. Les spermatogonies humaines adultes et prépubères ont pu être isolées à partir de fragments de tissu testiculaire. Cependant, des verrous persistent pour leur utilisation en pratique clinique : la possibilité d'expansion in vitro des spermatogonies humaines et la preuve de l'innocuité de l'ensemble du procédé. Concernant le premier point, les spermatogonies ne représentent qu'une fraction restreinte des cellules testiculaires prépubères totales (0,1 à 1 %) et seuls 5 à 10 % des spermatogonies injectées sont capables de former des colonies dans les tubes séminifères des testicules. L'amplification du pool de spermatogonies contenues dans le TTI conservé est donc indispensable mais encore difficilement maîtrisée. Concernant le second point, les données animales sont rassurantes quant à la qualité des spermatozoïdes issus des spermatogonies injectées ainsi qu'à la santé des progénitures <i>(15, 16)</i>. Toutefois, il demeure indispensable de prouver que la programmation épigénétique et la stabilité génétique des spermatogonies humaines ne sont pas affectées par les procédés de congélation et de culture avant d'envisager une utilisation en thérapie humaine.<br></p>
<h4>Greffe de tissu testiculaire<br></h4>
<p>La greffe de fragments de tissu testiculaire immature constitue une alternative à l'utilisation de suspension de spermatogonies en vue de restaurer la fertilité <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a>. Cette approche présente l'avantage de maintenir les spermatogonies dans leur niche, non exposées à des toxiques, et de maintenir ainsi les interactions naturelles entre les cellules germinales et les cellules somatiques. Le greffon revascularisé serait exposé à l'environnement hormonal naturel de l'hôte et pourrait maturer in vivo. Les spermatozoïdes ainsi produits pourraient être extraits du greffon et utilisés en assistance médicale à la procréation. La greffe autologue de TTI ne peut toutefois s'envisager que dans les cas où la présence de cellules malignes résiduelles pourra être expressément exclue. Cette technique a fait la preuve de son efficacité chez l'animal. Une spermatogenèse complète et la naissance d'une progéniture ont été décrites après greffe chez la souris nude de TTI de souris et chez le singe <i>(17, 18)</i>. La xénogreffe de tissu humain chez la souris nude a permis de valider la fonctionnalité du TTI après décongélation avec le maintien de l'architecture tissulaire ainsi que la survie et la prolifération des spermatogonies <i>(19)</i>. Cependant, du fait du risque évident de zoonose, la xénogreffe ne peut en aucune manière être une option pour la restauration de la fertilité chez l'humain. Des procédés de bio-ingénierie sont actuellement développés pour faciliter la greffe de TTI chez l'humain <i>(20)</i>.<br></p>
<h4>Spermatogenèse in vitro<br></h4>
<p>La maturation in vitro des spermatogonies à partir du TTI présenterait l'avantage d'écarter tout risque de réintroduction de cellules malignes comparativement aux 2 autres techniques in vivo de restauration de la fertilité. Les spermatozoïdes obtenus seraient théoriquement utilisables en ICSI. La culture organotypique est la méthode actuelle de choix permettant le développement et la différenciation ex vivo du tissu testiculaire <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a>. Elle a permis la production de spermatozoïdes et la naissance d'une progéniture chez la souris uniquement <i>(21)</i>. De nombreuses techniques de bio-ingénierie sont actuellement développées pour favoriser la culture ex vivo du tissu testiculaire humain <i>(20)</i>. Dans ce contexte, une équipe française a récemment décrit le maintien d'une spermatogenèse humaine dans des tubes séminifères adultes cultivés pendant 2 mois dans un bioréacteur de chitosan (dérivé de la chitine, composant de l'exosquelette des arthropodes ou de l'endosquelette des céphalopodes) <i>[22]</i>. L'efficacité et l'innocuité de la production de spermatozoïdes humains in vitro sont, toutefois, encore loin d'être démontrées à l'heure actuelle.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>En cas de traitement à fort potentiel gonadotoxique, il faut toujours penser à la préservation de tissu gonadique même chez l'enfant. La maturation des cellules germinales immatures est encore récente. Toutefois, les résultats encourageants chez la femme, pour le TOI, et les progrès réels obtenus chez l'animal, dont le primate non humain, pour le TTI, justifient qu'aujourd'hui soit prise la décision de préserver la fertilité des jeunes patients afin que, demain, soit relevé le défi de restaurer la fertilité des hommes et des femmes guéris d'un cancer de l'enfance.■</p>',
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'content' => '<p>Aujourd'hui, Juliette, nous allons nous intéresser à une découverte faite il y a presque 30 ans, mais qui a explosé ces 5 dernières années : la recomposition du génome par des outils baptisés “ciseaux génomiques”, ou, de façon peut-être plus sybilline “CRISPR-Cas9”. De quoi s'agit-il ? D'une étonnante histoire, Juliette, qui va d'abord nous emmener dans le monde étrange de l'immunité des bactéries. Oui, oui, tu as bien lu !<br></p><p>Tout commence en 1989, quand un jeune espagnol de 26 ans, Francisco Mojica, s'engage dans sa thèse. Il vient de Santa Pola, une petite ville espagnole proche d'Alicante, dont les marécages ont été transformés en marais salants. Dans cet écosystème fortement salin, certaines bactéries se sont adaptées, et son patron lui propose de chercher comment cela s'est fait, en étudiant pour commencer <i>Haloferax mediterranei</i>. Une des hypothèses de travail est que les enzymes de restriction qui découpent l'ADN fonctionnent différemment en fonction du niveau de salinité. Le jeune chercheur entreprend donc d'isoler et de séquencer les fragments générés par l'enzyme <i>Pst1</i>. Il observe alors de curieuses séquences répétitives, qu'il pense associées à l'adaptation halophile des bactéries. Pendant 10 ans, intrigué par ces séquences, il les recherche, les trouve dans d'autres bactéries et les appelle <i>Short Regularly Spaced Repeats</i> (SRSR, soit, en français, courtes séquences répétitives espacées régulièrement). En 2005, il a testé 67 souches de 36 genres de procaryotes dans lesquelles il a trouvé 88 séquences “étrangères”. Ces séquences sont rebaptisées CRISPR (<i>Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats</i>, “courtes séquences répétitives palindromiques regroupées et espacées régulièrement”). L'organisation de ces structures est effectivement très régulière, comportant une alternance de <i>spacers</i> très variés et de <i>repeats</i> identiques, chaque fragment ayant une taille similaire de 20 à 50 paires de bases. Mojica publie alors l'hypothèse que ces <i>spacers</i> proviennent de l'ADN de phages<sup>1</sup>, de plasmides ou de virus. Il observe aussi que lorsqu'un tel <i>spacer</i> a été identifié, la bactérie qui contient le CRISPR correspondant ne peut pas être infectée par le micro-organisme dont l'ADN contient ce <i>spacer</i>.<br></p><p>En parallèle et en pleine menace de guerre microbiologique, le pastorien Gilles Vergnaud, mandaté par le ministère de la Défense, travaille sur <i>Yersinia pestis</i>. Lui et sa collègue Christine Pourcel regardent avec attention les CRISPR de ces bactéries et publient, en 2005 également, le constat que si les <i>repeats</i> sont toujours les mêmes, les <i>spacers</i> sont très variés. Lorsque les séquences sont presque similaires entre 2 souches, le nouveau <i>spacer</i> qui les différencie est toujours le premier (en 5'), juste après une série de gènes associés aux CRISPR. Pour cette raison, ces gènes, et les protéines qu'ils codent, ont été baptisés <i>CAS</i> : <i>CRISPR-associated</i>.<br></p><p>Lorsqu'un sujet émerge, Juliette, il y a toujours plusieurs équipes, ne se connaissant pas forcément, qui travaillent en parallèle. Il y a donc un troisième larron dans l'histoire, et toujours en 2005, Alexander Bolotin, un microbiologiste émigré russe qui travaille au ministère de l'Agriculture à Paris. Il publie ses travaux sur 24 souches de <i>Streptococcus thermophilus</i> et <i>Streptococcus vestibularis</i>, confirme l'origine extra-chromosomique des <i>spacers</i> et émet l'hypothèse qu'ils sont “la trace d'invasions passées”.<br></p><p>Après encore quelques années de travaux, cette étonnante immunité adaptative des bactéries est élucidée. Sois attentive, Juliette, tu vas voir que c'est fantastique <a href="#" class="exponent">(figure)</a>. Imagine une bactérie sur laquelle se pose un phage à ADN. L'ADN arrive dans la bactérie et une partie en est prise en charge par Cas1 et Cas3 qui repèrent sur cet ADN des motifs particuliers appelés <i>Protospacer Adjacent Motif</i> (PAM, “motifs adjacents au <i>protospacer</i>”). Ce complexe à activité nucléase découpe alors une région de 40 à 50 paires de bases (le <i>spacer</i>) et vient l'insérer en 5' de CRISPR. CRISPR est donc un segment d'ADN de la bactérie composé de <i>spacers</i> d'origines diverses séparés par des <i>repeats</i> de la même taille. Dans notre exemple, ce segment vient de garder un souvenir du passage du bactériophage. C'est cette fameuse “trace” évoquée par Bolotin, en quelque sorte la mémoire immunitaire de la bactérie. Et une mémoire formidable, quand l'aventure continue. Les pionniers de CRISPR, avec leurs jolies séquences, n'avaient pas réussi à modéliser le type de protéines qui pouvaient bien être codées par ces drôles de segments. Et pour cause, car CRISPR est bien transcrit en ARN, mais cela s'arrête là. Un long CRISPR-ARN (crRNA pour les anglophones et crARN pour les francophones) est synthétisé, puis découpé entre chaque <i>repeat</i> en gardant de chaque côté une partie de cette séquence palindromique qui permettra de former le crARN mature. La bactérie dispose ainsi d'une multitude de petits ARN spécifiques de séquences de tous les micro-organismes dont elle a gardé la trace. Protégés dans un système appelé “cascade”, ils cherchent d'abord, lors d'une infection ultérieure, un PAM qui leur corresponde. Ils recrutent alors un autre ARN (tracrRNA pour <i>trans-activating CRISPR RNA, et tracrARN en français</i>) et surtout Cas9. Ces 2 ARN servent ainsi de guide et permettent à l'endonucléase Cas9 de couper les 2 brins de l'ADN étranger, inactivant alors les propriétés infectieuses du phage, du virus ou du plasmide concerné. C'est un mécanisme très puissant, comme en témoigne le fait que les études de transcriptome microbien ont montré que les tracrARN sont les troisièmes ARN les plus abondants des bactéries.<br></p><p>C'est la pastorienne Emmanuelle Charpentier, et un autre microbiologiste, Jörg Vogel, qui ont mis en évidence que les tracrARN sont parfaitement complémentaires des <i>repeats</i> de CRISPR et donc indispensables à la maturation des crARN et à l'activation de Cas9.<br></p><p>Tu vois, Juliette, que Cas9 est bien un “ciseau génomique”, dont les propriétés et le fonctionnement ont été élucidés seulement dans la deuxième décennie du XXI<sup>e</sup> siècle, quasiment ce matin. Trois auteurs ont largement contribué à l'engouement pour ce système en démontrant son fonctionnement in vitro. Virginijus Siksnys, Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, montrèrent en effet que Cas9 était capable de couper de l'ADN purifié in vitro et qu'elle pouvait être programmée avec des crRNA spécifiquement dessinés <i>(custom-designed)</i>. Ils ont aussi démontré que Cas9 possède bien 2 domaines à activité nucléase coupant chacun 1 des 2 brins de l'ADN cible et qu'à la fois un crARN et un tracrARN étaient nécessaires au fonctionnement de Cas9. Les 2 chercheuses avaient aussi établi que ces 2 ARN pouvaient être fusionnés en un seul ARN “guide” (<i>single-guide RNA</i> [sgRNA et sgARN en français]). Ce concept de sgARN, après des modifications par d'autres chercheurs, allait s'avérer clé dans la suite de l'histoire.<br></p><p>Car, l'aventure, Juliette, même si elle est déjà très jolie, ne s'arrête pas là. Évidemment, l'idée d'“immuniser” des bactéries par ce système fait rêver, notamment dans l'agroalimentaire. Mais surtout, depuis les années 1970, on essayait de manipuler le génome des mammifères et 2 techniques avaient été élaborées et testées avec un bonheur variable : les nucléases à doigt de zinc et les <i>transcription-activating proteins</i> (TALES, pour <i>Transcription Activating Like Effectors</i>, “protéines activatrices de la transcription”). Les 2 techniques sont complexes à mettre en œuvre et la découverte du système CRISPR parut très alléchante, si (et c'était un gros si) on pouvait le faire fonctionner dans des cellules eucaryotes.<br></p><p>C'est à Feng Zhang, un jeune Chinois de Shijiazhuang, arrivé à Des Moines à l'âge de 11 ans, que revient le rôle de pionnier. Devenu neurobiologiste, il avait déjà proposé des modifications intéressantes des techniques de manipulation du génome, mais restait insatisfait. À la suite d'une conférence entendue en février 2011, il se mit au travail et, mi-2 012, il avait développé une combinaison de Cas9 de <i>S. pyogenes</i> ou de <i>S. thermophilus</i>, un tracrARN et un CRISPR ciblant 16 sites dans les génomes de la souris et de l'homme. Son système coupait parfaitement l'ADN au site voulu. En utilisant des molécules de réparation, il devenait possible de déléter certains gènes en reconstituant l'ADN. En modifiant l'activité catalytique de Cas9 et en associant des matrices, on pouvait “réparer” des mutations, en remplaçant le nucléotide anormal, voire insérer de nouveaux gènes. Bref, plutôt que de rendre l'ADN de l'envahisseur inactif comme le font les bactéries, il utilisait ses outils pour modifier un ADN restant fonctionnel. L'une des voies possibles était, par exemple, de remplacer un gène défectueux par le “bon” gène. En janvier 2013, il publiait dans <i>Science</i> le papier le plus cité à ce jour dans ce domaine, et distribuait ses réactifs, par le biais de l'organisation non gouvernementale Addgene, en réponse à plus de 25 000 demandes les 3 années suivantes. La folie CRISPR Cas9 allait devenir virale, une multitude de travaux montrant son efficacité dans des modèles de levures, nématodes, drosophiles, poisson-zèbre, souris et singes. Au laboratoire, cet outil rapide est sans prix pour étudier le rôle répresseur ou amplificateur de transcription de gènes spécifiques, visualiser la localisation des gènes en ajoutant un fluorochrome au système, purifier un locus et les protéines qui y sont associées, inactiver certaines régions. Plus controversées, des applications potentielles en thérapie humaine et dans l'agriculture ont fait l'objet de farouches débats éthiques et d'une bataille inachevée sur la propriété intellectuelle et les brevets.<br></p><p>La lecture de certains articles prédisant que la science-fiction est passée dans la réalité font un peu froid dans le dos. Je te livre en exemple cette liste à la Prévert adaptée d'une colonne parue en janvier 2018 dans la presse : “Le génie génétique et la thérapie génique pourraient permettre aux gens d'être moins stressés, moins dépressifs, moins prompts à la colère (référence au marché des antidépresseurs). On pourrait aller plus loin en ralentissant le vieillissement, en augmentant l'intelligence, en rendant les travailleurs plus performants, en augmentant la force physique. Sans parler des améliorations esthétiques, les parents, voire les adultes, pourraient choisir/changer leur corps, leur taille, la couleur de leurs yeux, leur chevelure ou les traits de leur visage”. On n'est pas loin de l'eugénisme, sans parler des conséquences à long terme de ce jeu potentiellement dangereux avec les ciseaux moléculaires.<br></p><p>Du bon côté des choses, scientifiques de surcroît, laisse-moi t'annoncer une bonne nouvelle. En janvier 2 018, Rodolphe Barrangou, impliqué avec ses collègues Philippe Horvath et Sylvain Moineau dans la découverte de l'immunité adaptative des bactéries, vient de lancer <i>The CRISPR Journal</i>, un vrai journal <i>peer-reviewed</i> (dont les articles sont jugés par des pairs) chez Mary Ann Liebert. Preuve s'il en fallait, Juliette, que le sujet passionne et qu'il est entré dans la grande cour ! Tu te doutes bien que c'est une histoire à suivre !■<br></p>',
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'content' => '<p>Si la sexualité est affaire intime chez tout adolescent ou jeune adulte non malade, elle devient pour celui qui est atteint d'un cancer une préoccupation relevant d'une problématique de santé publique et intéressant les acteurs du champ médical. De fait, les considérables et constants progrès de la médecine ont fait émerger la question de la qualité de vie après les traitements, dans laquelle la vie sexuelle occupe une place importante. Elle se pose de manière plus aiguë encore en ce qui concerne les adolescents et jeunes adultes (AJA), compte tenu de leur âge, au moment du diagnostic et des traitements, et surtout de l'intensité des enjeux auxquels ils sont confrontés, lors de la traversée de la maladie <i>(1-3)</i>. En effet, les nouvelles potentialités génitales et procréatrices qui caractérisent la période pubertaire sont également source d'importantes réorganisations identitaires et psychiques fondamentales pour le devenir adulte.<br></p>
<p>Ainsi, la problématique de la sexualité chez les AJA atteints d'un cancer s'impose progressivement comme une thématique de recherche depuis les années 2000, date de la création des premières unités dédiées à cette classe d'âge au Royaume-Uni <i>(4, 5)</i>. En France, les spécificités de l'accompagnement porté aux AJA ont fait l'objet de vives recommandations depuis le Plan cancer 2.<br></p>
<p>Pour mieux comprendre l'impact de la maladie grave et des soins sur la vie sexuelle, nous avons conduit, au sein de l'unité ouverte en 2010 à l'hôpital Saint-Louis, 2 études qualitatives reposant sur des entretiens non directifs réalisés avec les soignants et les patients <a href="#" class="exponent">(tableaux I</a> et <a href="#tag-exponent-table-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">II)</a>. Ces témoignages ont été analysés par le procédé de comparaison constante qu'utilise la méthodologie de la théorisation ancrée <i>(6)</i>. Il s'agit d'une méthode inductive qui élabore des hypothèses à partir des données issues du terrain et des acteurs du champ étudié, afin de mieux comprendre en quoi la coalescence entre maladie grave et processus pubertaire influe sur la dynamique amoureuse et sexuelle, si centrale à cet âge de la vie, et comment ses effets sont pris en compte dans les soins.<br></p>
<p>Ces études, et d'autres issues de pays anglo-saxons <i>(7-10)</i>, montrent tout d'abord la centralité de l'expérience du corps malade dans la dynamique pubertaire <i>(1)</i>. Celle-ci est spécifique aux patients AJA, qui ne peuvent pas la partager avec leurs pairs non malades, non seulement durant la prise en charge médicale, mais également au-delà, dans la période de rémission qui la suit. Le corps souffrant, déformé et désocialisé par les traitements et hospitalisations, qui se constitue en tant qu'entité somatopsychique à l'occasion de la maladie, rend difficile l'intégration psychique du corps pubère et sexué et par conséquent la poursuite ou l'entrée dans la vie sexuelle ainsi que l'inscription dans des projets de couple et de parentalité. Ces difficultés peuvent être perçues par les patients et les soignants comme une entrave à la qualité de vie sexuelle, mais aussi comme une source de séquelles pérennes atteignant plus largement le devenir psychosocial de ces jeunes patients.<br></p>
<p>Or, ce constat s'applique si l'on ne retient qu'une définition fonctionnelle de la sexualité, si l'on s'en tient à son acceptation strictement génitale et procréative. Tout d'abord, cette définition n'est souvent pas adéquate pour les AJA, puisque nombre de patients à cet âge n'ont encore véritablement expérimenté ni la relation sexuelle ni la vie de couple. Les démarches quantitatives procédant par échelles ou questionnaires souvent paramétrés pour des sujets adultes, y sont donc peu pertinentes. De plus, la sexualité humaine ne peut être réduite à ses seules dimensions biologiques et instinctuelles. Elle est un processus psychodynamique dépassant largement la période de reproduction, structurant particulièrement l'identité à la période pubertaire. Pour toutes ces raisons, l'appel à des méthodes qualitatives s'impose dans les conclusions de la littérature médicale pour produire des résultats qui en respectent la complexité.<br></p>
<p>Issues d'un procédé inductif et procédant par triangulation des données recueillies, nos études illustrent que les formes d'aimer avec un corps malade peuvent s'avérer moins normatives et peuvent porter une affirmation identitaire peu ordinaire à cet âge de la vie <i>(2)</i>. La sexualité décentre chez ces patients l'importance du plaisir génital au profit d'une inscription plus souple dans l'identité sexuée et d'un fort investissement relationnel, amenant ainsi paradoxalement à un engagement dans une sexualité et une vie de couple renforçant leurs assises narcissiques, d'ordinaire sources de fragilisation à l'adolescence. Les soignants reconnaissent l'importance du processus de sexualisation dans la dynamique pubertaire et mettent en œuvre intuitivement des soins contribuant à le soutenir dans le contexte hospitalier <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Antinomie entre corps malade et corps érotique : amours impossibles ?<br></h2>
<p>Les patients de notre étude attestent tous de l'importance des transformations corporelles dues aux traitements qu'impose une hémopathie maligne, dont les effets heurtent de plein fouet les transformations pubères, en cours d'acquisition ou récemment acquises, compromettant le travail psychique et identitaire qui en découle d'ordinaire : “J'avais eu ma puberté 1 an avant je crois. Mais les traitements l'ont pas mal altérée, le poids, et je n'avais plus de poitrine non plus. En fait c'est comme si je ne l'avais pas eue.” <i>(Madeleine, 15 ans, LAL, chimiothérapie.)</i><br></p>
<p>Du fait de la perte des cheveux et des poils pubiens, de la fonte musculaire ou des variations de poids, tous les patients évoquent des vécus de perte de leur identité sexuée : “Je ne me trouvais plus du tout féminine, je ne me reconnaissais pas de toute manière. […] Le corps c'est un ennemi pendant la maladie.” <i>(Annabelle, 22 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i> “Avant, j'étais bien comme j'étais, je me sentais bien dans mon corps, avec mon visage... Avec cette maladie, je ne suis plus à l'aise aujourd'hui. Je me sens petit, recroquevillé, vieux dans mon corps.” <i>(Anatole, 23 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>De plus, la fatigue extrême peut entraîner une altération de la vitalité pubertaire, renforcée par une baisse de libido régulièrement évoquée comme cause du désinvestissement de la sexualité, rendue plus difficile pour les jeunes patients en couple par la survenue de sécheresses vaginales ou de dysfonctionnements érectiles : “Le traitement a eu pas mal d'effets, notamment sur les muqueuses donc la bouche, les yeux, et le vagin. Donc c'était pas facile pour pouvoir heu… faire ce câlin.” <i>(Blandine, LAM à 15 ans, chimiothérapie, rechute, puis greffe à 22 ans.)</i><br></p>
<p>“En fait, sexuellement j'arrivais à rien pour tout dire. Ça m'a foutu un peu un coup, vraiment. Je me suis dit : ‘là, de 60 ans, je suis passé à 90 quoi !' [rires].” <i>(Jean-Marc, LAL, 21 ans, chimiothérapie.)</i><br></p>
<p>Si quelques patients ont pu dire qu'ils avaient eu des relations sexualisées à l'hôpital lorsque les traitements se sont particulièrement prolongés, un temps d'abstinence, même minime, s'observe néanmoins de manière transversale pour tous les patients de notre échantillon, de sexe masculin ou féminin, adolescent ou jeune adulte, greffé ou non, s'étant essayé aux relations amoureuses et/ou sexuelles ou non avant le diagnostic, étant en couple au moment du diagnostic ou non : “Alors, au début, je pense que les traitements ont le pouvoir d'a-sexualisation quasi immédiat. C'est un grand assèchement on va dire, ça coupe vraiment toute envie potentielle.” <i>(Cyprien, 24 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>De fait, le corps malade, fragile et souffrant, impose une logique de survie qui n'autorise pas ou que difficilement à tenter l'aventure de la relation ou celle de l'acte génital, du reste souvent fantasmée ou vécue comme dangereuse pour les patients ou leur partenaire : “Je pense qu'on se met en situation de… pas de survie, mais on ne pense plus à ce genre de chose [la sexualité] quand on est malade.” <i>(Félicie, 23 ans, aplasie médullaire et greffe)</i>.<br></p>
<p>“Ma vie sexuelle a été modifiée, oui, dans le sens où il y a eu, de la part de mon conjoint, une peur de me faire mal qui est restée très ancrée, comme une appréhension.” <i>(Martha, LAL à 14 ans, chimiothérapie, 2 rechutes et greffe à 26 ans.)</i><br></p>
<p>Enfin, la question d'une potentielle infertilité peut aussi être perçue comme un écueil à la construction d'une identité virile ou féminine, et constituer une entrave réelle à des projets d'engagement dans la vie de couple ou de parentalité. L'inquiétude est plus prononcée chez les jeunes filles ou jeunes femmes, sans doute du fait que les techniques de préservation de la fertilité sont beaucoup plus incertaines que pour les garçons qui bénéficient d'un prélèvement de sperme devenu systématique (et se réalise au chevet du patient dans l'unité AJA de l'hôpital Saint-Louis) : “C'est surtout difficile de rencontrer quelqu'un… J'ai peur qu'il soit effrayé et que, malgré l'attachement, il puisse tout laisser tomber s'il est attaché à la famille, on se dit que c'est peut-être pas sûr qu'on ait des enfants, ou que ça va prendre des années… Je peux comprendre que ce ne soit pas évident à encaisser quoi.” <i>(Nicole, LAM à 13 ans, puis greffe à 14 ans.)</i><br></p>
<p>Ces éléments conduisent parfois à des ruptures amoureuses durant les traitements ou à un recul temporel significatif de tout projet même longtemps après qu'ils sont terminés : “On s'est séparés… c'est elle qui est partie.” <i>(Teri, 15 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>“Le problème, c'est qu'on ne sait pas si on va rechuter… Est-ce que ça vaut la peine de refaire des projets si on retombe encore malade et ça arrête tout ?” <i>(Anita, première LAM à 15 ans, puis rechute à 20 ans, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<h2>Aimer avec un corps malade : une vie sexuelle moins normative<br></h2>
<p>Le vécu du corps malade colore donc la vie intime présente ou à venir des patients AJA sur un mode essentiellement déficitaire. Toutefois, elle peut ne pas être seulement vécue comme telle, le processus pubertaire étant loin d'être à l'arrêt durant la maladie. Celui-ci est sous-tendu par des remaniements psychoaffectifs liés à un travail identitaire qui requiert d'intenses investissements relationnels et dont le besoin est particulièrement majoré par le risque létal dans ce contexte. Par conséquent, même si la sexualité génitale est momentanément compromise, tous les patients reconnaissent que maintenir, voire accroître ces liens, joue comme un puissant antidote face à l'angoisse de la mort :<br></p>
<p>“Quand on est malade comme ça, on broie vite du noir. Je voulais absolument lutter contre ça. Et c'est vrai que d'avoir quelqu'un avec moi tous les jours, ben ça changeait tout quoi. C'est juste tellement horrible qu'on préférerait mourir. Mais je me reprenais toujours en me disant : ‘Non je ne peux pas le laisser, je peux pas le laisser tout seul. Je suis trop jeune et j'ai encore trop de choses à faire avec lui.' ” <i>(Violette, 21 ans, LAM, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>La maladie peut en outre servir des modalités d'investissements amoureux plus classiquement observées à cet âge. Elle permet par exemple l'affirmation d'idéaux chers à l'adolescence, ou encore de justifier les interdits surmoïques et œdipiens que convoque la sexualité devenue possible en acte à l'adolescence : la nouveauté de pouvoir vivre un rapport sexuel est source d'angoisse si l'amour porté aux parents est encore intense. Cette “collusion” du corps pubère et de l'âme d'enfant introduit une telle confusion que l'adolescent va conjointement montrer des attitudes d'éloignement radical à l'égard des figures parentales et de recul de l'expérience sexuelle génitale : “Il n'y a pas besoin de se prendre la tête pour ça à 17 ans. Si j'ai une femme qui m'aime et que j'aime, je ne vois pas où est le problème. L'amour fait des miracles.” <i>(Tristan, 15 ans, LAL, chimiothérapie en unité pédiatrique puis greffe en unité AJA.)</i><br></p>
<p>“Je me focalise plus sur d'autres choses pour l'instant, j'essaie de ne pas vraiment y penser parce que bon, à 17 ans je suis quand même jeune, ce n'est pas ce qui m'importe le plus pour l'instant.” <i>(Nicole, LAM à 13 ans, puis greffe à</i> <i>14 ans.)</i><br></p>
<p>Enfin, lorsque cette appétence relationnelle s'adresse à un partenaire amoureux, les exigences minimalistes du corps malade induisent des formes de sexualité moins normatives. En particulier, les patients témoignent d'une inscription dans l'identité sexuée plus souple reposant sur une sexualité moins centrée sur la génitalité par rapport à des jeunes non malades. Les garçons s'avouent moins focalisés sur la performance sexuelle au profit d'une qualité relationnelle et les filles font part d'un sentiment de féminité reposant davantage sur des assises internes que sur des codes imposés : “Ma seconde copine, je l'appréciais beaucoup, il y avait plus d'attraction mutuelle. Et dans la perspective de cette relation qui pouvait durer plus longtemps, d'une jeune femme à laquelle je tenais, c'était important de dire que je rencontrais des difficultés. On parlait beaucoup plus et dans ce cas-là, on arrive à comprendre que la performance, c'est pas l'essentiel.” <i>(Jean-Marc, 21 ans, LAL, chimiothérapie.)</i><br></p>
<p>“C'est vrai qu'il m'a vue tellement mal, dans des états tellement, enfin ce n'était même pas des états humains quoi ! Du coup, c'est pas qu'on a levé toutes les inhibitions, mais presque. Finalement, ça m'apporte sûrement quelque chose dans ma féminité.” <i>(Annabelle, 22 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>Enfin, les patients décrivent une sexualité dans laquelle les expériences sensuelles et sensorielles ont une haute valeur érotique et décuplent le plaisir génital. “Il y a des sensations qui ont été complètement décuplées parce que la première fois qu'on s'est juste frôlé les doigts [après un mois et demi d'isolement], on a tous les 2 pleuré tellement, c'était incroyable franchement ! C'est un moment que je n'oublierai jamais.” <i>(Annabelle, 22 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i> “Après en fait c'était carrément fort. C'est même beaucoup plus libéré qu'avant la maladie.” <i>(Anatole, 23 ans, LAL, greffe.)</i><br></p>
<h2>Favoriser les expériences de plaisir avec le corps malade, reconnaître le corps sexué dans les soins : le rôle des soignants<br></h2>
<p>Les patients affirment que les expériences de plaisir sensuel et sensoriel vécues avec le corps souffrant sont la source d'une meilleure qualité de vie amoureuse et sexuelle durant et après la maladie. En découlerait en effet la potentialité d'investir positivement leur corps dysfonctionnel et malade, seule condition pour aborder sans trop de menace vie intime, séduction et sexualité.<br></p>
<p>Sur ce point, le rôle des soignants s'avère donc crucial. Ils œuvrent, d'une part, à reconnaître la dimension sexuée du corps, et, d'autre part, à inclure celle de plaisir dans les soins, distinguant très clairement les 2 corps du patient : le corps organique malade, classique à l'hôpital, mais également celui traversé par des logiques de séduction, d'apparences sociales et engagé dans la relation à l'autre. En acceptant d'être cet autre, ils soignent et donc investissent ces 2 corps en même temps, et soutiennent la dimension sexuée du corps même déformé par la maladie. Cela les oblige à prendre en compte leur propre dimension sexuée, si souvent refoulée en milieu hospitalier et en situation professionnelle car elle induit un fort engagement subjectif et relationnel.<br></p>
<p>Notre étude a contribué à faire reconnaître ce positionnement comme une pratique professionnelle référencée dans l'équipe : “Dans ce service-là, c'est des femmes qui s'occupent des jeunes filles. Ça me paraît logique quand même. Je me mets à la place d'une jeune fille de 13-14 ans, que ça soit un bonhomme de 30 balais qui vient s'occuper d'elle, je trouve ça… Déjà en tant que garçon, je serais gêné, alors en tant que jeune fille, avec un physique plus ou moins dégradé, etc., c'est terrible. Peut-être pas terrible, mais plus que gênant.” <i>(Aide-soignant.)</i><br></p>
<p>Enfin, l'intrication des logiques propres au corps sexué et à celles du corps souffrant les amène à penser tout soin dans une double intentionnalité pour favoriser des expériences de plaisir avec le corps malade. La diététicienne mène par exemple régulièrement un travail de réflexion avec les médecins pour autoriser certains des patients soumis à une nourriture stérilisée à manger des plats cuisinés par leur famille, s'appuyant ainsi sur l'intuition qu'au-delà de la valeur nutritionnelle, cette nourriture est investie d'une haute valeur affective pour l'adolescent, alliant ici plaisir et besoin de se nourrir. Manger pour vivre et non plus seulement pour survivre.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>La maladie produit des formes singulières d'engagement dans la vie intime en ce qu'elles coïncident avec la problématique subjective et pubertaire de chacun des patients. Le critère principal − leur capacité à intégrer psychiquement le corps malade dans des expériences de plaisir −, justifie les écarts observés de l'un à l'autre. Plus pertinent que celui de l'âge, du sexe ou de la maturité sexuelle préalable au diagnostic, il éclaire de manière nouvelle pourquoi, et surtout comment, certains patients peuvent réinvestir une sexualité qui leur convienne et ce, même très tôt dans la temporalité des traitements. Il ouvre une piste inédite sur la potentialité de soins qui soient sensibles à ces aspects.■</p>',
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<br><p>Les syndromes lymphoprolifératifs T et NK matures sont des pathologies relativement rares. Ils représentent 6 % des cas de lymphomes, soit 600 à 1 400 cas par an en France <i>(1, 2)</i>. Le diagnostic d'un lymphome T peut être difficile, c'est pourquoi la classification OMS 2016 s'appuie sur une approche multiparamétrique intégrant des données cliniques, l'analyse morphologique (cytologique ou histologique en fonction du tissu disponible), l'immunophénotype, la cytogénétique et la biologie moléculaire. Une meilleure compréhension de la lymphopoïèse et de la lymphomagenèse au cours des dernières décennies a permis de fusionner plusieurs entités. Le dernier regroupement en date est celui des lymphomes liés aux cellules TFH <i>(T Follicular Helper)</i>. Il faut souligner le travail de la cohorte TENOMIC (LYSA) et du Réseau national de relecture des lymphomes “LYMPHOPATH”. On peut classer les lymphomes T en fonction de leur présentation leucémique ou ganglionnaire. Dans les formes leucémiques, on recense la leucémie prolymphocytaire T (<i>T ProLymphocytic Leukemia </i>[T-PLL]), la leucémie à grands lymphocytes à grains (<i>T Large Granular Lymphocytes Leukemia </i>[T-LGL]) et la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T (<i>Adult T-Leukemia/Lymphoma </i>[ATLL]).<br></p>
<p>Les formes ganglionnaires sont plus diversifiées. On y trouve :<br></p>
<ul>
<li>le lymphome T périphérique (<i>Peripheral T-Cell Lymphoma-Not Otherwise Specified </i>[PTCL-NOS]), qui reste un diagnostic d'exclusion ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>les entités de lymphomes T périphériques au phénotype TFH : le lymphome T angio-immunoblastique (<i>T Lymphoangioimmunoblastic </i>[T-LAI]), le lymphome T folliculaire et les autres lymphomes périphériques ganglionnaires de phénotype TFH ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (<i>Anaplastic Large Cell Lymphoma</i> [ALCL]) : ALK+, ALK−, et associés aux implants mammaires.<br></li>
</ul>
<p>Il existe également des formes “extraganglionnaires”, avec le lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal (NKTCL), le lymphome T hépatosplénique et les lymphomes avec atteinte cutanée ou digestive, avec en tête de liste le lymphome T associé à une entéropathie (<i>Enteropathy Associated T-cell Lymphoma </i>[EATL]).<br></p>
<h2>Le versant cytologie<br></h2>
<p>Le cytologiste est l'acteur de première ligne pour orienter vers le diagnostic d'une lymphopathie T en phase circulante. Le diagnostic cytologique reste difficile à poser et doit intégrer des données épidémiologiques et cliniques (polyarthrite, fièvre inexpliquée, bilan infectieux négatif, cytopénie). Sur la formule sanguine, on peut schématiquement distinguer 3 situations qui orientent vers une hémopathie T mature :<br></p>
<ul>
<li>la présence de lymphocytes à grains en quantité augmentée (> 0,5 G/l) associée ou non à une neutropénie, orientant vers une T-LGL chronique ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la présence d'une population homogène de cellules atypiques “de morphologie évoquant des cellules T anormales” (sur les critères nucléaires : noyau de contours irréguliers + nucléole, et cytoplasmiques [basophilie]) orientant vers une T-PLL ou une ATLL ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la présence d'une lymphocytose hétérogène avec association de cellules hyperbasophiles d'allure réactionnelle, de plasmocytes non dystrophiques (ces 2 éléments étant réactionnels à la prolifération tumorale), de cellules atypiques à noyau de contours irréguliers et cytoplasme hyperbasophile avec parfois une vacuolisation périphérique (les cellules tumorales elles-mêmes, souvent minoritaires) sur un fond d'hématies en rouleaux (hypergammaglobulinémie polyclonale), orientant vers un T-LAI.<br></li>
</ul>
<p>Il conviendra d'exclure les diagnostics différentiels classiques de ces pathologies :<br></p>
<ul>
<li>cellules artéfactuelles (altérations morphologiques liées à une conservation trop prolongée du prélèvement) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>situations réactionnelles : syndromes mononucléosiques, coqueluche, expansions de lymphocytes à grains réactionnelles ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>lymphopathies B avec cellules à noyau de contour irrégulier (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL], phases leucémiques de lymphomes B à morphologie atypique, dont les lymphomes folliculaires).<br></li>
</ul>
<p>Dans le domaine de la cytologie ganglionnaire, sur adénogrammes et empreintes, la morphologie seule ne peut apporter qu'une orientation et doit rester très humble dans le domaine des lymphomes T. Cependant, 2 situations sont assez caractéristiques et souvent accessibles : les lymphomes anaplasiques (très grandes cellules avec aspect pseudo-métastatique) et les T-LAI (polymorphisme extrême où les cellules tumorales de taille moyenne à grande [voire pseudo-Hodgkin ou pseudo-Sternberg] sont associées à des plasmocytes, des polynucléaires éosinophiles, des cellules épithélioïdes et des cellules folliculaires dendritiques).<br></p>
<h2>Le versant cytométrie en flux<br></h2>
<p>La cytométrie en flux (CMF), en définissant des profils immunologiques, permet d'orienter et/ou de préciser la nature des cellules lymphomateuses circulantes identifiées cytologiquement, mais également dans les tissus après leur dilacération.<br></p>
<p>Elle permet, dans un premier temps, d'en préciser l'origine cellulaire : lignée T ou NK, puis leur nature tumorale sur des profils immunologiques caractéristiques d'une entité de syndrome lymphoprolifératif T (SLP-T) donné et leur nature tumorale, comme la perte d'expression d'un marqueur pan-T (CD3>CD7>CD5) et la restriction d'utilisation d'un segment Vβ du TCR en cas de lymphome T exprimant un TCRαβ. <br></p>
<p>Le profil immunologique des cellules T de LGL correspond, dans la grande majorité des cas, à des cellules T CD8 cytotoxiques (CD3+, TCRαβ), de phénotype effecteur (CD16+, CD57+, et en intracytoplasmique TIA1+, granzyme B+, perforine+). Ces cellules sont fréquemment CD5+ faible, voire CD5−. L'expression de CD56 est peu fréquente (excepté dans certaines formes agressives et dans les formes rares de LGL à cellules T CD4+). Ce phénotype immunologique diffère de celui des lymphocytes T CD8 effecteurs réactionnels (infection, réaction post-greffe), qui présentent une expression franche de CD56 et l'absence d'expression de perforine.<br></p>
<p>Dans la T-PLL, le profil immunologique est celui d'un lymphocyte T mature post-thymique (TdT−, CD1a−, CD3+, CD2+, CD5+, CD7+), mais dans ce cas, il existe une expression plus forte de CD7 que dans les cellules T non tumorales. Cela souligne l'importance de travailler sur des intensités d'expression plutôt que sur des pourcentages.<br></p>
<p>Plus de 85 % des lymphomes T-LAI ont une dissémination sanguine, permettant une orientation diagnostique rapide <i>(3, 4)</i>. Ce lymphome dérive des cellules TFH avec le profil immunologique suivant : CD4+, CXCR5+, PD-1+, ICOS+ et Bcl6+ en intracytoplasmique ; ces éléments sont quasi exclusivement CD45RO+ et CD10+ (> 90 % des cas).<br></p>
<p>Outre l'expression aberrante d'un marqueur ou la perte d'expression d'un marqueur pan-T, qui peut constituer en soi le caractère tumoral de ces éléments, ce dernier peut être appréhendé par :<br></p>
<ul>
<li>l'étude d'expression des segments Vβ du TCR. La CMF permet de mettre en évidence la restriction d'utilisation d'un Vβ donné. Il existe une bonne corrélation entre la clonalité T estimée par CMF (répertoire Vβ) et celle obtenue par PCR <i>(Polymerase Chain Reaction)</i>. L'avantage de la CMF est de déterminer le type de Vβ utilisé et, grâce à un fenêtrage particulier, par quel type cellulaire. L'inconvénient est que cette technique ne peut être utilisée qu'en cas de lymphome T dérivant de cellules exprimant un TCRαβ ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>l'étude de l'expression des récepteurs KIR, en particulier dans la LGL à cellules T CD8, mais surtout pour les SLP à cellules NK.<br></li>
</ul>
<p>Ainsi, la CMF s'intègre parfaitement dans l'orientation diagnostique d'un SLP-T/NK (phase circulante ou biopsie). Elle permet de préciser la lignée d'origine (T ou NK), le profil immunologique spécifique de ces éléments, le caractère tumoral et de détecter des marqueurs théranostiques (CD30, PD-1, etc.). De plus, la CMF est une technique rapide et, quand le contexte est connu (dans un suivi), sensible et spécifique.<br></p>
<h2>Le point de vue de l'anatomocytopathologiste<br></h2>
<p>La nouvelle classification OMS 2017 <i>(5)</i> a introduit la distinction entre de nombreuses entités. Le diagnostic repose sur une biopsie significative et distingue les localisations leucémiques, ganglionnaires et extraganglionnaires (de présentation cutanée ou non). La nouvelle catégorie “<i>Nodal PTCL with TFH phenotype</i>” est notamment basée sur la cellule d'origine commune aux différentes entités qu'elle regroupe : la cellule TFH. Il s'agit d'une cellule lymphoïde T, siégeant dans le centre germinatif et interagissant avec les lymphocytes B et les cellules folliculaires dendritiques. Ces interactions rapprochées se produisent notamment grâce aux récepteurs cellulaires CXCR5, ICOS, PD-1 et CD40L <i>(6)</i>. Afin de définir l'appartenance à cette catégorie, les cellules doivent présenter au moins 2 marqueurs TFH, parmi lesquels on retrouve ICOS, PD-1, Bcl6, CXCL13 et CD10 <i>(7-12)</i>. Aucun de ces marqueurs (déterminés par immunohistochimie ou CMF) n'étant complètement sensible et spécifique, il est recommandé, pour la pratique de routine, de rechercher 4 ou 5 marqueurs TFH. L'ensemble des lymphomes issus de cellules TFH présente un profil de mutations identique à celui observé dans les AITL, avec des mutations de , <i>IDH2</i>, <i>DNMT3A</i> et <i>RHOA</i> <i>(13)</i>. L'importance de distinguer précisément les lymphomes TFH des lymphomes AITL reste discutable, compte tenu de l'absence de différence pronostique démontrée à ce jour (en termes de survie) entre ces 2 entités.<br></p>
<p>Concernant les lymphomes anaplasiques ALK+, ils sont définis par une anomalie génétique : le réarrangement de ALK <i>(Anaplasic Lymphoma Kinase)</i>. Plusieurs translocations peuvent conduire à l'expression de la protéine chimérique ; le prototype reste la translocation t(2;5)(p23;q35) impliquant le réarrangement d'ALK avec NPM1. Les transcrits de fusion conduisant tous à une protéine chimérique, celle-ci peut être recherchée par immunohistochimie (par anticorps anti-ALK) avec une très bonne sensibilité et spécificité. Outre leur robustesse et leur fiabilité, les marquages permettent également de fournir des informations sur la translocation causale (en fonction de la localisation cellulaire du marquage), même si celle-ci ne présente aucune corrélation avec les caractéristiques cliniques et n'a aucun impact pronostique.<br></p>
<p>Enfin, concernant les lymphomes PTCL-NOS de présentation ganglionnaire, leur périmètre tend à se restreindre car il faut désormais retrancher les lymphomes à cellules TFH de cette catégorie. Globalement, ce sont des lymphomes agressifs, très hétérogènes, et leur diagnostic reste un diagnostic d'exclusion. Au sein de cette catégorie, on distingue 2 sous-groupes : Th1 (avec l'expression de TBX21) et Th2 (avec l'expression de GATA3), aux valeurs pronostiques différentes <i>(14, 15)</i>.<br></p>
<p>Finalement, sur le versant anatomocytopathologique, il conviendra donc de prendre en considération l'âge du patient, le site envahi, le contexte clinique, l'expression de CD3 et des marqueurs T, et d'exclure une prolifération immature (lymphoblastique). Le panel d'anticorps utilisables sera également adapté en fonction de la morphologie des cellules : orientation vers un lymphome TFH pour de petites cellules, vers un lymphome ALK pour de grandes cellules. En cas de présentation extraganglionnaire, il faut toujours rechercher l'implication potentielle du virus d'Epstein-Barr.<br></p>
<h2>Le point de vue de l'immunogénéticien (clonalité)<br></h2>
<p>La recherche de la clonalité du TCR par la technique GeneScan® présente un intérêt lors du diagnostic des SLP-T matures afin de différencier une situation clonale (pouvant être associée à un clone tumoral) d'une situation réactionnelle (associée à une polyclonalité). En France, on étudie le locus TCRG prioritairement, éventuellement suivi de l'étude du locus TCRB <i>(16)</i>. Il s'agit néanmoins d'une analyse de seconde intention, déclenchée par l'hématopathologiste ou le cytologiste en cas de diagnostic difficile. De plus, TCRG et TCRB seuls ne permettent pas de classer le syndrome lymphoprolifératif et s'avèrent inutiles dans le bilan des LGL (sauf en cas de neutropénie inexpliquée). Cependant, son utilité est précieuse lors des bilans d'éosinophilie, d'extension (mise en évidence de réarrangements clonaux du locus TCRG identiques à ceux observés sur le site primaire atteint) ou de rechute. Pour les prélèvements inclus en paraffine, l'étude de la clonalité par la technique BIOMED-2 reste perfectible, mais le développement de PCR multiplex du TCRG (avec des amorces permettant d'obtenir des produits de PCR de plus petite taille) a permis d'augmenter l'informativité de la clonalité T pour ces prélèvements <i>(17)</i>.<br></p>
<p>Enfin, on peut s'interroger sur l'avenir de la technique GeneScan® face au séquençage haut débit ou à l'utilisation de la CMF (pour l'étude de restriction du TCR Vβ) <i>[18, 19]</i>. Si la technique de séquençage haut débit semble attractive, elle nécessite cependant le recours à des approches bio-informatiques poussées, et le coût unitaire n'est pas négligeable.<br></p>
<h2>Le point de vue du cytogénéticien <br></h2>
<p>La cytogénétique des lymphomes T est marquée par quelques particularités :<br></p>
<ul>
<li>faible fréquence des réarrangements des gènes du TCR (< 10 % des cas) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>peu d'anomalies spécifiques en dehors de la classique translocation t(2;5)(p23;q35) des ALCL ALK+ ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>elle permet d'affirmer la clonalité : dans 70 à 87 % des cas, le caryotype est anormal, mais ces anomalies cytogénétiques ne se recoupent pas forcément avec les données de la biologie moléculaire ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>présence de multiples sous-clones, voire de clones distincts (la présence de clones distincts est l'apanage des lymphomes T) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>faisabilité de la technique : accessibilité du tissu (aisée en cas de phase circulante), nécessité d'une grande quantité de matériel.<br></li>
</ul>
<p>Pour les lymphomes T tissulaires ou ganglionnaires, le prélèvement doit être de quantité suffisante et bénéficier d'un circuit préservant la viabilité cellulaire (matériel non fixé, laboratoire habitué à la technique). De plus, l'analyse est difficile devant des caryotypes habituellement complexes (50 %), avec de nombreuses anomalies de structure. Certaines anomalies cytogénétiques permettent cependant d'orienter la démarche nosologique.<br></p>
<p>La T-PLL se présente souvent de manière leucémique avec une franche leucocytose facilitant la technique et permettant d'obtenir des métaphases de qualité. Elle a également une signature cytogénétique caractéristique : association d'un remaniement du chromosome 14 − inv(14)(q11q32) <i>TRA-TRD/TCL1A</i> ou t(X;14)(q28;q11) <i>TRA-TRAD/MTCP1</i> − à un caryotype complexe avec gain 8q, délétions 11q et 17p (présents dans 75 % des cas).<br></p>
<p>Les T-LAI représentent 36 % des lymphomes T matures : dans 50 à 60 % des cas, on retrouve un profil assez caractéristique avec des gains chromosomiques récurrents (de 2 à 4, portant préférentiellement sur les chromosomes 3, 5, 19, 21 et X) associés à peu d'anomalies de structure (la plus fréquente est la délétion 6q). Ces éléments constituent une signature cytogénétique intéressante pour orienter le diagnostic <i>(20)</i>.<br></p>
<p>Qu'en est-il de la FISH <i>(Fluorescence In Situ Hybridization) </i>? Technique simple et rapide à mettre en œuvre sur tissu, elle peut être réalisée directement sur tissu tumoral ou empreinte.<br></p>
<p>Au sein des lymphomes T anaplasiques ALK−, une grande étude multicentrique américaine a permis de démembrer 2 sous-groupes avec des anomalies cytogénétiques récurrentes : remaniements de et de :<br></p>
<ul>
<li>le remaniement de est lié, dans presque tous les cas, à une translocation t(6;7)(p25;q32). Il représente 30 % des lymphomes anaplasiques ALK− et pourrait constituer une entité à part entière devant sa cohérence cytogénétique, histologique mais aussi pronostique, avec une survie qui serait comparable à celle des lymphomes ALK+ <i>(21, 22)</i> ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>le second sous-groupe (8 % des cas) correspond au réarrangement du gène <i>TP63</i> situé sur le chromosome 3, le plus souvent par inversion du bras long [inv(3)(q26q28)]. Ce sous-groupe est associé à un pronostic plus sombre.<br></li>
</ul>
<h2>Le point de vue de l'oncogénéticien<br></h2>
<p>Le paysage mutationnel rencontré dans les SLP-T matures est hétérogène et complexe, et touche principalement les grandes voies de signalisation cellulaire (dont la signalisation du TCR), les régulateurs épigénétiques et la régulation du cycle cellulaire. Dans les lymphomes à cellules TFH, on note la présence de mutations touchant particulièrement la voie du TCR et <i>RHOA</i> <i>(23)</i>. Dans les lymphomes anaplasiques, on observe des mutations impliquant <i>JAK1</i> et <i>STAT3</i> <i>(24)</i>. Enfin, dans les formes leucémiques et extraganglionnaires, on note l'implication de gènes de la voie JAK/STAT, principalement les gènes <i>JAK1</i> et <i>JAK3</i>, et <i>STAT3</i> et <i>STAT5</i>, <i>STAT3</i> étant préférentiellement associé aux formes indolentes alors que <i>STAT5</i> est associé aux formes agressives <i>(25)</i>. <br></p>
<p>En définitive, l'oncogénétique des SLP-T matures présente un intérêt diagnostique puisqu'il s'agit d'un marqueur de clonalité (au sens large) qui permet d'identifier une hémopathie grâce à la présence de mutations récurrentes (ou, au contraire, d'éliminer une hypothèse diagnostique à la suite de l'absence de mutations récurrentes de la pathologie). Concernant le pronostic, peu de données sont actuellement disponibles (hormis les formes <i>STAT5B</i> mutées, plus agressives). Pour la théranostique, les données sont également limitées, même si les mutations d'<i>IDH2</i>, <i>TET2</i> et <i>DNMT3A</i> pourraient présenter un intérêt lors de l'utilisation d'inhibiteurs d'IDH ou d'agents déméthylants.<br></p>
<h2>Le point de vue du chercheur<br></h2>
<p>Peu à peu, les techniques de séquençage haut débit (recherche de panels mutationnels, profils d'expression génique et autres) intègrent la pratique courante et pourraient permettre d'affiner le diagnostic, notamment dans les hémopathies parfois difficilement classables comme les lymphomes T matures. La technique de <i>RNA-sequencing</i> a permis la caractérisation de signatures moléculaires différentielles selon le sous-type histologique <i>(14)</i>. Cette technique est robuste et permet d'obtenir des résultats discriminants pour certaines entités homogènes (AITL, ALCL ALK+, par exemple), mais n'a pas réellement permis de démembrer les entités hétérogènes comme les lymphomes T NOS. Surtout, il s'agit d'une technique onéreuse et chronophage (notamment quant au temps technique requis pour la préparation des librairies de séquençage).<br></p>
<p>De nouvelles techniques, comme l'<i>Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing</i> (ATAC-seq), semblent avoir un potentiel de transfert vers la routine nettement plus élevé que le <i>RNA-sequencing</i> pour l'aide au diagnostic. Elle permet la caractérisation de régions accessibles de la chromatine grâce à l'utilisation d'une transposase <i>(26, 27)</i>. Des marquages (“tags”) apposés sur l'ADN après une perméabilisation douce (qui maintient la structure nucléosomale) permettent de caractériser les régions génomiques accessibles de la chromatine. Des résultats préliminaires générés sur près de 80 patients (équipe du Pr Gilles Salles, Lyon, données non publiées) suggèrent que cette technique est fiable et robuste et pourrait aider à discriminer les différentes entités de lymphomes T matures. Par ailleurs, il s'agit d'une technique rapide (< 24 heures) et qui requiert peu de matériel (5 000 cellules, voire 500, selon les dernières publications). Son utilisation à plus large échelle est en cours d'évaluation.<br></p>
<h2>Le point de vue du clinicien <br></h2>
<p>Les lymphomes T sont des entités hétérogènes par leur présentation clinique, histologique et biologique. Cependant, parmi ces informations, peu ont un impact actuellement sur la prise en charge des patients. <br></p>
<p>Schématiquement, le traitement des lymphomes T repose, en première ligne, sur du CHOP avec des résultats stables : un tiers des patients sont réfractaires primaires, un tiers vont rechuter dans les 2 ans, et un tiers n'auront pas rechuté à 24 mois, mais présenteront toujours un risque important de rechute.<br></p>
<p>En rechute, il n'existe pas de standard de traitement, et on observe globalement 30 % de réponse globale et 10 % de réponse complète, ce qui se traduit par des médianes de survie sans maladie de 3 mois et de survie globale de 6 mois.<br></p>
<p>Cependant, quelques notions peuvent influer sur la prise en charge. En première ligne, il est important de savoir s'il s'agit d'un ENKTL <i>(Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma)</i> ou non. Leur prise en charge a été révolutionnée depuis l'utilisation de l'asparaginase dans cette indication associée à la radiothérapie, avec des taux de réponse très intéressants <i>(28, 29)</i>.<br></p>
<p>Dans les ALCL ALK+, l'ajout de l'étoposide au CHOP classique permet d'obtenir de meilleurs résultats en termes de survie sans progression et de survie globale dans cette entité déjà de bon pronostic <i>(30)</i>. Dans les EATL, la résection tumorale complète est associée à une meilleure survie <i>(31)</i>.<br></p>
<p>Dans le suivi des ENKTL, on peut surveiller les marqueurs de l'efficacité et de l'inactivation de l'asparaginase (anticorps anti-asparaginase) afin de moduler le traitement au quotidien (changement d'asparaginase).<br></p>
<p>Dans les ALCL ALK+, l'évolution de la maladie peut être prédite en fonction de la maladie résiduelle sur ALK, et sur la présence d'anticorps anti-ALK. Cela a notamment été démontré dans les ALCL ALK+ de l'enfant ; ces données doivent être confirmées chez l'adulte <i>(32)</i>.<br></p>
<p>Dans les ENKTL, le suivi de la PCR EBV est un facteur prédictif (imparfait) de rechute et doit être pris en compte. <br></p>
<p>En rechute, du fait de la forte expression de CD30 dans les ALCL, ceux-ci bénéficient d'une indication au brentuximab vedotin. Les taux de réponse sont importants et permettent pour certains patients des rémissions à long terme <i>(33)</i>.<br></p>
<p>De même, s'il s'agit d'un lymphome ALK+, les inhibiteurs d'ALK (crizotinib) sont intéressants avec de premières données extrêmement positives, mais des taux de réponse moins intéressants dans la “vraie vie” (rechute à l'arrêt du traitement) <i>[34, 35]</i>.<br></p>
<p>Malheureusement, par leur hétérogénéité et leur épidémiologie, les lymphomes T sont peu incluables dans des protocoles de grande ampleur.■<br></p>',
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'content' => '<p>La préservation de la fertilité chez l'adolescent et l'homme adulte avant un traitement cytotoxique est aujourd'hui une pratique adoptée très largement dans les services de soins d'onco-hématologie. En France, cette mission est remplie prioritairement, pour les structures publiques, dans les Centres d'étude et de conservation des œufs et du sperme humain (CECOS). Elle a lieu également dans les centres d'Assistance médicale à la procréation (AMP).<br></p><p>Le recueil de sperme par masturbation reste la technique la plus simple et la plus rapide dans la plupart des situations. L'information du patient, ainsi que celle de ses parents s'il est mineur, est un préalable indispensable. Les nombreuses causes de refus ou d'échec de recueil, en particulier chez les adolescents, doivent être identifiées et seront bien plus facilement surmontées par un clinicien connaisseur du parcours type d'un recueil de sperme et des moyens disponibles permettant de surmonter les éventuelles difficultés médicales, psychologiques, voire logistiques.<br></p><p>Après avoir décrit le circuit de prise en charge des patients adressés au CECOS, nous détaillerons les éventuelles difficultés rencontrées lors d'un recueil de sperme.<br></p><h2>Prérequis<br></h2><p>L'autoconservation de spermatozoïdes doit être proposée et réalisée avant tout traitement gonadotoxique et avant toute intervention chirurgicale à risque pour la fertilité, quel que soit l'âge du sujet et même si le traitement sera peu gonadotoxique. Si elle est réalisée une fois le traitement cytotoxique instauré, l'utilisation ultérieure en AMP de ces spermatozoïdes entraîne un risque élevé d'anomalies de l'ADN compromettant la qualité du conceptus et potentiellement la bonne santé de l'enfant. En cas de rechute à distance du traitement, l'autoconservation de spermatozoïdes doit être réévaluée si le patient n'avait pu en bénéficier initialement.<br></p><p>L'arrêté du 30 juin 2017 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d'AMP précise que “toute personne, dont la fertilité ultérieure risque d'être altérée, du fait d'une pathologie ou des traitements, ou dont la fertilité risque d'être prématurément altérée, a accès aux informations concernant les risques pour sa fertilité ultérieure et les possibilités de conservation de gamètes ou de tissus germinaux” <i>(1)</i>. L'information est une étape cruciale qui doit être adaptée à l'âge du patient et à sa maturité psycho-sexuelle. La question de la faisabilité d'un recueil de sperme par le jeune adolescent doit être traitée à l'examen clinique par l'évaluation du statut pubère grâce à la classification de Tanner <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. En cas de stade G1P1, et en particulier avant l'âge de 12 ans, il convient de proposer la technique de préservation de la fertilité de type cryoconservation de pulpe testiculaire. Le bilan hormonal (hormone lutéinisante [LH], hormone folliculostimulante [FSH], testostérone, inhibine B) n'interviendra pas dans la décision de l'autoconservation mais pourra aider secondairement, en cas d'azoospermie, à distinguer les azoospermies obstructives (obstacles sur les voies canalaires de l'appareil génital) et non obstructives (altération de la spermatogenèse). On remarquera que la manière la plus simple d'évaluer la maturité psycho-sexuelle de l'adolescent est de le questionner sur sa pratique de la masturbation et son expérience de l'éjaculation.<br></p><p>Le statut sérologique doit dater de moins de 3 mois. Il comprend la recherche des marqueurs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH1/VIH2), l'hépatite B (antigène HBs, anticorps anti-HBc et anti-HBs), l'hépatite C (anticorps anti-HCV) et la syphilis. Des examens complémentaires sont réalisés si le contexte évoque une exposition à un risque spécifique : recherche d'anticorps anti-HTLV1, recherches spécifiques liées à un séjour en contexte épidémique (Zika, etc.). Si les résultats de la syphilis montrent une infection évolutive, un traitement spécifique est requis avant la congélation. En cas d'infection virale décelée ou connue, le sperme est traité dans un circuit à risque viral dans certains laboratoires spécifiques.<br></p><h2>Prise en charge classique<br></h2><p>La prise de rendez-vous du patient au CECOS est organisée par le service d'onco-hématologie qui transmet les informations médicales essentielles.<br></p><h3>En consultation<br></h3><p>Le patient est reçu en consultation par un biologiste de la reproduction. S'il s'agit d'un mineur, celle-ci sera réalisée en 2 temps : en présence d'au moins un parent (ou tuteur), puis seul afin de respecter son intimité <i>(2)</i>. La consultation permet de recueillir des informations sur la situation familiale, les antécédents médicaux, les traitements, les facteurs d'infertilité et la situation médicale actuelle. Les modalités de congélation, de cryoconservation et de relance annuelle sont expliquées et adaptées à l'âge du patient. Le consentement de cryoconservation des spermatozoïdes est signé par le biologiste, par le patient et l'un des parents (ou tuteur) s'il est mineur.<br></p><p>Après la consultation, le patient est installé dans une pièce spécifique permettant le recueil de sperme par masturbation dans des conditions respectant son intimité, l'hygiène et la traçabilité de l'échantillon. La présence de la ou du partenaire est autorisée. Des magazines pornographiques et des DVD sont mis à la disposition du patient et son ordinateur personnel est autorisé.<br></p><p>La qualité des éjaculats et des paillettes constituées guide le biologiste pour organiser les venues du patient, l'objectif étant d'avoir un nombre suffisant de paillettes permettant d'envisager ultérieurement un projet parental pour un ou plusieurs enfants. Si possible, il faut respecter entre 2 recueils un délai d'abstinence d'au moins 48 heures.<br></p><p>Il est recommandé au patient d'avoir une contraception efficace pendant les traitements et jusqu'à 2 ans après la fin de ceux-ci. En effet, la reprise de la spermatogenèse s'accompagne très fréquemment d'altérations génétiques <i>(3, 4)</i>. Pendant les traitements cytotoxiques, l'utilisation des préservatifs est fortement recommandée afin d'éviter d'exposer le ou la partenaire à des drogues cytotoxiques se retrouvant dans le sperme. Il est conseillé de réaliser un spermogramme de contrôle 1 an après la fin du traitement, afin d'évaluer la reprise ou non de la spermatogenèse, puis tous les ans selon la persistance d'anomalies, et surtout selon le désir d'enfant du patient. Dans ce cas, s'il n'y a pas de reprise de la spermatogenèse, le patient et sa compagne feront alors une demande d'utilisation des paillettes en AMP. <br></p><p>Seront ensuite adressés au patient et aux médecins correspondants les résultats de chaque éjaculat effectué (spermogramme, spermocytogramme, spermoculture, nombre de paillettes cryoconservées) ainsi qu'un courrier de synthèse reprenant les résultats biologiques et le contenu des consultations.<br></p><p>Par la suite, le patient sera consulté chaque année sur son souhait de poursuivre ou non la conservation des paillettes de spermatozoïdes. Pour les personnes mineures ou les personnes majeures protégées, le centre interroge chaque année le représentant légal. En cas de décès, le centre met fin à la conservation des paillettes. Le mineur devenu majeur sera convoqué par le centre afin de bénéficier d'une consultation pluridisciplinaire permettant d'actualiser son information, lui faire signer un consentement de sujet majeur et lui réexpliquer les modalités d'utilisation adaptées aux avancées scientifiques. Il s'agit là d'une obligation réglementaire <i>(5)</i>.<br></p><h3>En biologie<br></h3><p>Le sperme est analysé avant la congélation. Le spermogramme comprenant les caractéristiques physiques du sperme et les caractéristiques microscopiques des spermatozoïdes, est réalisé <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>. Le spermocytogramme évalue la fréquence des diverses anomalies morphologiques affectant les différentes parties du spermatozoïde (tête, pièce intermédiaire et flagelle), celles-ci étant fréquentes, y compris chez l'homme sain (15 % de formes typiques en médiane)<i> [6]</i>.<br></p><p>En présence de spermatozoïdes, la congélation est réalisée. Selon le volume de sperme et la numération des spermatozoïdes, il est constitué un certain nombre de paillettes, qui seront congelées et stockées dans des containers à la température de l'azote liquide. Les chocs thermiques subis par les spermatozoïdes au moment de la congélation et de la décongélation de la paillette entraînent toujours une chute de leur mobilité dont le pourcentage n'est pas prédictible. Une traçabilité de la descente en température est conservée afin d'éliminer un incident technique pouvant avoir un impact sur la qualité des spermatozoïdes. Un test de mobilité après décongélation est réalisé afin de connaître le nombre de spermatozoïdes mobiles progressifs par paillettes et afin de déterminer quelle technique d'AMP pourra être proposée <i>(7)</i>. Ce test utilisant une paillette, il ne sera pas réalisé en cas de faible nombre de paillettes cryopréservées. Selon le nombre de spermatozoïdes mobiles retrouvés après décongélation, les paillettes pourront être utilisées en insémination intra-utérine ou en technique de fécondation in vitro (FIV), soit sans micromanipulation, soit par l'injection d'un spermatozoïde dans l'ovocyte (<i>IntraCytoplasmic Sperm Injection</i> [ICSI]) <i>[8]</i>. Il est intéressant de noter que dans les pathologies hématologiques malignes, on constate en moyenne une altération des différents paramètres du spermogramme, probablement d'origines multifactorielles telles que la douleur, la fièvre ou le syndrome inflammatoire biologique au diagnostic de la pathologie onco-hématologique <i>(8, 9)</i>.<br></p><h2>Difficultés rencontrées<br></h2><h3>Refus<br></h3><p>Le refus peut être attendu chez un patient déjà parent mais l'autoconservation du sperme doit tout de même systématiquement être proposée. En revanche, chez un adolescent ou un jeune adulte, la cause du refus, souvent présentée comme l'absence de désir d'enfant, est rarement justifiée. En effet, le désir d'enfant est une donnée très fluctuante en fonction de l'âge et surtout de la situation sociale. Un adolescent, malade qui plus est, aura probablement de grandes difficultés à se projeter dans l'avenir, en particulier au moment du diagnostic. Les causes de refus sont très souvent d'ordre psychologique et doivent être recherchées <i>(10)</i>. Chez le jeune adolescent, la discussion avec les parents et particulièrement avec le père ou bien encore l'intervention d'un psychologue, voire d'un sexologue, peut s'avérer utile <i>(11)</i>. Il convient d'insister auprès du patient sur l'importance de réaliser le recueil avant tout traitement car l'irréversibilité des lésions gonadiques est parfois une donnée mal comprise. La solution peut être de lui conseiller de rencontrer le biologiste du CECOS. Cela permet une visite des lieux et une autre approche, par des spécialistes de la fertilité, pouvant faire changer d'avis l'adolescent ou ses parents.<br></p><h3>Échec du recueil de sperme<br></h3><p>Sa fréquence est inférieure à 3 % chez les adultes <i>(12)</i> et elle varie selon les études entre 7 et 16 % chez les adolescents <i>(13, 14)</i>. Quelle que soit sa cause, elle doit faire discuter une deuxième, voire une troisième tentative. L'échec du recueil est très lié à la qualité de l'information et l'amélioration de celle-ci permet d'augmenter fortement le taux de succès <i>(15)</i>. Les autres causes d'échec sont multiples, à la fois d'ordre médical (altération de l'état général, douleur, fièvre, prise médicamenteuse) et d'ordre psychologique (sidération psychique due au diagnostic, conditions d'installation au CECOS, etc.). L'accompagnement par les parents de l'adolescent mineur, une fois le consentement signé, doit également être réévalué et il a été montré que le risque d'échec était multiplié par 3 chez les adolescents accompagnés par leurs parents <i>(16)</i>. La présence de perfusions et de seringues électriques étant une gêne à la masturbation, leur maintien lors de la venue au CECOS doit être rediscutée ainsi que l'usage des médicaments de type morphiniques. Dans ce contexte, le recueil de sperme réalisé directement en chambre peut être une option intéressante. C'est également parfois la seule possibilité quand le patient est initialement en service de réanimation du fait de la gravité de la maladie et de l'urgence de commencer un traitement par chimiothérapie. Si cette pratique est pour l'instant en France très dépendante des centres, elle ne doit pas être mise en place sans information préalable de l'équipe soignante. De plus, les problèmes d'organisation doivent être anticipés, tels que le respect de l'intimité du patient ou la gestion du transport urgent du recueil à température ambiante au CECOS. La consultation avec le biologiste spécialiste de la reproduction, nécessitant la venue de celui-ci dans le service de soins, pourra être réalisée dans un second temps.<br></p><p>S'ils ne sont pas disponibles lors de la première tentative, les supports pornographiques sur papier ou sur DVD sont possibles en centre CECOS mais posent des problèmes légaux (interdiction aux moins de 18 ans) voire éthiques <i>(17)</i>. L'aide médicamenteuse par inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5) − sildénafil ou avanafil − est possible, mais à discuter au cas par cas, et probablement à réserver au patient adulte.<br></p><p>Décrites initialement chez les blessés médullaires, la stimulation vibratoire pénienne et l'électroéjaculation par stimulation endorectale sont des techniques alternatives à la masturbation. Des prélèvements efficaces de sperme ont été décrits systématiquement sous anesthésie générale chez des jeunes garçons pubères avant la mise en route d'une thérapie anticancéreuse <i>(18)</i>. Le vécu de ces techniques, qui sont réalisées dans des unités spécifiques, n'a pas encore été spécifiquement évalué.<br></p><h3>Absence de congélation par azoospermie<br></h3><p>En cas d'azoospermie, il faut tout d'abord s'assurer des circonstances du recueil de sperme. En effet, dans les cas de petit volume de sperme sans spermatozoïdes, il faut s'assurer de la réalité de l'orgasme. Il peut s'agir d'une absence d'éjaculation vraie, les sécrétions étant en rapport avec l'excitation sexuelle (sécrétions urétrales, souvent de volume < 0,5 ml).<br></p><p>En cas d'azoospermie malgré une éjaculation satisfaisante, il pourra être discuté de la faisabilité d'un prélèvement chirurgical de spermatozoïdes. Les 2 gestes chirurgicaux possibles sont, en cas d'azoospermie de type obstructive, un prélèvement de spermatozoïdes épididymaires de type MESA <i>(Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration)</i>, et en cas d'azoospermie non obstructive, un prélèvement de spermatozoïdes testiculaires de type TESE <i>(Testicular Sperm Extraction)</i> <i>[19]</i>. Les éventuels spermatozoïdes retrouvés seront ensuite cryopréservés. En l'absence totale de spermatozoïdes, le tissu testiculaire pourra être cryopréservé, comme chez l'enfant, dans le but de conserver des spermatogonies en vue de les faire éventuellement maturer <i>(20)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Le recueil de sperme par masturbation reste la technique la plus simple et la plus rapide dans la plupart des situations. L'information du patient, ainsi que de ses parents s'il est mineur, est un préalable indispensable. <br></p><p>Les nombreuses causes de refus ou d'échec du recueil, en particulier chez les adolescents, doivent être identifiées et seront bien plus facilement surmontées par un clinicien connaisseur du parcours type d'un recueil au CECOS et des moyens disponibles permettant de pallier les éventuelles difficultés médicales, psychologiques, voire logistiques.■</p>',
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'content' => '<p>La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique prévoit que toute personne exposée à une prise en charge médicale qui risque d'altérer sa fertilité peut bénéficier d'une préservation des gamètes et/ou des tissus germinaux. Le Plan cancer 3 (2014-2019) fait de l'accès à la préservation de la fertilité l'un de ses objectifs. Il en résulte une obligation pour tout médecin d'informer les patientes sur les possibilités de préservation de leur fertilité et d'en connaître les principes pour les aider à choisir la technique la plus adaptée à leur situation. Les femmes traitées pour des pathologies hématologiques par chimiothérapie hautement gonadotoxique ou radiothérapie délivrée sur les ovaires sont particulièrement exposées au risque transitoire ou définitif d'altération de leur fertilité.<br></p><h2>Adaptation des thérapeutiques<br></h2><p>Les chimiothérapies utilisées dans le traitement des hémopathies malignes ont une toxicité directe sur les follicules ovariens en croissance. Certaines peuvent entraîner une atrésie des follicules primordiaux de la réserve ovarienne, responsable d'une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) ou d'un arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans. Les agents alkylants sont les molécules qui ont le plus d'impact sur la fertilité <i>(1, 2)</i>. Quand cela est possible, une adaptation des thérapeutiques est à envisager afin de réduire l'impact sur la fertilité. Par exemple, dans le lymphome de Hodgkin (LH), la procarbazine a été remplacée par la dacarbazine, moins gonadotoxique, dans les protocoles pédiatriques européens. Chez les adultes traités pour un LH disséminé, une désescalade du BEACOPP pour l'ABVD après évaluation de la réponse guidée par le TEP-scan à 2 cures (essai AHL2011) permet une diminution de la toxicité gonadique <i>(3)</i>.<br></p><h2>Agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires<br></h2><p>Les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (aGnRH) sont des molécules protégeant théoriquement les cellules germinales des agents cytotoxiques, en bloquant la sortie des follicules du pool de réserve via l'inhibition de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Leur utilisation dans le cadre de la préservation de la fertilité est soumise à controverse. Un essai prospectif et multicentrique, qui a randomisé l'ajout d'un aGnRH à un traitement progestatif chez des patientes traitées par agents alkylants pour un lymphome, n'a pas montré de différence entre les 2 groupes concernant le taux d'IOP à 1 an. En revanche, le taux d'hormone antimüllérienne, reflet indirect de la réserve ovarienne, était plus élevé chez les patientes traitées par aGnRH <i>(4)</i>. Il n'est actuellement pas recommandé d'utiliser les aGnRH comme unique technique de préservation de la fertilité ni en dehors d'essais cliniques <i>(5)</i>. Ils présentent l'avantage d'induire une aménorrhée, diminuant le risque de saignement gynécologique chez des patientes pouvant présenter des troubles de l'hémostase en rapport avec la pathologie hématologique ou le traitement, et ils ont un effet contraceptif sans majoration du risque thromboembolique. Ils sont parfois utilisés dans ces objectifs.<br></p><h2>Cryoconservation d'ovocytes isolés<br></h2><p>Cette technique concerne les patientes pubères et doit être réalisée avant le début du traitement gonadotoxique. Elle nécessite au préalable une stimulation hormonale par hormone folliculostimulante (FSH), permettant le développement de plusieurs follicules et l'obtention de plusieurs ovocytes matures le même jour. Un délai de 3 à 4 semaines est nécessaire, souvent incompatible avec la pathologie hématologique nécessitant d'instaurer un traitement rapidement après le diagnostic. Les ovocytes sont recueillis par ponction par voie vaginale. Ils sont ensuite congelés par vitrification et conservés dans de l'azote liquide. Le nombre d'ovocytes cryoconservés est en moyenne de 8 ± 6 par patiente après un cycle de stimulation <i>(6)</i>. Le nombre moyen d'ovocytes nécessaire pour avoir 30 % de chance d'avoir un enfant est d'une dizaine <i>(7)</i>. Ainsi, le nombre d'ovocytes obtenus après un cycle de stimulation peut être insuffisant, surtout chez les femmes de plus de 35 ans et celles présentant des signes généraux ou de la fièvre. Il a été rapporté que les patientes souffrant d'un lymphome répondaient moins bien à la stimulation <i>(8)</i>. Les ovocytes vitrifiés sont décongelés puis une fécondation in vitro est réalisée. Dans le cadre de la préservation de la fertilité, une méta-analyse rapporte une cinquantaine de naissances <i>(9-11)</i>.<br></p><p>Cette technique est à réserver aux patientes pubères de moins de 40 ans, chez qui le début du traitement gonadotoxique peut être différé de plusieurs semaines après information de ces patientes sur le risque d'obtention d'un nombre insuffisant d'ovocytes pour avoir un enfant.<br></p><p>Il est aussi possible d'obtenir des ovocytes matures après maturation ovocytaire in vitro (MIV). Cette technique consiste à prélever les ovocytes immatures des petits follicules à antrum et à les faire maturer in vitro en vue de leur congélation au stade mature. Elle présente comme avantage, du fait de l'absence de stimulation ovarienne, de pouvoir être réalisée dans le cadre de l'urgence. À ce jour, une seule naissance a été rapportée par cette technique dans le cadre de la préservation de la fertilité <i>(10)</i>.<br></p><h2>Cryoconservation embryonnaire<br></h2><p>Elle ne peut être proposée que chez les femmes mariées ou vivant en couple. Après une stimulation de l'ovulation, les ovocytes matures sont fécondés in vitro avant congélation. En accord avec la loi française, le transfert des embryons ne peut être réalisé que si l'homme et la femme sont vivants et toujours en couple, ce qui peut poser des problèmes éthiques en cas de séparation ou de décès <i>(12)</i>. Depuis l'amélioration des techniques de congélation ovocytaire, cette solution n'est que très rarement proposée.<br></p><h2>Cryoconservation de cortex ovarien<br></h2><p>Cette technique est réservée aux patientes qui nécessitent un traitement hautement gonadotoxique, classiquement les conditionnements avant greffe de cellules souches hématopoïétiques ou les chimiothérapies à base d'alkylants à forte dose. Les pathologies hématologiques en représentent la première indication (35 %) <i>[13]</i>. C'est actuellement la seule technique réalisable chez les patientes non pubères <i>(14)</i>. Elle peut être effectuée après chimiothérapie à risque faible ou intermédiaire de gonadotoxicité, comme les chimiothérapies d'induction et de consolidation utilisées dans le traitement des leucémies aiguës (LA) ou des lymphomes <i>(2)</i>.<br></p><h3>Technique et résultats<br></h3><p>Un ovaire entier ou des biopsies d'ovaire sont prélevés sous cœlioscopie. Le cortex qui contient la majorité des follicules ovariens est séparé de la médullaire. Le cortex est ensuite fragmenté, congelé et conservé à la température de l'azote liquide, ainsi qu'une partie de la médullaire en cas de pathologie à risque de localisation ovarienne. Un fragment de cortex et le reste de la médullaire sont adressés en anatomocytopathologie.<br></p><p>La cryoconservation de cortex ovarien permet de garder un grand nombre d'ovocytes contenus au sein des follicules primordiaux.<br></p><p>L'utilisation des fragments de cortex ovarien ne sera envisagée qu'après rémission ou guérison, et en cas de désir d'enfant. Les follicules primordiaux devront être maturés in vivo (autogreffe de cortex ovarien) ou in vitro (folliculogenèse in vitro). Les techniques de folliculogenèse in vitro ne permettent pas actuellement d'obtenir des ovocytes matures fécondables dans l'espèce humaine. L'autogreffe de cortex ovarien peut se faire en position orthotopique (dans la fossette ovarienne) ou hétérotopique (tissu cellulaire sous-cutané). La première autogreffe d'ovaire a été réalisée en 2000 <i>(15)</i>. Après autogreffe, une restauration de la fonction ovarienne endocrine est observée dans 95 % des cas <i>(2)</i>. Au moins 130 naissances ont été rapportées par cette technique <i>(2)</i> et environ 30 % des femmes ayant bénéficié d'une réimplantation de tissu ovarien ont eu au moins 1 enfant <i>(16)</i>.<br></p><h3>Risque de réintroduction de la maladie<br></h3><p>Le problème majeur de l'autogreffe de cortex ovarien est le risque de réintroduction de la maladie hématologique maligne. Ce risque est variable selon le type de pathologie. Concernant le LH, les études sont rassurantes <i>(17)</i> sans mise en évidence de localisation lymphomateuse dans les tissus ovariens prélevés pour cryoconservation au niveau histologique chez plus de 70 patientes, et par technique immunohistochimique ou xénogreffe à des souris immunodéficientes chez 13 patientes. Dans plusieurs séries, les femmes en rémission d'un LH représentent environ la moitié des patientes ayant bénéficié d'une autogreffe, sans rechute rapportée à ce jour. La première naissance par cette technique a été obtenue en 2004 chez une patiente en rémission d'un LH <i>(18)</i>.<br></p><p>Il existe moins de données concernant les lymphomes non hodgkiniens (LNH) et les études manquent de précision quant au type histologique. Chez 19 patientes, l'étude histologique n'a pas mis en évidence de contamination tumorale ovarienne. La xénogeffe du tissu ovarien de 5 patientes à des souris immunodéficientes n'a pas montré d'apparition de lymphome. En revanche, une équipe a détecté par immunohistochimie la présence de cellules lymphomateuses sur les prélèvements de 2 patientes <i>(17)</i>.<br></p><p>Le risque de contamination des fragments ovariens par les cellules tumorales semble plus important dans les lymphomes de Burkitt, les leucémies myéloïdes chroniques et les LA. Les techniques utilisées dans le cadre de la préservation de la fertilité pour évaluer ce risque sont variables : histologie, immunohistochimie, xénogreffe des fragments ovariens à des souris immunodéficientes et évaluation de la maladie résiduelle (MRD) par cytométrie en flux ou biologie moléculaire <i>(19-23)</i>. Les résultats des différentes études sont résumés dans le <a href="#" class="exponent">tableau I</a>. Les 2 dernières techniques ont une sensibilité atteignant 10<sup>–5</sup> et sont à privilégier lorsqu'il existe une cible fiable de MRD. Il est à noter que ces études rétrospectives portent sur un faible nombre de patientes et que les prélèvements ovariens étaient fréquemment réalisés au diagnostic chez des patientes présentant donc une masse tumorale importante. Des études sur des cohortes plus conséquentes et chez des patientes en rémission cytologique, voire moléculaire, au moment de l'ovariectomie, sont nécessaires pour mieux préciser ce risque. La greffe de fragments ovariens devra toujours être discutée au cas par cas, après évaluation de la MRD dans un fragment ovarien et après information de la patiente. Au moins 3 patientes en rémission d'une LA ont bénéficié d'une autogreffe de fragments ovariens sans rechute à ce jour <i>(24)</i>.<br></p><p>La cryoconservation ovarienne est aujourd'hui une technique de choix pour conserver un maximum d'ovocytes chez les patientes à haut risque d'IOP, mais des études complémentaires sont nécessaires pour mieux caractériser le risque de réintroduction de certaines maladies.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'infertilité au décours du traitement d'une maladie hématologique a un impact négatif sur la qualité de vie des femmes. La connaissance des techniques de préservation de la fertilité <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>, l'information optimale des patientes et la collaboration entre biologistes de la reproduction et hématologues sont nécessaires. Ainsi, il sera possible de proposer à chaque patiente la technique la plus adaptée <a href="#" class="exponent">(figure)</a>. Le développement de nouvelles techniques telles que la folliculogenèse in vitro permettrait l'utilisation des fragments de cortex ovariens cryoconservés sans risque de réintroduction de cellules malignes.■</p>',
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N° 1-2 mai 2016 </option>
<option value="2505" >
N° 4 décembre 2015 </option>
<option value="2454" >
N° 3 septembre 2015 </option>
<option value="2443" >
N°2 juin 2015 </option>
<option value="2442" >
N°1 mars 2015 </option>
<option value="2441" >
N°4 décembre 2014 </option>
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N° 3 septembre 2014 </option>
<option value="2252" >
N° 2 juin 2014 </option>
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N° 1 mars 2014 </option>
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N° 1 décembre 2013 </option>
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<figcaption>Correspondances en Onco-Hématologie</figcaption>
</figure>
<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
<a href="/abonnement/correspondances-onco-hematologie" class="btn btn-tertiary">Je m’abonne à la revue</a>
</div>
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<h2>Liste des articles de la revue</h2>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/grand-prix-lymphomes-2018-2e-laureat-secret-inhibiteurs-checkpoint-scientifique-ou-magique">
Grand Prix lymphomes 2018 – 2<sup>e</sup> lauréat – Le secret des inhibiteurs de <i>checkpoint</i> : scientifique ou magique ? </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/guillaume-aussedat"><b>M Guillaume AUSSEDAT</b>, </a><a href="/emmanuelle-ferrant"><b>Dr Emmanuelle FERRANT</b>, </a><a href="/dana-ghergus"><b>Dr Dana GHERGUS</b>, </a><a href="/clementine-sarkozy"><b>Dr Clementine SARKOZY</b>, </a><a href="/gilles-salles"><b>Pr Gilles SALLES</b>, </a><a href="/emmanuel-bachy"><b>Dr Emmanuel BACHY</b>, </a><a href="/alexandra-traverse-glehen"><b>Pr Alexandra TRAVERSE-GLÉHEN</b>, </a><a href="/herve-ghesquieres"><b>Dr Hervé GHESQUIERES</b>, </a><a href="/violaine-safar"><b>Dr Violaine SAFAR</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/grand-prix-lymphomes-2018-2e-laureat-ex-aequo-lymphome-t-type-panniculite-diagnostic-succes-therapeutique-par-immunomodulation">
Grand Prix lymphomes 2018 – 2<sup>e</sup> lauréat ex-æquo – Lymphome T de type panniculite : du diagnostic au succès thérapeutique par immunomodulation </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/quentin-riller"><b>M Quentin RILLER</b>, </a><a href="/sophie-bernard-1"><b>Dr Sophie BERNARD</b>, </a><a href="/sandy-amorim"><b>Dr Sandy AMORIM</b>, </a><a href="/regis-peffault-tour"><b>Dr Régis PEFFAULT DE LA TOUR</b>, </a><a href="/pauline-brice"><b>Dr Pauline BRICE</b>, </a><a href="/maxime-battistella"><b>Dr Maxime BATTISTELLA</b>, </a><a href="/catherine-thieblemont"><b>Pr Catherine THIEBLEMONT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27098">
<div class="result-options"><span class="type">Agenda </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/congres-iach-international-academy-for-clinical-hematology-27-29-septembre-2018-paris">
Congrès IACH (International Academy for Clinical Hematology)<br>27-29 septembre 2018, Paris </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Agenda </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26980">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/second-temps-preserver-fertilite-apres-maladie-chez-femme" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/second-temps-preserver-fertilite-apres-maladie-chez-femme">
Un second temps pour préserver la fertilité après la maladie chez la femme ? </a>
</h2>
<p>
Les techniques de préservation de la fertilité (PF) chez la femme se sont considérablement développées ces dernières années : la congélation de tissu ovarien, d'embryons ou d'ovocytes fait désormais partie intégrante de l'offre de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/christine-decanter"><b>Dr Christine DECANTER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26981">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/preservation-fertilite-chez-enfant-prepubere-techniques-perspectives">
Préservation de la fertilité chez l'enfant prépubère : techniques et perspectives </a>
</h2>
<p>
La préservation de la fertilité chez l'enfant nécessite la coordination d'une équipe pluridisciplinaire réactive comportant des onco-hématologues, des chirurgiens, des biologistes de la reproduction, des anesthésistes ainsi que des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/virginie-barraud-lange"><b>Dr Virginie BARRAUD-LANGE</b>, </a><a href="/guenolee-lambert"><b>Dr Guénolée DE LAMBERT</b>, </a><a href="/catherine-poirot"><b>Pr Catherine POIROT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26982">
<div class="result-options"><span class="type">Raconté à Juliette </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ciseaux-genomiques" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ciseaux-genomiques">
Les ciseaux génomiques </a>
</h2>
<p>
Aujourd'hui, Juliette, nous allons nous intéresser à une découverte faite il y a presque 30 ans, mais qui a explosé ces 5 dernières années : la recomposition du génome par des outils baptisés “ciseaux génomiques”, ou, de façon peut-être... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26972">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/amours-sexualite-chez-adolescents-jeunes-adultes-atteints-hemopathie-maligne1" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/amours-sexualite-chez-adolescents-jeunes-adultes-atteints-hemopathie-maligne1">
Amours et sexualité chez les adolescents et jeunes adultes atteints d'hémopathie maligne<SUP>1</SUP> </a>
</h2>
<p>
Si la sexualité est affaire intime chez tout adolescent ou jeune adulte non malade, elle devient pour celui qui est atteint d'un cancer une préoccupation relevant d'une problématique de santé publique et intéressant les acteurs du champ... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>25 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/elise-ricadat"><b>Mme Élise RICADAT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26973">
<div class="result-options"><span class="type">Congrès/Réunion </span>
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/prise-charge-biologique-syndromes-lymphoproliferatifs-t-matures">
Prise en charge biologique des syndromes lymphoprolifératifs T matures – D'après le 38<sup>e</sup> congrès de la SFH, 28-30 mars 2018, Paris </a>
</h2>
<p>
D'après les interventions d'Emmanuel Bachy, Lucile Baseggio, Richard Delarue, Laurence de Leval, Philippe Gaulard, Christine Lefebvre, Elizabeth Macintyre et Franck Trimoreau.
Les syndromes lymphoprolifératifs T et NK matures sont des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>25 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/beatrice-grange"><b>Mme Béatrice GRANGE</b>, </a><a href="/baptiste-perard"><b>M Baptiste PÉRARD</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Congrès/Réunion </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26971">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/conservation-spermatozoi-chez-adulte-particularites-chez-adolescent">
La conservation des spermatozoïdes chez l'adulte et particularités chez l'adolescent </a>
</h2>
<p>
La préservation de la fertilité chez l'adolescent et l'homme adulte avant un traitement cytotoxique est aujourd'hui une pratique adoptée très largement dans les services de soins d'onco-hématologie. En France, cette mission est remplie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>22 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/david-beauvais"><b>M David BEAUVAIS</b>, </a><a href="/myriam-daudin"><b>Dr Myriam DAUDIN</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26970">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/preservation-fertilite-feminine-hematologie" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/preservation-fertilite-feminine-hematologie">
Préservation de la fertilité féminine en hématologie </a>
</h2>
<p>
La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique prévoit que toute personne exposée à une prise en charge médicale qui risque d'altérer sa fertilité peut bénéficier d'une préservation des gamètes et/ou des tissus germinaux. Le Plan... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>22 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/florian-chevillon"><b>M Florian CHEVILLON</b>, </a><a href="/nathalie-dhedin"><b>Dr Nathalie DHEDIN</b>, </a><a href="/pauline-brice"><b>Dr Pauline BRICE</b>, </a><a href="/catherine-poirot"><b>Pr Catherine POIROT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
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Néanmoins, le nombre de patientes effectivement éligibles à ces techniques reste faible : défaut d'information, mise en place en urgence du traitement par chimiothérapie, altération de l'état général et pénibilité logistique peuvent expliquer ce fait. D'autre part, pour les patientes qui ont pu bénéficier de ces techniques avant le traitement de la maladie, il n'est pas rare de faire le constat d'un nombre d'ovocytes trop faible pour garantir de vraies chances de grossesse lors de leur utilisation future. De même, il est parfois contre-indiqué de procéder à la greffe du tissu ovarien congelé du fait des risques potentiels de réintroduction de la maladie. À ce jour, il n'existe pas dans la littérature d'études de cohortes concernant la PF après le cancer. Cet article va donc s'attacher à examiner l'ensemble des arguments permettant de juger de l'opportunité d'un deuxième temps de PF, à distance de la maladie et de ses traitements.<br></p><h2>Arguments en faveur de la PF<br></h2><p>Seules les patientes ayant repris des cycles menstruels après la chimiothérapie sont concernées par cette proposition de PF après la maladie. Trois grands types d'arguments sont à évoquer pour motiver la proposition de PF après la maladie :<br></p><ul><li>le risque d'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) lié à la perte folliculaire sous chimiothérapie ;<br></li></ul><ul><li>le faible nombre de patientes pour lesquelles la préservation a été possible avant la maladie ;<br></li></ul><ul><li>l'insuffisance de données concernant les réelles chances de grossesse après utilisation d'ovocytes ou de tissu ovarien collectés.<br></li></ul><h3>Perte folliculaire et risque d'insuffisance ovarienne prématurée<br></h3><p>Il est maintenant bien établi que la seule reprise des cycles menstruels après la chimiothérapie ne peut suffire à établir un pronostic quant à la fertilité future. De récentes publications ont en effet mis en lumière des stigmates de déplétion folliculaire significative après chimiothérapie, en dépit d'une récupération spontanée de la fonction ovarienne <i>(1-3)</i>. Par ailleurs, une récente étude épidémiologique fait état d'une incidence significativement plus élevée d'infertilité mais aussi d'IOP chez 1 041 femmes âgées de 18 à 40 ans antérieurement traitées pour une hémopathie maligne, un cancer du sein ou une tumeur gastro-intestinale <i>(4)</i>.<br></p><p>Les études longitudinales des taux de l'hormone antimüllerienne (AMH) avant, pendant et après la chimiothérapie permettent d'expliquer au moins en partie ces données épidémiologiques. L'AMH est un indicateur en temps réel de la déplétion mais aussi de la récupération folliculaire. R.A. Anderson et al. <i>(1)</i>, dans un groupe de patientes traitées pour un cancer du sein, ont mis en évidence une diminution significative de l'AMH jusqu'à plus de 2 ans après la fin de la chimiothérapie, y compris chez les patientes ayant encore des cycles. C. Decanter et al. <i>(2)</i> et I. Demeestere et al. <i>(3)</i> ont confirmé ces résultats dans une population de patientes significativement plus jeunes traitées pour un lymphome avec des agents alkylants. Deux autres mécanismes de perte folliculaire interviennent bien après la fin des traitements : la fibrose chimio-induite du tissu ovarien qui continue d'évoluer pour son propre compte <i>(5)</i>, et un effet d'accélération de la perte folliculaire normalement liée à l'âge <i>(6)</i>. M.J. Faddy et al. <i>(7)</i> ainsi que plus récemment l'équipe de W.H. Wallace <i>(8)</i> ont montré une diminution progressive et linéaire du nombre de follicules ou des taux d'AMH jusqu'à 37 ans et demi. Passé un certain seuil de follicules − et donc de taux plasmatiques d'AMH −, il existe une brusque accélération physiologique de la déplétion folliculaire avec une cassure évidente dans le tracé de la courbe. Ainsi, les patientes ayant reçu un traitement gonadotoxique et ayant un taux d'AMH significativement plus bas après leur cancer verraient leurs ovaires “vieillir” prématurément et accuser une perte folliculaire accélérée se poursuivant après la fin de la chimiothérapie. Par ailleurs, à cette réduction du contenu folliculaire ovarien, il faut ajouter la mise en différé du projet de grossesse d'au moins 2 à 5 ans après la fin des traitements. Cette dernière contribue encore à la réduction de la fenêtre conceptionnelle.<br></p><h3>Problématique de la PF avant la maladie et des chances de grossesse lorsqu'elle a été possible<br></h3><p>Malgré les progrès et les développements indéniables des techniques de PF, le nombre de patientes éligibles avant la maladie reste faible. Une étude rétrospective américaine portant sur de jeunes femmes traitées pour un cancer met en évidence que moins de 10 % des patientes ont pu bénéficier d'une congélation de tissu ovarien ou d'ovocytes <i>(9)</i>. Difficultés logistiques, altération de l'état général, contre-indication aux traitements de stimulation ou à la cœlioscopie, urgence de la mise en place des traitements ou parfois défaut d'information dédiée expliquent ce faible recrutement.<br></p><p>En France, le prélèvement d'ovaires en vue de la congélation du cortex appartient au domaine commun depuis 2004. Plus d'une centaine de naissances sont recensées dans le monde faisant preuve de l'efficacité de la technique <i>(10)</i>. Néanmoins, elle demeure expérimentale. En effet, l'utilisation des fragments de cortex en vue d'une greffe est limitée à ce jour aux seules pathologies n'exposant pas au risque de réintroduction de la maladie <i>(10)</i>. Le développement ces dernières années de vitrification ovocytaire a permis d'envisager son recours comme technique de routine en préservation. En effet, les taux de récupération, de fécondation et de naissance par ovocyte vitrifié sont meilleurs qu'avec la technique de congélation lente et atteignent, dans certaines équipes, les mêmes niveaux de performance qu'avec des ovocytes frais <i>(11-13)</i>. Néanmoins, ces études ont été réalisées sur des cohortes de patientes indemnes de toute pathologie dans le cadre du don d'ovocytes ou du recrutement d'un centre de fécondation in vitro (FIV). Une seule étude de cohorte a rapporté des résultats dans une population de jeunes patientes dont les ovocytes ont été préservés avant le traitement du cancer : les taux de récupération après dévitrification et de naissances vivantes sont plus bas que dans les populations précitées, mais demeurent satisfaisants (77 % et 28 %, respectivement) en cas de nombre suffisant d'ovocytes congelés <i>(14)</i>. Ce dernier point est fondamental car il a été récemment confirmé que le nombre d'ovocytes matures recueillis après stimulation ovarienne pour PF dans le cadre du cancer était significativement plus bas que dans une population appariée sur l'âge issue du recrutement d'un centre de FIV <i>(15)</i>. Les auteurs mettent en évidence un nombre moyen de 6 ovocytes éligibles à la vitrification et une plus grande fragilité ovocytaire, ce qui suggère l'effet de la maladie sur la qualité ovocytaire <i>(15)</i>. De récentes études s'intéressent au potentiel reproductif des ovocytes matures, c'est-à-dire aux chances de grossesse et de naissance vivante par ovocyte recueilli. L. Rienzi et al. <i>(16)</i> estiment à 8 le nombre d'ovocytes matures vitrifiés nécessaires chez une patiente de moins de 38 ans pour l'obtention de 46 % d'accouchements dans une série de 486 cycles d'ICSI <i>(IntraCytoplasmic Sperm Injection)</i>. Ces résultats sont corroborés par ceux de A. Cobo et al. <i>(17)</i> qui fixent à 7,2 le nombre d'ovocytes matures nécessaires pour avoir plus de 45 % de chances de grossesse. L'extrapolation de ces données obtenues à partir d'une population saine reste difficile dans le contexte de la PF avant ou après traitement du cancer. Ainsi, il convient d'être prudent dans l'énoncé des futures chances de grossesse lors du recueil du consentement éclairé de la patiente avant les procédures de PF.<br></p><h2>Préservation de la fertilité après le cancer : modalités pratiques<br></h2><h3>Pour qui et à quel moment ?<br></h3><p>Du fait de la généralisation de l'information concernant les risques d'infertilité liés aux traitements du cancer, les demandes d'évaluation de la réserve ovarienne après chimiothérapie vont augmenter. Toute patiente ayant reçu un protocole de chimiothérapie réputé ovariotoxique et ayant néanmoins rétabli une fonction menstruelle pourrait ainsi se voir proposer une stratégie de PF par congélation ovocytaire en prévention d'une éventuelle infertilité ou d'une IOP. Après s'être assuré de l'absence de contre-indication oncologique et de l'existence d'une réserve ovarienne suffisante (taux d'AMH et compte folliculaire antral), il faudrait réaliser les cycles de stimulation suffisamment à distance des traitements pour être en dehors de la période d'incidence maximale de rechute et, par ailleurs, pour cryopréserver des ovocytes non exposés aux effets mutagènes de la chimiothérapie <i>(18)</i>.<br></p><h3>Comment ?<br></h3><p>Il n'y a pas à ce jour d'études de PF par congélation d'ovocytes chez des patientes ayant une mauvaise réserve ovarienne d'origine iatrogène. Le raisonnement concernant l'opportunité de congeler des ovocytes chez des femmes aux antécédents de cancer doit donc s'appuyer sur des extrapolations d'études réalisées dans un tout autre contexte. En effet, A. Cobo et al. <i>(17)</i> ont proposé une stratégie d'accumulation des ovocytes en réalisant plusieurs cycles consécutifs de stimulation ovarienne contrôlée chez les mauvaises répondeuses. L'idée est d'obtenir une cohorte ovocytaire suffisante et de taille comparable à celle de patientes dites de référence, en vue de la réalisation d'une ICSI en utilisant les ovocytes accumulés. Les résultats en termes de taux de naissances vivantes dans ce groupe, pourtant initialement de pronostic péjoratif, sont identiques à ceux des normorépondeuses. Les patientes mauvaises répondeuses ont bénéficié en moyenne de 1,21 cycle de stimulation (2 à 5 cycles). Le nombre moyen d'ovocytes récupérés par cycle est de 3,2 dans une population âgée en moyenne de 36,5 ans <i>(17)</i>. L'accumulation d'ovocytes pourrait ainsi être une option intéressante pour les patientes qui auraient repris des cycles menstruels après leur traitement gonadotoxique, ce d'autant plus qu'elles seraient globalement plus jeunes.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'ensemble de cet argumentaire plaide en faveur d'un second temps de PF à distance de la maladie, idéalement 2 ans après la fin des traitements. Une évaluation systématique de la réserve ovarienne doit être proposée dans un centre spécialisé pour juger des chances d'obtention d'un nombre suffisant d'ovocytes éligibles à la vitrification afin d'espérer obtenir des chances optimales de grossesse. Cette perspective d'un deuxième temps de PF après la maladie ne doit pas faire négliger la proposition de PF avant le traitement de la maladie car, hélas, une proportion non négligeable de patientes ne retrouvera pas une réserve ovarienne suffisante ou sera en IOP au décours des traitements. Seules des études de cohortes prospectives nous permettront, à l'avenir, de juger du pouvoir fécondant des ovocytes recueillis dans ce contexte de l'après-maladie.■</p>',
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<p>Chez le patient prépubère, la seule méthode possible et actuellement proposée de préservation de la fertilité est le prélèvement et la congélation de tissu germinal immature : tissu testiculaire immature (TTI) ou tissu ovarien immature (TOI). Le prélèvement de tissu est réalisé sous anesthésie générale, dans la mesure du possible, associé à un autre geste chirurgical, tel que la pose d'un cathéter central. Il est à noter qu'en cas d'irradiation localisée incluant les ovaires chez la fille, une autre technique de préservation de la fertilité consiste en la transposition des ovaires en dehors du champ d'irradiation.<br></p>
<p>Cette prise en charge est acceptée par les patients et leur famille <i>(1)</i> ainsi que par les praticiens <i>(2)</i>, de sorte que l'accès des enfants prépubères atteints de cancer à la préservation de la fertilité est maintenant recommandé par les sociétés savantes à l'échelle nationale et internationale.<br></p>
<h2>Prélèvement des tissus germinaux : spécificités selon le sexe<br></h2>
<p>Pour le garçon, il est préconisé de prélever un quart à un tiers du volume testiculaire sans qu'aucun consensus ne soit établi sur le caractère uni- ou bilatéral de la biopsie. Les risques théoriques de l'intervention sont l'hématome et l'infection, mais aucune publication n'a montré, en pratique, d'effet délétère de la biopsie testiculaire <i>(1)</i>.<br></p>
<p>Chez la fille, des fragments d'ovaire ou un ovaire entier sont retirés par laparotomie ou laparoscopie.<br></p>
<p>Dans les 2 cas, le prélèvement est immédiatement adressé au laboratoire de biologie de la reproduction pour préparation et congélation.<br></p>
<h2>Congélation des tissus germinaux<br></h2>
<p>Chez le garçon, le TTI contient les cellules souches germinales (CSG), spermatogonies qui, à la puberté, se différencient en spermatozoïdes. Chez la fille, le TOI contient principalement les follicules primordiaux constituant la réserve ovarienne qui, de la puberté à la ménopause, se différencient en follicules matures. Le but est donc la conservation soit des spermatogonies, soit des follicules primordiaux.<br></p>
<p>Afin de favoriser la pénétration tissulaire des cryoprotecteurs (diméthylsulfoxyde et sucrose), les prélèvements sont conditionnés en fragments de petite taille (0,3 cm environ). Placés individuellement dans des cryotubes, les fragments sont exposés à une descente lente et contrôlée en température jusqu'à – 196 °C, température de l'azote liquide dans lequel ils sont conservés jusqu'à leur utilisation. Un examen anatomopathologique d'un échantillon tissulaire est systématiquement réalisé afin d'évaluer sa richesse en spermatogonies, pour le testicule, et en follicules primordiaux, pour le cortex ovarien. La présence éventuelle de cellules tumorales est également systématiquement recherchée. En effet, il existe, dans certaines pathologies comme les leucémies aiguës (LA), un risque de présence de cellules malignes au sein du tissu prélevé qui pourrait être, en théorie, responsable d'une rechute de la maladie en cas d'utilisation ultérieure du tissu en autogreffe. Cet élément constituera un paramètre essentiel dans le choix des modalités d'utilisation future. Cette utilisation est subordonnée à la loi de bioéthique. En conséquence, les patients doivent être en âge de procréer et en désir d'enfant.<br></p>
<h2>Dans la pratique<br></h2>
<p>En France, la cryopréservation d'ovaire est pratiquée depuis 1995. Elle a concerné jusqu'à présent 1 125 patientes de moins de 18 ans dont 56 % avaient moins de 12 ans. Quarante-cinq pour cent des patientes avaient une hémopathie maligne, 42 % une tumeur solide et 13 % une pathologie non maligne (drépanocytose, syndrome de Turner, etc.).<br></p>
<p>La préservation de pulpe testiculaire est pratiquée depuis 2006 en France. Trois cent cinq patients de moins de 18 ans ont bénéficié d'un prélèvement, 78 % d'entre eux avaient moins de 13 ans. Les pathologies le plus fréquemment rencontrées sont les hémopathies malignes (51 % des patients), suivies des tumeurs solides dans 32 % des cas, et des pathologies non malignes (drépanocytose, anomalies chromosomiques ou syndromes rares) dans 17 % des cas. Cette activité est en progression constante avec 50 cas en 2017 contre 13 en 2007.<br></p>
<p>Seuls 7 centres en France pratiquent le prélèvement de pulpe testiculaire chez les garçons contre 24 centres de prélèvement de cortex ovarien pour les filles. Ces données sont éditées par le Groupe de recherche et d'étude sur la cryoconservation de l'ovaire et du testicule (GRECOT, Dr Jean-Christophe Pech, CHU de Limoges).<br></p>
<p>Depuis plus de 10 ans, des équipes françaises, européennes et internationales ont publié sur la faisabilité de la cryoconservation de tissu germinal chez l'enfant en précisant les indications, la démarche auprès des parents et les techniques opératoires tout en soulignant l'absence de complications <i>(3-6)</i>. Le recours quasi routinier à ces techniques dans beaucoup de pays permet d'asseoir ces connaissances sur des séries comportant un nombre conséquent de patients <i>(4, 7)</i>. Les indications de prélèvement retrouvées dans ces publications sont majoritairement oncologiques (80 % des cas) : greffe de cellules souches, recours aux agents alkylants, irradiation (corps entier, pelvienne ou abdominale à forte dose, crâniospinale) notamment en cas de LA <i>(7-9)</i>.<br></p>
<p>Les questions éthiques posées par la réalisation d'une chirurgie et d'une anesthésie (parfois supplémentaire) en vue d'une utilisation lointaine et incertaine du tissu germinal ont aussi fait l'objet de publications et d'une réponse favorable compte tenu des risques infimes encourus : 1 cas isolé de complication chirurgicale chez une patiente adulte a été rapporté dans une série mixte de femmes pubères et de filles prépubères <i>(3, 4, 6, 10)</i>.<br></p>
<h2>Restauration de la fertilité à partir de tissu germinal immature<br></h2>
<h3>Utilisation du cortex ovarien<br></h3>
<p>Les résultats de l'utilisation du cortex ovarien par autogreffe, chez des patientes ayant bénéficié d'un prélèvement de tissu ovarien après la puberté, sont rapportés dans le chapitre précédent de ce dossier <i>(page 146)</i>.<br></p>
<p>Les données sur les utilisations du tissu ovarien prélevé avant la puberté sont encore rares mais très encourageantes. C'est en 2012 qu'a été montrée, pour la première fois, la fonctionnalité du tissu ovarien prélevé au stade prépubère. En effet, l'autogreffe, chez une patiente âgée de 13 ans, d'un tissu ovarien cryoconservé à l'âge de 10 ans a permis l'induction d'une puberté <i>(11)</i>. Une première naissance, obtenue après greffe de tissu ovarien prélevé avant la ménarche, a été publiée en 2015 <i>(12)</i>.<br></p>
<h3>Utilisation du tissu testiculaire immature<br></h3>
<p>La congélation de fragments de TTI, qui permet le maintien des CSG dans leur environnement, autorise toutes les options possibles de restauration de la fertilité. Chez le garçon, cette approche est encore expérimentale puisque aucune naissance humaine n'a été rapportée à la suite de l'utilisation de TTI. À l'heure actuelle, il existe 3 grands axes de recherche :<br></p>
<ul>
<li>l'injection intratesticulaire de spermatogonies ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la greffe de tissu testiculaire ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la spermatogenèse in vitro.<br></li>
</ul>
<h4>Injection intratesticulaire de spermatogonies<br></h4>
<p>L'injection intratesticulaire de spermatogonies est la technique de restauration de la fertilité la plus efficace chez l'animal <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>. Les travaux fondateurs chez la souris <i>(13)</i> ont été reproduits par d'autres équipes dans de nombreuses espèces de mammifères dont le primate non humain <i>(14)</i>. Dans cette dernière étude, la technique d'injection intratesticulaire, auto- et hétérologue, de spermatogonies adultes et prépubères a permis de restaurer une spermatogenèse complète chez des singes receveurs, préalablement traités par des doses stérilisantes de busulfan. Les spermatozoïdes ainsi produits étaient capables de féconder des ovocytes in vitro par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) et de soutenir un développement embryonnaire jusqu'au stade préimplantatoire. Les spermatogonies humaines adultes et prépubères ont pu être isolées à partir de fragments de tissu testiculaire. Cependant, des verrous persistent pour leur utilisation en pratique clinique : la possibilité d'expansion in vitro des spermatogonies humaines et la preuve de l'innocuité de l'ensemble du procédé. Concernant le premier point, les spermatogonies ne représentent qu'une fraction restreinte des cellules testiculaires prépubères totales (0,1 à 1 %) et seuls 5 à 10 % des spermatogonies injectées sont capables de former des colonies dans les tubes séminifères des testicules. L'amplification du pool de spermatogonies contenues dans le TTI conservé est donc indispensable mais encore difficilement maîtrisée. Concernant le second point, les données animales sont rassurantes quant à la qualité des spermatozoïdes issus des spermatogonies injectées ainsi qu'à la santé des progénitures <i>(15, 16)</i>. Toutefois, il demeure indispensable de prouver que la programmation épigénétique et la stabilité génétique des spermatogonies humaines ne sont pas affectées par les procédés de congélation et de culture avant d'envisager une utilisation en thérapie humaine.<br></p>
<h4>Greffe de tissu testiculaire<br></h4>
<p>La greffe de fragments de tissu testiculaire immature constitue une alternative à l'utilisation de suspension de spermatogonies en vue de restaurer la fertilité <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a>. Cette approche présente l'avantage de maintenir les spermatogonies dans leur niche, non exposées à des toxiques, et de maintenir ainsi les interactions naturelles entre les cellules germinales et les cellules somatiques. Le greffon revascularisé serait exposé à l'environnement hormonal naturel de l'hôte et pourrait maturer in vivo. Les spermatozoïdes ainsi produits pourraient être extraits du greffon et utilisés en assistance médicale à la procréation. La greffe autologue de TTI ne peut toutefois s'envisager que dans les cas où la présence de cellules malignes résiduelles pourra être expressément exclue. Cette technique a fait la preuve de son efficacité chez l'animal. Une spermatogenèse complète et la naissance d'une progéniture ont été décrites après greffe chez la souris nude de TTI de souris et chez le singe <i>(17, 18)</i>. La xénogreffe de tissu humain chez la souris nude a permis de valider la fonctionnalité du TTI après décongélation avec le maintien de l'architecture tissulaire ainsi que la survie et la prolifération des spermatogonies <i>(19)</i>. Cependant, du fait du risque évident de zoonose, la xénogreffe ne peut en aucune manière être une option pour la restauration de la fertilité chez l'humain. Des procédés de bio-ingénierie sont actuellement développés pour faciliter la greffe de TTI chez l'humain <i>(20)</i>.<br></p>
<h4>Spermatogenèse in vitro<br></h4>
<p>La maturation in vitro des spermatogonies à partir du TTI présenterait l'avantage d'écarter tout risque de réintroduction de cellules malignes comparativement aux 2 autres techniques in vivo de restauration de la fertilité. Les spermatozoïdes obtenus seraient théoriquement utilisables en ICSI. La culture organotypique est la méthode actuelle de choix permettant le développement et la différenciation ex vivo du tissu testiculaire <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a>. Elle a permis la production de spermatozoïdes et la naissance d'une progéniture chez la souris uniquement <i>(21)</i>. De nombreuses techniques de bio-ingénierie sont actuellement développées pour favoriser la culture ex vivo du tissu testiculaire humain <i>(20)</i>. Dans ce contexte, une équipe française a récemment décrit le maintien d'une spermatogenèse humaine dans des tubes séminifères adultes cultivés pendant 2 mois dans un bioréacteur de chitosan (dérivé de la chitine, composant de l'exosquelette des arthropodes ou de l'endosquelette des céphalopodes) <i>[22]</i>. L'efficacité et l'innocuité de la production de spermatozoïdes humains in vitro sont, toutefois, encore loin d'être démontrées à l'heure actuelle.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>En cas de traitement à fort potentiel gonadotoxique, il faut toujours penser à la préservation de tissu gonadique même chez l'enfant. La maturation des cellules germinales immatures est encore récente. Toutefois, les résultats encourageants chez la femme, pour le TOI, et les progrès réels obtenus chez l'animal, dont le primate non humain, pour le TTI, justifient qu'aujourd'hui soit prise la décision de préserver la fertilité des jeunes patients afin que, demain, soit relevé le défi de restaurer la fertilité des hommes et des femmes guéris d'un cancer de l'enfance.■</p>',
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Une des hypothèses de travail est que les enzymes de restriction qui découpent l'ADN fonctionnent différemment en fonction du niveau de salinité. Le jeune chercheur entreprend donc d'isoler et de séquencer les fragments générés par l'enzyme <i>Pst1</i>. Il observe alors de curieuses séquences répétitives, qu'il pense associées à l'adaptation halophile des bactéries. Pendant 10 ans, intrigué par ces séquences, il les recherche, les trouve dans d'autres bactéries et les appelle <i>Short Regularly Spaced Repeats</i> (SRSR, soit, en français, courtes séquences répétitives espacées régulièrement). En 2005, il a testé 67 souches de 36 genres de procaryotes dans lesquelles il a trouvé 88 séquences “étrangères”. Ces séquences sont rebaptisées CRISPR (<i>Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats</i>, “courtes séquences répétitives palindromiques regroupées et espacées régulièrement”). L'organisation de ces structures est effectivement très régulière, comportant une alternance de <i>spacers</i> très variés et de <i>repeats</i> identiques, chaque fragment ayant une taille similaire de 20 à 50 paires de bases. Mojica publie alors l'hypothèse que ces <i>spacers</i> proviennent de l'ADN de phages<sup>1</sup>, de plasmides ou de virus. Il observe aussi que lorsqu'un tel <i>spacer</i> a été identifié, la bactérie qui contient le CRISPR correspondant ne peut pas être infectée par le micro-organisme dont l'ADN contient ce <i>spacer</i>.<br></p><p>En parallèle et en pleine menace de guerre microbiologique, le pastorien Gilles Vergnaud, mandaté par le ministère de la Défense, travaille sur <i>Yersinia pestis</i>. Lui et sa collègue Christine Pourcel regardent avec attention les CRISPR de ces bactéries et publient, en 2005 également, le constat que si les <i>repeats</i> sont toujours les mêmes, les <i>spacers</i> sont très variés. Lorsque les séquences sont presque similaires entre 2 souches, le nouveau <i>spacer</i> qui les différencie est toujours le premier (en 5'), juste après une série de gènes associés aux CRISPR. Pour cette raison, ces gènes, et les protéines qu'ils codent, ont été baptisés <i>CAS</i> : <i>CRISPR-associated</i>.<br></p><p>Lorsqu'un sujet émerge, Juliette, il y a toujours plusieurs équipes, ne se connaissant pas forcément, qui travaillent en parallèle. Il y a donc un troisième larron dans l'histoire, et toujours en 2005, Alexander Bolotin, un microbiologiste émigré russe qui travaille au ministère de l'Agriculture à Paris. Il publie ses travaux sur 24 souches de <i>Streptococcus thermophilus</i> et <i>Streptococcus vestibularis</i>, confirme l'origine extra-chromosomique des <i>spacers</i> et émet l'hypothèse qu'ils sont “la trace d'invasions passées”.<br></p><p>Après encore quelques années de travaux, cette étonnante immunité adaptative des bactéries est élucidée. Sois attentive, Juliette, tu vas voir que c'est fantastique <a href="#" class="exponent">(figure)</a>. Imagine une bactérie sur laquelle se pose un phage à ADN. L'ADN arrive dans la bactérie et une partie en est prise en charge par Cas1 et Cas3 qui repèrent sur cet ADN des motifs particuliers appelés <i>Protospacer Adjacent Motif</i> (PAM, “motifs adjacents au <i>protospacer</i>”). Ce complexe à activité nucléase découpe alors une région de 40 à 50 paires de bases (le <i>spacer</i>) et vient l'insérer en 5' de CRISPR. CRISPR est donc un segment d'ADN de la bactérie composé de <i>spacers</i> d'origines diverses séparés par des <i>repeats</i> de la même taille. Dans notre exemple, ce segment vient de garder un souvenir du passage du bactériophage. C'est cette fameuse “trace” évoquée par Bolotin, en quelque sorte la mémoire immunitaire de la bactérie. Et une mémoire formidable, quand l'aventure continue. Les pionniers de CRISPR, avec leurs jolies séquences, n'avaient pas réussi à modéliser le type de protéines qui pouvaient bien être codées par ces drôles de segments. Et pour cause, car CRISPR est bien transcrit en ARN, mais cela s'arrête là. Un long CRISPR-ARN (crRNA pour les anglophones et crARN pour les francophones) est synthétisé, puis découpé entre chaque <i>repeat</i> en gardant de chaque côté une partie de cette séquence palindromique qui permettra de former le crARN mature. La bactérie dispose ainsi d'une multitude de petits ARN spécifiques de séquences de tous les micro-organismes dont elle a gardé la trace. Protégés dans un système appelé “cascade”, ils cherchent d'abord, lors d'une infection ultérieure, un PAM qui leur corresponde. Ils recrutent alors un autre ARN (tracrRNA pour <i>trans-activating CRISPR RNA, et tracrARN en français</i>) et surtout Cas9. Ces 2 ARN servent ainsi de guide et permettent à l'endonucléase Cas9 de couper les 2 brins de l'ADN étranger, inactivant alors les propriétés infectieuses du phage, du virus ou du plasmide concerné. C'est un mécanisme très puissant, comme en témoigne le fait que les études de transcriptome microbien ont montré que les tracrARN sont les troisièmes ARN les plus abondants des bactéries.<br></p><p>C'est la pastorienne Emmanuelle Charpentier, et un autre microbiologiste, Jörg Vogel, qui ont mis en évidence que les tracrARN sont parfaitement complémentaires des <i>repeats</i> de CRISPR et donc indispensables à la maturation des crARN et à l'activation de Cas9.<br></p><p>Tu vois, Juliette, que Cas9 est bien un “ciseau génomique”, dont les propriétés et le fonctionnement ont été élucidés seulement dans la deuxième décennie du XXI<sup>e</sup> siècle, quasiment ce matin. Trois auteurs ont largement contribué à l'engouement pour ce système en démontrant son fonctionnement in vitro. Virginijus Siksnys, Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, montrèrent en effet que Cas9 était capable de couper de l'ADN purifié in vitro et qu'elle pouvait être programmée avec des crRNA spécifiquement dessinés <i>(custom-designed)</i>. Ils ont aussi démontré que Cas9 possède bien 2 domaines à activité nucléase coupant chacun 1 des 2 brins de l'ADN cible et qu'à la fois un crARN et un tracrARN étaient nécessaires au fonctionnement de Cas9. Les 2 chercheuses avaient aussi établi que ces 2 ARN pouvaient être fusionnés en un seul ARN “guide” (<i>single-guide RNA</i> [sgRNA et sgARN en français]). Ce concept de sgARN, après des modifications par d'autres chercheurs, allait s'avérer clé dans la suite de l'histoire.<br></p><p>Car, l'aventure, Juliette, même si elle est déjà très jolie, ne s'arrête pas là. Évidemment, l'idée d'“immuniser” des bactéries par ce système fait rêver, notamment dans l'agroalimentaire. Mais surtout, depuis les années 1970, on essayait de manipuler le génome des mammifères et 2 techniques avaient été élaborées et testées avec un bonheur variable : les nucléases à doigt de zinc et les <i>transcription-activating proteins</i> (TALES, pour <i>Transcription Activating Like Effectors</i>, “protéines activatrices de la transcription”). Les 2 techniques sont complexes à mettre en œuvre et la découverte du système CRISPR parut très alléchante, si (et c'était un gros si) on pouvait le faire fonctionner dans des cellules eucaryotes.<br></p><p>C'est à Feng Zhang, un jeune Chinois de Shijiazhuang, arrivé à Des Moines à l'âge de 11 ans, que revient le rôle de pionnier. Devenu neurobiologiste, il avait déjà proposé des modifications intéressantes des techniques de manipulation du génome, mais restait insatisfait. À la suite d'une conférence entendue en février 2011, il se mit au travail et, mi-2 012, il avait développé une combinaison de Cas9 de <i>S. pyogenes</i> ou de <i>S. thermophilus</i>, un tracrARN et un CRISPR ciblant 16 sites dans les génomes de la souris et de l'homme. Son système coupait parfaitement l'ADN au site voulu. En utilisant des molécules de réparation, il devenait possible de déléter certains gènes en reconstituant l'ADN. En modifiant l'activité catalytique de Cas9 et en associant des matrices, on pouvait “réparer” des mutations, en remplaçant le nucléotide anormal, voire insérer de nouveaux gènes. Bref, plutôt que de rendre l'ADN de l'envahisseur inactif comme le font les bactéries, il utilisait ses outils pour modifier un ADN restant fonctionnel. L'une des voies possibles était, par exemple, de remplacer un gène défectueux par le “bon” gène. En janvier 2013, il publiait dans <i>Science</i> le papier le plus cité à ce jour dans ce domaine, et distribuait ses réactifs, par le biais de l'organisation non gouvernementale Addgene, en réponse à plus de 25 000 demandes les 3 années suivantes. La folie CRISPR Cas9 allait devenir virale, une multitude de travaux montrant son efficacité dans des modèles de levures, nématodes, drosophiles, poisson-zèbre, souris et singes. Au laboratoire, cet outil rapide est sans prix pour étudier le rôle répresseur ou amplificateur de transcription de gènes spécifiques, visualiser la localisation des gènes en ajoutant un fluorochrome au système, purifier un locus et les protéines qui y sont associées, inactiver certaines régions. Plus controversées, des applications potentielles en thérapie humaine et dans l'agriculture ont fait l'objet de farouches débats éthiques et d'une bataille inachevée sur la propriété intellectuelle et les brevets.<br></p><p>La lecture de certains articles prédisant que la science-fiction est passée dans la réalité font un peu froid dans le dos. Je te livre en exemple cette liste à la Prévert adaptée d'une colonne parue en janvier 2018 dans la presse : “Le génie génétique et la thérapie génique pourraient permettre aux gens d'être moins stressés, moins dépressifs, moins prompts à la colère (référence au marché des antidépresseurs). On pourrait aller plus loin en ralentissant le vieillissement, en augmentant l'intelligence, en rendant les travailleurs plus performants, en augmentant la force physique. Sans parler des améliorations esthétiques, les parents, voire les adultes, pourraient choisir/changer leur corps, leur taille, la couleur de leurs yeux, leur chevelure ou les traits de leur visage”. On n'est pas loin de l'eugénisme, sans parler des conséquences à long terme de ce jeu potentiellement dangereux avec les ciseaux moléculaires.<br></p><p>Du bon côté des choses, scientifiques de surcroît, laisse-moi t'annoncer une bonne nouvelle. En janvier 2 018, Rodolphe Barrangou, impliqué avec ses collègues Philippe Horvath et Sylvain Moineau dans la découverte de l'immunité adaptative des bactéries, vient de lancer <i>The CRISPR Journal</i>, un vrai journal <i>peer-reviewed</i> (dont les articles sont jugés par des pairs) chez Mary Ann Liebert. Preuve s'il en fallait, Juliette, que le sujet passionne et qu'il est entré dans la grande cour ! Tu te doutes bien que c'est une histoire à suivre !■<br></p>',
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'content' => '<p>Si la sexualité est affaire intime chez tout adolescent ou jeune adulte non malade, elle devient pour celui qui est atteint d'un cancer une préoccupation relevant d'une problématique de santé publique et intéressant les acteurs du champ médical. De fait, les considérables et constants progrès de la médecine ont fait émerger la question de la qualité de vie après les traitements, dans laquelle la vie sexuelle occupe une place importante. Elle se pose de manière plus aiguë encore en ce qui concerne les adolescents et jeunes adultes (AJA), compte tenu de leur âge, au moment du diagnostic et des traitements, et surtout de l'intensité des enjeux auxquels ils sont confrontés, lors de la traversée de la maladie <i>(1-3)</i>. En effet, les nouvelles potentialités génitales et procréatrices qui caractérisent la période pubertaire sont également source d'importantes réorganisations identitaires et psychiques fondamentales pour le devenir adulte.<br></p>
<p>Ainsi, la problématique de la sexualité chez les AJA atteints d'un cancer s'impose progressivement comme une thématique de recherche depuis les années 2000, date de la création des premières unités dédiées à cette classe d'âge au Royaume-Uni <i>(4, 5)</i>. En France, les spécificités de l'accompagnement porté aux AJA ont fait l'objet de vives recommandations depuis le Plan cancer 2.<br></p>
<p>Pour mieux comprendre l'impact de la maladie grave et des soins sur la vie sexuelle, nous avons conduit, au sein de l'unité ouverte en 2010 à l'hôpital Saint-Louis, 2 études qualitatives reposant sur des entretiens non directifs réalisés avec les soignants et les patients <a href="#" class="exponent">(tableaux I</a> et <a href="#tag-exponent-table-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">II)</a>. Ces témoignages ont été analysés par le procédé de comparaison constante qu'utilise la méthodologie de la théorisation ancrée <i>(6)</i>. Il s'agit d'une méthode inductive qui élabore des hypothèses à partir des données issues du terrain et des acteurs du champ étudié, afin de mieux comprendre en quoi la coalescence entre maladie grave et processus pubertaire influe sur la dynamique amoureuse et sexuelle, si centrale à cet âge de la vie, et comment ses effets sont pris en compte dans les soins.<br></p>
<p>Ces études, et d'autres issues de pays anglo-saxons <i>(7-10)</i>, montrent tout d'abord la centralité de l'expérience du corps malade dans la dynamique pubertaire <i>(1)</i>. Celle-ci est spécifique aux patients AJA, qui ne peuvent pas la partager avec leurs pairs non malades, non seulement durant la prise en charge médicale, mais également au-delà, dans la période de rémission qui la suit. Le corps souffrant, déformé et désocialisé par les traitements et hospitalisations, qui se constitue en tant qu'entité somatopsychique à l'occasion de la maladie, rend difficile l'intégration psychique du corps pubère et sexué et par conséquent la poursuite ou l'entrée dans la vie sexuelle ainsi que l'inscription dans des projets de couple et de parentalité. Ces difficultés peuvent être perçues par les patients et les soignants comme une entrave à la qualité de vie sexuelle, mais aussi comme une source de séquelles pérennes atteignant plus largement le devenir psychosocial de ces jeunes patients.<br></p>
<p>Or, ce constat s'applique si l'on ne retient qu'une définition fonctionnelle de la sexualité, si l'on s'en tient à son acceptation strictement génitale et procréative. Tout d'abord, cette définition n'est souvent pas adéquate pour les AJA, puisque nombre de patients à cet âge n'ont encore véritablement expérimenté ni la relation sexuelle ni la vie de couple. Les démarches quantitatives procédant par échelles ou questionnaires souvent paramétrés pour des sujets adultes, y sont donc peu pertinentes. De plus, la sexualité humaine ne peut être réduite à ses seules dimensions biologiques et instinctuelles. Elle est un processus psychodynamique dépassant largement la période de reproduction, structurant particulièrement l'identité à la période pubertaire. Pour toutes ces raisons, l'appel à des méthodes qualitatives s'impose dans les conclusions de la littérature médicale pour produire des résultats qui en respectent la complexité.<br></p>
<p>Issues d'un procédé inductif et procédant par triangulation des données recueillies, nos études illustrent que les formes d'aimer avec un corps malade peuvent s'avérer moins normatives et peuvent porter une affirmation identitaire peu ordinaire à cet âge de la vie <i>(2)</i>. La sexualité décentre chez ces patients l'importance du plaisir génital au profit d'une inscription plus souple dans l'identité sexuée et d'un fort investissement relationnel, amenant ainsi paradoxalement à un engagement dans une sexualité et une vie de couple renforçant leurs assises narcissiques, d'ordinaire sources de fragilisation à l'adolescence. Les soignants reconnaissent l'importance du processus de sexualisation dans la dynamique pubertaire et mettent en œuvre intuitivement des soins contribuant à le soutenir dans le contexte hospitalier <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Antinomie entre corps malade et corps érotique : amours impossibles ?<br></h2>
<p>Les patients de notre étude attestent tous de l'importance des transformations corporelles dues aux traitements qu'impose une hémopathie maligne, dont les effets heurtent de plein fouet les transformations pubères, en cours d'acquisition ou récemment acquises, compromettant le travail psychique et identitaire qui en découle d'ordinaire : “J'avais eu ma puberté 1 an avant je crois. Mais les traitements l'ont pas mal altérée, le poids, et je n'avais plus de poitrine non plus. En fait c'est comme si je ne l'avais pas eue.” <i>(Madeleine, 15 ans, LAL, chimiothérapie.)</i><br></p>
<p>Du fait de la perte des cheveux et des poils pubiens, de la fonte musculaire ou des variations de poids, tous les patients évoquent des vécus de perte de leur identité sexuée : “Je ne me trouvais plus du tout féminine, je ne me reconnaissais pas de toute manière. […] Le corps c'est un ennemi pendant la maladie.” <i>(Annabelle, 22 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i> “Avant, j'étais bien comme j'étais, je me sentais bien dans mon corps, avec mon visage... Avec cette maladie, je ne suis plus à l'aise aujourd'hui. Je me sens petit, recroquevillé, vieux dans mon corps.” <i>(Anatole, 23 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>De plus, la fatigue extrême peut entraîner une altération de la vitalité pubertaire, renforcée par une baisse de libido régulièrement évoquée comme cause du désinvestissement de la sexualité, rendue plus difficile pour les jeunes patients en couple par la survenue de sécheresses vaginales ou de dysfonctionnements érectiles : “Le traitement a eu pas mal d'effets, notamment sur les muqueuses donc la bouche, les yeux, et le vagin. Donc c'était pas facile pour pouvoir heu… faire ce câlin.” <i>(Blandine, LAM à 15 ans, chimiothérapie, rechute, puis greffe à 22 ans.)</i><br></p>
<p>“En fait, sexuellement j'arrivais à rien pour tout dire. Ça m'a foutu un peu un coup, vraiment. Je me suis dit : ‘là, de 60 ans, je suis passé à 90 quoi !' [rires].” <i>(Jean-Marc, LAL, 21 ans, chimiothérapie.)</i><br></p>
<p>Si quelques patients ont pu dire qu'ils avaient eu des relations sexualisées à l'hôpital lorsque les traitements se sont particulièrement prolongés, un temps d'abstinence, même minime, s'observe néanmoins de manière transversale pour tous les patients de notre échantillon, de sexe masculin ou féminin, adolescent ou jeune adulte, greffé ou non, s'étant essayé aux relations amoureuses et/ou sexuelles ou non avant le diagnostic, étant en couple au moment du diagnostic ou non : “Alors, au début, je pense que les traitements ont le pouvoir d'a-sexualisation quasi immédiat. C'est un grand assèchement on va dire, ça coupe vraiment toute envie potentielle.” <i>(Cyprien, 24 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>De fait, le corps malade, fragile et souffrant, impose une logique de survie qui n'autorise pas ou que difficilement à tenter l'aventure de la relation ou celle de l'acte génital, du reste souvent fantasmée ou vécue comme dangereuse pour les patients ou leur partenaire : “Je pense qu'on se met en situation de… pas de survie, mais on ne pense plus à ce genre de chose [la sexualité] quand on est malade.” <i>(Félicie, 23 ans, aplasie médullaire et greffe)</i>.<br></p>
<p>“Ma vie sexuelle a été modifiée, oui, dans le sens où il y a eu, de la part de mon conjoint, une peur de me faire mal qui est restée très ancrée, comme une appréhension.” <i>(Martha, LAL à 14 ans, chimiothérapie, 2 rechutes et greffe à 26 ans.)</i><br></p>
<p>Enfin, la question d'une potentielle infertilité peut aussi être perçue comme un écueil à la construction d'une identité virile ou féminine, et constituer une entrave réelle à des projets d'engagement dans la vie de couple ou de parentalité. L'inquiétude est plus prononcée chez les jeunes filles ou jeunes femmes, sans doute du fait que les techniques de préservation de la fertilité sont beaucoup plus incertaines que pour les garçons qui bénéficient d'un prélèvement de sperme devenu systématique (et se réalise au chevet du patient dans l'unité AJA de l'hôpital Saint-Louis) : “C'est surtout difficile de rencontrer quelqu'un… J'ai peur qu'il soit effrayé et que, malgré l'attachement, il puisse tout laisser tomber s'il est attaché à la famille, on se dit que c'est peut-être pas sûr qu'on ait des enfants, ou que ça va prendre des années… Je peux comprendre que ce ne soit pas évident à encaisser quoi.” <i>(Nicole, LAM à 13 ans, puis greffe à 14 ans.)</i><br></p>
<p>Ces éléments conduisent parfois à des ruptures amoureuses durant les traitements ou à un recul temporel significatif de tout projet même longtemps après qu'ils sont terminés : “On s'est séparés… c'est elle qui est partie.” <i>(Teri, 15 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>“Le problème, c'est qu'on ne sait pas si on va rechuter… Est-ce que ça vaut la peine de refaire des projets si on retombe encore malade et ça arrête tout ?” <i>(Anita, première LAM à 15 ans, puis rechute à 20 ans, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<h2>Aimer avec un corps malade : une vie sexuelle moins normative<br></h2>
<p>Le vécu du corps malade colore donc la vie intime présente ou à venir des patients AJA sur un mode essentiellement déficitaire. Toutefois, elle peut ne pas être seulement vécue comme telle, le processus pubertaire étant loin d'être à l'arrêt durant la maladie. Celui-ci est sous-tendu par des remaniements psychoaffectifs liés à un travail identitaire qui requiert d'intenses investissements relationnels et dont le besoin est particulièrement majoré par le risque létal dans ce contexte. Par conséquent, même si la sexualité génitale est momentanément compromise, tous les patients reconnaissent que maintenir, voire accroître ces liens, joue comme un puissant antidote face à l'angoisse de la mort :<br></p>
<p>“Quand on est malade comme ça, on broie vite du noir. Je voulais absolument lutter contre ça. Et c'est vrai que d'avoir quelqu'un avec moi tous les jours, ben ça changeait tout quoi. C'est juste tellement horrible qu'on préférerait mourir. Mais je me reprenais toujours en me disant : ‘Non je ne peux pas le laisser, je peux pas le laisser tout seul. Je suis trop jeune et j'ai encore trop de choses à faire avec lui.' ” <i>(Violette, 21 ans, LAM, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>La maladie peut en outre servir des modalités d'investissements amoureux plus classiquement observées à cet âge. Elle permet par exemple l'affirmation d'idéaux chers à l'adolescence, ou encore de justifier les interdits surmoïques et œdipiens que convoque la sexualité devenue possible en acte à l'adolescence : la nouveauté de pouvoir vivre un rapport sexuel est source d'angoisse si l'amour porté aux parents est encore intense. Cette “collusion” du corps pubère et de l'âme d'enfant introduit une telle confusion que l'adolescent va conjointement montrer des attitudes d'éloignement radical à l'égard des figures parentales et de recul de l'expérience sexuelle génitale : “Il n'y a pas besoin de se prendre la tête pour ça à 17 ans. Si j'ai une femme qui m'aime et que j'aime, je ne vois pas où est le problème. L'amour fait des miracles.” <i>(Tristan, 15 ans, LAL, chimiothérapie en unité pédiatrique puis greffe en unité AJA.)</i><br></p>
<p>“Je me focalise plus sur d'autres choses pour l'instant, j'essaie de ne pas vraiment y penser parce que bon, à 17 ans je suis quand même jeune, ce n'est pas ce qui m'importe le plus pour l'instant.” <i>(Nicole, LAM à 13 ans, puis greffe à</i> <i>14 ans.)</i><br></p>
<p>Enfin, lorsque cette appétence relationnelle s'adresse à un partenaire amoureux, les exigences minimalistes du corps malade induisent des formes de sexualité moins normatives. En particulier, les patients témoignent d'une inscription dans l'identité sexuée plus souple reposant sur une sexualité moins centrée sur la génitalité par rapport à des jeunes non malades. Les garçons s'avouent moins focalisés sur la performance sexuelle au profit d'une qualité relationnelle et les filles font part d'un sentiment de féminité reposant davantage sur des assises internes que sur des codes imposés : “Ma seconde copine, je l'appréciais beaucoup, il y avait plus d'attraction mutuelle. Et dans la perspective de cette relation qui pouvait durer plus longtemps, d'une jeune femme à laquelle je tenais, c'était important de dire que je rencontrais des difficultés. On parlait beaucoup plus et dans ce cas-là, on arrive à comprendre que la performance, c'est pas l'essentiel.” <i>(Jean-Marc, 21 ans, LAL, chimiothérapie.)</i><br></p>
<p>“C'est vrai qu'il m'a vue tellement mal, dans des états tellement, enfin ce n'était même pas des états humains quoi ! Du coup, c'est pas qu'on a levé toutes les inhibitions, mais presque. Finalement, ça m'apporte sûrement quelque chose dans ma féminité.” <i>(Annabelle, 22 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i><br></p>
<p>Enfin, les patients décrivent une sexualité dans laquelle les expériences sensuelles et sensorielles ont une haute valeur érotique et décuplent le plaisir génital. “Il y a des sensations qui ont été complètement décuplées parce que la première fois qu'on s'est juste frôlé les doigts [après un mois et demi d'isolement], on a tous les 2 pleuré tellement, c'était incroyable franchement ! C'est un moment que je n'oublierai jamais.” <i>(Annabelle, 22 ans, LAL, chimiothérapie et greffe.)</i> “Après en fait c'était carrément fort. C'est même beaucoup plus libéré qu'avant la maladie.” <i>(Anatole, 23 ans, LAL, greffe.)</i><br></p>
<h2>Favoriser les expériences de plaisir avec le corps malade, reconnaître le corps sexué dans les soins : le rôle des soignants<br></h2>
<p>Les patients affirment que les expériences de plaisir sensuel et sensoriel vécues avec le corps souffrant sont la source d'une meilleure qualité de vie amoureuse et sexuelle durant et après la maladie. En découlerait en effet la potentialité d'investir positivement leur corps dysfonctionnel et malade, seule condition pour aborder sans trop de menace vie intime, séduction et sexualité.<br></p>
<p>Sur ce point, le rôle des soignants s'avère donc crucial. Ils œuvrent, d'une part, à reconnaître la dimension sexuée du corps, et, d'autre part, à inclure celle de plaisir dans les soins, distinguant très clairement les 2 corps du patient : le corps organique malade, classique à l'hôpital, mais également celui traversé par des logiques de séduction, d'apparences sociales et engagé dans la relation à l'autre. En acceptant d'être cet autre, ils soignent et donc investissent ces 2 corps en même temps, et soutiennent la dimension sexuée du corps même déformé par la maladie. Cela les oblige à prendre en compte leur propre dimension sexuée, si souvent refoulée en milieu hospitalier et en situation professionnelle car elle induit un fort engagement subjectif et relationnel.<br></p>
<p>Notre étude a contribué à faire reconnaître ce positionnement comme une pratique professionnelle référencée dans l'équipe : “Dans ce service-là, c'est des femmes qui s'occupent des jeunes filles. Ça me paraît logique quand même. Je me mets à la place d'une jeune fille de 13-14 ans, que ça soit un bonhomme de 30 balais qui vient s'occuper d'elle, je trouve ça… Déjà en tant que garçon, je serais gêné, alors en tant que jeune fille, avec un physique plus ou moins dégradé, etc., c'est terrible. Peut-être pas terrible, mais plus que gênant.” <i>(Aide-soignant.)</i><br></p>
<p>Enfin, l'intrication des logiques propres au corps sexué et à celles du corps souffrant les amène à penser tout soin dans une double intentionnalité pour favoriser des expériences de plaisir avec le corps malade. La diététicienne mène par exemple régulièrement un travail de réflexion avec les médecins pour autoriser certains des patients soumis à une nourriture stérilisée à manger des plats cuisinés par leur famille, s'appuyant ainsi sur l'intuition qu'au-delà de la valeur nutritionnelle, cette nourriture est investie d'une haute valeur affective pour l'adolescent, alliant ici plaisir et besoin de se nourrir. Manger pour vivre et non plus seulement pour survivre.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>La maladie produit des formes singulières d'engagement dans la vie intime en ce qu'elles coïncident avec la problématique subjective et pubertaire de chacun des patients. Le critère principal − leur capacité à intégrer psychiquement le corps malade dans des expériences de plaisir −, justifie les écarts observés de l'un à l'autre. Plus pertinent que celui de l'âge, du sexe ou de la maturité sexuelle préalable au diagnostic, il éclaire de manière nouvelle pourquoi, et surtout comment, certains patients peuvent réinvestir une sexualité qui leur convienne et ce, même très tôt dans la temporalité des traitements. Il ouvre une piste inédite sur la potentialité de soins qui soient sensibles à ces aspects.■</p>',
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<br><p>Les syndromes lymphoprolifératifs T et NK matures sont des pathologies relativement rares. Ils représentent 6 % des cas de lymphomes, soit 600 à 1 400 cas par an en France <i>(1, 2)</i>. Le diagnostic d'un lymphome T peut être difficile, c'est pourquoi la classification OMS 2016 s'appuie sur une approche multiparamétrique intégrant des données cliniques, l'analyse morphologique (cytologique ou histologique en fonction du tissu disponible), l'immunophénotype, la cytogénétique et la biologie moléculaire. Une meilleure compréhension de la lymphopoïèse et de la lymphomagenèse au cours des dernières décennies a permis de fusionner plusieurs entités. Le dernier regroupement en date est celui des lymphomes liés aux cellules TFH <i>(T Follicular Helper)</i>. Il faut souligner le travail de la cohorte TENOMIC (LYSA) et du Réseau national de relecture des lymphomes “LYMPHOPATH”. On peut classer les lymphomes T en fonction de leur présentation leucémique ou ganglionnaire. Dans les formes leucémiques, on recense la leucémie prolymphocytaire T (<i>T ProLymphocytic Leukemia </i>[T-PLL]), la leucémie à grands lymphocytes à grains (<i>T Large Granular Lymphocytes Leukemia </i>[T-LGL]) et la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T (<i>Adult T-Leukemia/Lymphoma </i>[ATLL]).<br></p>
<p>Les formes ganglionnaires sont plus diversifiées. On y trouve :<br></p>
<ul>
<li>le lymphome T périphérique (<i>Peripheral T-Cell Lymphoma-Not Otherwise Specified </i>[PTCL-NOS]), qui reste un diagnostic d'exclusion ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>les entités de lymphomes T périphériques au phénotype TFH : le lymphome T angio-immunoblastique (<i>T Lymphoangioimmunoblastic </i>[T-LAI]), le lymphome T folliculaire et les autres lymphomes périphériques ganglionnaires de phénotype TFH ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (<i>Anaplastic Large Cell Lymphoma</i> [ALCL]) : ALK+, ALK−, et associés aux implants mammaires.<br></li>
</ul>
<p>Il existe également des formes “extraganglionnaires”, avec le lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal (NKTCL), le lymphome T hépatosplénique et les lymphomes avec atteinte cutanée ou digestive, avec en tête de liste le lymphome T associé à une entéropathie (<i>Enteropathy Associated T-cell Lymphoma </i>[EATL]).<br></p>
<h2>Le versant cytologie<br></h2>
<p>Le cytologiste est l'acteur de première ligne pour orienter vers le diagnostic d'une lymphopathie T en phase circulante. Le diagnostic cytologique reste difficile à poser et doit intégrer des données épidémiologiques et cliniques (polyarthrite, fièvre inexpliquée, bilan infectieux négatif, cytopénie). Sur la formule sanguine, on peut schématiquement distinguer 3 situations qui orientent vers une hémopathie T mature :<br></p>
<ul>
<li>la présence de lymphocytes à grains en quantité augmentée (> 0,5 G/l) associée ou non à une neutropénie, orientant vers une T-LGL chronique ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la présence d'une population homogène de cellules atypiques “de morphologie évoquant des cellules T anormales” (sur les critères nucléaires : noyau de contours irréguliers + nucléole, et cytoplasmiques [basophilie]) orientant vers une T-PLL ou une ATLL ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>la présence d'une lymphocytose hétérogène avec association de cellules hyperbasophiles d'allure réactionnelle, de plasmocytes non dystrophiques (ces 2 éléments étant réactionnels à la prolifération tumorale), de cellules atypiques à noyau de contours irréguliers et cytoplasme hyperbasophile avec parfois une vacuolisation périphérique (les cellules tumorales elles-mêmes, souvent minoritaires) sur un fond d'hématies en rouleaux (hypergammaglobulinémie polyclonale), orientant vers un T-LAI.<br></li>
</ul>
<p>Il conviendra d'exclure les diagnostics différentiels classiques de ces pathologies :<br></p>
<ul>
<li>cellules artéfactuelles (altérations morphologiques liées à une conservation trop prolongée du prélèvement) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>situations réactionnelles : syndromes mononucléosiques, coqueluche, expansions de lymphocytes à grains réactionnelles ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>lymphopathies B avec cellules à noyau de contour irrégulier (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL], phases leucémiques de lymphomes B à morphologie atypique, dont les lymphomes folliculaires).<br></li>
</ul>
<p>Dans le domaine de la cytologie ganglionnaire, sur adénogrammes et empreintes, la morphologie seule ne peut apporter qu'une orientation et doit rester très humble dans le domaine des lymphomes T. Cependant, 2 situations sont assez caractéristiques et souvent accessibles : les lymphomes anaplasiques (très grandes cellules avec aspect pseudo-métastatique) et les T-LAI (polymorphisme extrême où les cellules tumorales de taille moyenne à grande [voire pseudo-Hodgkin ou pseudo-Sternberg] sont associées à des plasmocytes, des polynucléaires éosinophiles, des cellules épithélioïdes et des cellules folliculaires dendritiques).<br></p>
<h2>Le versant cytométrie en flux<br></h2>
<p>La cytométrie en flux (CMF), en définissant des profils immunologiques, permet d'orienter et/ou de préciser la nature des cellules lymphomateuses circulantes identifiées cytologiquement, mais également dans les tissus après leur dilacération.<br></p>
<p>Elle permet, dans un premier temps, d'en préciser l'origine cellulaire : lignée T ou NK, puis leur nature tumorale sur des profils immunologiques caractéristiques d'une entité de syndrome lymphoprolifératif T (SLP-T) donné et leur nature tumorale, comme la perte d'expression d'un marqueur pan-T (CD3>CD7>CD5) et la restriction d'utilisation d'un segment Vβ du TCR en cas de lymphome T exprimant un TCRαβ. <br></p>
<p>Le profil immunologique des cellules T de LGL correspond, dans la grande majorité des cas, à des cellules T CD8 cytotoxiques (CD3+, TCRαβ), de phénotype effecteur (CD16+, CD57+, et en intracytoplasmique TIA1+, granzyme B+, perforine+). Ces cellules sont fréquemment CD5+ faible, voire CD5−. L'expression de CD56 est peu fréquente (excepté dans certaines formes agressives et dans les formes rares de LGL à cellules T CD4+). Ce phénotype immunologique diffère de celui des lymphocytes T CD8 effecteurs réactionnels (infection, réaction post-greffe), qui présentent une expression franche de CD56 et l'absence d'expression de perforine.<br></p>
<p>Dans la T-PLL, le profil immunologique est celui d'un lymphocyte T mature post-thymique (TdT−, CD1a−, CD3+, CD2+, CD5+, CD7+), mais dans ce cas, il existe une expression plus forte de CD7 que dans les cellules T non tumorales. Cela souligne l'importance de travailler sur des intensités d'expression plutôt que sur des pourcentages.<br></p>
<p>Plus de 85 % des lymphomes T-LAI ont une dissémination sanguine, permettant une orientation diagnostique rapide <i>(3, 4)</i>. Ce lymphome dérive des cellules TFH avec le profil immunologique suivant : CD4+, CXCR5+, PD-1+, ICOS+ et Bcl6+ en intracytoplasmique ; ces éléments sont quasi exclusivement CD45RO+ et CD10+ (> 90 % des cas).<br></p>
<p>Outre l'expression aberrante d'un marqueur ou la perte d'expression d'un marqueur pan-T, qui peut constituer en soi le caractère tumoral de ces éléments, ce dernier peut être appréhendé par :<br></p>
<ul>
<li>l'étude d'expression des segments Vβ du TCR. La CMF permet de mettre en évidence la restriction d'utilisation d'un Vβ donné. Il existe une bonne corrélation entre la clonalité T estimée par CMF (répertoire Vβ) et celle obtenue par PCR <i>(Polymerase Chain Reaction)</i>. L'avantage de la CMF est de déterminer le type de Vβ utilisé et, grâce à un fenêtrage particulier, par quel type cellulaire. L'inconvénient est que cette technique ne peut être utilisée qu'en cas de lymphome T dérivant de cellules exprimant un TCRαβ ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>l'étude de l'expression des récepteurs KIR, en particulier dans la LGL à cellules T CD8, mais surtout pour les SLP à cellules NK.<br></li>
</ul>
<p>Ainsi, la CMF s'intègre parfaitement dans l'orientation diagnostique d'un SLP-T/NK (phase circulante ou biopsie). Elle permet de préciser la lignée d'origine (T ou NK), le profil immunologique spécifique de ces éléments, le caractère tumoral et de détecter des marqueurs théranostiques (CD30, PD-1, etc.). De plus, la CMF est une technique rapide et, quand le contexte est connu (dans un suivi), sensible et spécifique.<br></p>
<h2>Le point de vue de l'anatomocytopathologiste<br></h2>
<p>La nouvelle classification OMS 2017 <i>(5)</i> a introduit la distinction entre de nombreuses entités. Le diagnostic repose sur une biopsie significative et distingue les localisations leucémiques, ganglionnaires et extraganglionnaires (de présentation cutanée ou non). La nouvelle catégorie “<i>Nodal PTCL with TFH phenotype</i>” est notamment basée sur la cellule d'origine commune aux différentes entités qu'elle regroupe : la cellule TFH. Il s'agit d'une cellule lymphoïde T, siégeant dans le centre germinatif et interagissant avec les lymphocytes B et les cellules folliculaires dendritiques. Ces interactions rapprochées se produisent notamment grâce aux récepteurs cellulaires CXCR5, ICOS, PD-1 et CD40L <i>(6)</i>. Afin de définir l'appartenance à cette catégorie, les cellules doivent présenter au moins 2 marqueurs TFH, parmi lesquels on retrouve ICOS, PD-1, Bcl6, CXCL13 et CD10 <i>(7-12)</i>. Aucun de ces marqueurs (déterminés par immunohistochimie ou CMF) n'étant complètement sensible et spécifique, il est recommandé, pour la pratique de routine, de rechercher 4 ou 5 marqueurs TFH. L'ensemble des lymphomes issus de cellules TFH présente un profil de mutations identique à celui observé dans les AITL, avec des mutations de , <i>IDH2</i>, <i>DNMT3A</i> et <i>RHOA</i> <i>(13)</i>. L'importance de distinguer précisément les lymphomes TFH des lymphomes AITL reste discutable, compte tenu de l'absence de différence pronostique démontrée à ce jour (en termes de survie) entre ces 2 entités.<br></p>
<p>Concernant les lymphomes anaplasiques ALK+, ils sont définis par une anomalie génétique : le réarrangement de ALK <i>(Anaplasic Lymphoma Kinase)</i>. Plusieurs translocations peuvent conduire à l'expression de la protéine chimérique ; le prototype reste la translocation t(2;5)(p23;q35) impliquant le réarrangement d'ALK avec NPM1. Les transcrits de fusion conduisant tous à une protéine chimérique, celle-ci peut être recherchée par immunohistochimie (par anticorps anti-ALK) avec une très bonne sensibilité et spécificité. Outre leur robustesse et leur fiabilité, les marquages permettent également de fournir des informations sur la translocation causale (en fonction de la localisation cellulaire du marquage), même si celle-ci ne présente aucune corrélation avec les caractéristiques cliniques et n'a aucun impact pronostique.<br></p>
<p>Enfin, concernant les lymphomes PTCL-NOS de présentation ganglionnaire, leur périmètre tend à se restreindre car il faut désormais retrancher les lymphomes à cellules TFH de cette catégorie. Globalement, ce sont des lymphomes agressifs, très hétérogènes, et leur diagnostic reste un diagnostic d'exclusion. Au sein de cette catégorie, on distingue 2 sous-groupes : Th1 (avec l'expression de TBX21) et Th2 (avec l'expression de GATA3), aux valeurs pronostiques différentes <i>(14, 15)</i>.<br></p>
<p>Finalement, sur le versant anatomocytopathologique, il conviendra donc de prendre en considération l'âge du patient, le site envahi, le contexte clinique, l'expression de CD3 et des marqueurs T, et d'exclure une prolifération immature (lymphoblastique). Le panel d'anticorps utilisables sera également adapté en fonction de la morphologie des cellules : orientation vers un lymphome TFH pour de petites cellules, vers un lymphome ALK pour de grandes cellules. En cas de présentation extraganglionnaire, il faut toujours rechercher l'implication potentielle du virus d'Epstein-Barr.<br></p>
<h2>Le point de vue de l'immunogénéticien (clonalité)<br></h2>
<p>La recherche de la clonalité du TCR par la technique GeneScan® présente un intérêt lors du diagnostic des SLP-T matures afin de différencier une situation clonale (pouvant être associée à un clone tumoral) d'une situation réactionnelle (associée à une polyclonalité). En France, on étudie le locus TCRG prioritairement, éventuellement suivi de l'étude du locus TCRB <i>(16)</i>. Il s'agit néanmoins d'une analyse de seconde intention, déclenchée par l'hématopathologiste ou le cytologiste en cas de diagnostic difficile. De plus, TCRG et TCRB seuls ne permettent pas de classer le syndrome lymphoprolifératif et s'avèrent inutiles dans le bilan des LGL (sauf en cas de neutropénie inexpliquée). Cependant, son utilité est précieuse lors des bilans d'éosinophilie, d'extension (mise en évidence de réarrangements clonaux du locus TCRG identiques à ceux observés sur le site primaire atteint) ou de rechute. Pour les prélèvements inclus en paraffine, l'étude de la clonalité par la technique BIOMED-2 reste perfectible, mais le développement de PCR multiplex du TCRG (avec des amorces permettant d'obtenir des produits de PCR de plus petite taille) a permis d'augmenter l'informativité de la clonalité T pour ces prélèvements <i>(17)</i>.<br></p>
<p>Enfin, on peut s'interroger sur l'avenir de la technique GeneScan® face au séquençage haut débit ou à l'utilisation de la CMF (pour l'étude de restriction du TCR Vβ) <i>[18, 19]</i>. Si la technique de séquençage haut débit semble attractive, elle nécessite cependant le recours à des approches bio-informatiques poussées, et le coût unitaire n'est pas négligeable.<br></p>
<h2>Le point de vue du cytogénéticien <br></h2>
<p>La cytogénétique des lymphomes T est marquée par quelques particularités :<br></p>
<ul>
<li>faible fréquence des réarrangements des gènes du TCR (< 10 % des cas) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>peu d'anomalies spécifiques en dehors de la classique translocation t(2;5)(p23;q35) des ALCL ALK+ ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>elle permet d'affirmer la clonalité : dans 70 à 87 % des cas, le caryotype est anormal, mais ces anomalies cytogénétiques ne se recoupent pas forcément avec les données de la biologie moléculaire ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>présence de multiples sous-clones, voire de clones distincts (la présence de clones distincts est l'apanage des lymphomes T) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>faisabilité de la technique : accessibilité du tissu (aisée en cas de phase circulante), nécessité d'une grande quantité de matériel.<br></li>
</ul>
<p>Pour les lymphomes T tissulaires ou ganglionnaires, le prélèvement doit être de quantité suffisante et bénéficier d'un circuit préservant la viabilité cellulaire (matériel non fixé, laboratoire habitué à la technique). De plus, l'analyse est difficile devant des caryotypes habituellement complexes (50 %), avec de nombreuses anomalies de structure. Certaines anomalies cytogénétiques permettent cependant d'orienter la démarche nosologique.<br></p>
<p>La T-PLL se présente souvent de manière leucémique avec une franche leucocytose facilitant la technique et permettant d'obtenir des métaphases de qualité. Elle a également une signature cytogénétique caractéristique : association d'un remaniement du chromosome 14 − inv(14)(q11q32) <i>TRA-TRD/TCL1A</i> ou t(X;14)(q28;q11) <i>TRA-TRAD/MTCP1</i> − à un caryotype complexe avec gain 8q, délétions 11q et 17p (présents dans 75 % des cas).<br></p>
<p>Les T-LAI représentent 36 % des lymphomes T matures : dans 50 à 60 % des cas, on retrouve un profil assez caractéristique avec des gains chromosomiques récurrents (de 2 à 4, portant préférentiellement sur les chromosomes 3, 5, 19, 21 et X) associés à peu d'anomalies de structure (la plus fréquente est la délétion 6q). Ces éléments constituent une signature cytogénétique intéressante pour orienter le diagnostic <i>(20)</i>.<br></p>
<p>Qu'en est-il de la FISH <i>(Fluorescence In Situ Hybridization) </i>? Technique simple et rapide à mettre en œuvre sur tissu, elle peut être réalisée directement sur tissu tumoral ou empreinte.<br></p>
<p>Au sein des lymphomes T anaplasiques ALK−, une grande étude multicentrique américaine a permis de démembrer 2 sous-groupes avec des anomalies cytogénétiques récurrentes : remaniements de et de :<br></p>
<ul>
<li>le remaniement de est lié, dans presque tous les cas, à une translocation t(6;7)(p25;q32). Il représente 30 % des lymphomes anaplasiques ALK− et pourrait constituer une entité à part entière devant sa cohérence cytogénétique, histologique mais aussi pronostique, avec une survie qui serait comparable à celle des lymphomes ALK+ <i>(21, 22)</i> ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>le second sous-groupe (8 % des cas) correspond au réarrangement du gène <i>TP63</i> situé sur le chromosome 3, le plus souvent par inversion du bras long [inv(3)(q26q28)]. Ce sous-groupe est associé à un pronostic plus sombre.<br></li>
</ul>
<h2>Le point de vue de l'oncogénéticien<br></h2>
<p>Le paysage mutationnel rencontré dans les SLP-T matures est hétérogène et complexe, et touche principalement les grandes voies de signalisation cellulaire (dont la signalisation du TCR), les régulateurs épigénétiques et la régulation du cycle cellulaire. Dans les lymphomes à cellules TFH, on note la présence de mutations touchant particulièrement la voie du TCR et <i>RHOA</i> <i>(23)</i>. Dans les lymphomes anaplasiques, on observe des mutations impliquant <i>JAK1</i> et <i>STAT3</i> <i>(24)</i>. Enfin, dans les formes leucémiques et extraganglionnaires, on note l'implication de gènes de la voie JAK/STAT, principalement les gènes <i>JAK1</i> et <i>JAK3</i>, et <i>STAT3</i> et <i>STAT5</i>, <i>STAT3</i> étant préférentiellement associé aux formes indolentes alors que <i>STAT5</i> est associé aux formes agressives <i>(25)</i>. <br></p>
<p>En définitive, l'oncogénétique des SLP-T matures présente un intérêt diagnostique puisqu'il s'agit d'un marqueur de clonalité (au sens large) qui permet d'identifier une hémopathie grâce à la présence de mutations récurrentes (ou, au contraire, d'éliminer une hypothèse diagnostique à la suite de l'absence de mutations récurrentes de la pathologie). Concernant le pronostic, peu de données sont actuellement disponibles (hormis les formes <i>STAT5B</i> mutées, plus agressives). Pour la théranostique, les données sont également limitées, même si les mutations d'<i>IDH2</i>, <i>TET2</i> et <i>DNMT3A</i> pourraient présenter un intérêt lors de l'utilisation d'inhibiteurs d'IDH ou d'agents déméthylants.<br></p>
<h2>Le point de vue du chercheur<br></h2>
<p>Peu à peu, les techniques de séquençage haut débit (recherche de panels mutationnels, profils d'expression génique et autres) intègrent la pratique courante et pourraient permettre d'affiner le diagnostic, notamment dans les hémopathies parfois difficilement classables comme les lymphomes T matures. La technique de <i>RNA-sequencing</i> a permis la caractérisation de signatures moléculaires différentielles selon le sous-type histologique <i>(14)</i>. Cette technique est robuste et permet d'obtenir des résultats discriminants pour certaines entités homogènes (AITL, ALCL ALK+, par exemple), mais n'a pas réellement permis de démembrer les entités hétérogènes comme les lymphomes T NOS. Surtout, il s'agit d'une technique onéreuse et chronophage (notamment quant au temps technique requis pour la préparation des librairies de séquençage).<br></p>
<p>De nouvelles techniques, comme l'<i>Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing</i> (ATAC-seq), semblent avoir un potentiel de transfert vers la routine nettement plus élevé que le <i>RNA-sequencing</i> pour l'aide au diagnostic. Elle permet la caractérisation de régions accessibles de la chromatine grâce à l'utilisation d'une transposase <i>(26, 27)</i>. Des marquages (“tags”) apposés sur l'ADN après une perméabilisation douce (qui maintient la structure nucléosomale) permettent de caractériser les régions génomiques accessibles de la chromatine. Des résultats préliminaires générés sur près de 80 patients (équipe du Pr Gilles Salles, Lyon, données non publiées) suggèrent que cette technique est fiable et robuste et pourrait aider à discriminer les différentes entités de lymphomes T matures. Par ailleurs, il s'agit d'une technique rapide (< 24 heures) et qui requiert peu de matériel (5 000 cellules, voire 500, selon les dernières publications). Son utilisation à plus large échelle est en cours d'évaluation.<br></p>
<h2>Le point de vue du clinicien <br></h2>
<p>Les lymphomes T sont des entités hétérogènes par leur présentation clinique, histologique et biologique. Cependant, parmi ces informations, peu ont un impact actuellement sur la prise en charge des patients. <br></p>
<p>Schématiquement, le traitement des lymphomes T repose, en première ligne, sur du CHOP avec des résultats stables : un tiers des patients sont réfractaires primaires, un tiers vont rechuter dans les 2 ans, et un tiers n'auront pas rechuté à 24 mois, mais présenteront toujours un risque important de rechute.<br></p>
<p>En rechute, il n'existe pas de standard de traitement, et on observe globalement 30 % de réponse globale et 10 % de réponse complète, ce qui se traduit par des médianes de survie sans maladie de 3 mois et de survie globale de 6 mois.<br></p>
<p>Cependant, quelques notions peuvent influer sur la prise en charge. En première ligne, il est important de savoir s'il s'agit d'un ENKTL <i>(Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma)</i> ou non. Leur prise en charge a été révolutionnée depuis l'utilisation de l'asparaginase dans cette indication associée à la radiothérapie, avec des taux de réponse très intéressants <i>(28, 29)</i>.<br></p>
<p>Dans les ALCL ALK+, l'ajout de l'étoposide au CHOP classique permet d'obtenir de meilleurs résultats en termes de survie sans progression et de survie globale dans cette entité déjà de bon pronostic <i>(30)</i>. Dans les EATL, la résection tumorale complète est associée à une meilleure survie <i>(31)</i>.<br></p>
<p>Dans le suivi des ENKTL, on peut surveiller les marqueurs de l'efficacité et de l'inactivation de l'asparaginase (anticorps anti-asparaginase) afin de moduler le traitement au quotidien (changement d'asparaginase).<br></p>
<p>Dans les ALCL ALK+, l'évolution de la maladie peut être prédite en fonction de la maladie résiduelle sur ALK, et sur la présence d'anticorps anti-ALK. Cela a notamment été démontré dans les ALCL ALK+ de l'enfant ; ces données doivent être confirmées chez l'adulte <i>(32)</i>.<br></p>
<p>Dans les ENKTL, le suivi de la PCR EBV est un facteur prédictif (imparfait) de rechute et doit être pris en compte. <br></p>
<p>En rechute, du fait de la forte expression de CD30 dans les ALCL, ceux-ci bénéficient d'une indication au brentuximab vedotin. Les taux de réponse sont importants et permettent pour certains patients des rémissions à long terme <i>(33)</i>.<br></p>
<p>De même, s'il s'agit d'un lymphome ALK+, les inhibiteurs d'ALK (crizotinib) sont intéressants avec de premières données extrêmement positives, mais des taux de réponse moins intéressants dans la “vraie vie” (rechute à l'arrêt du traitement) <i>[34, 35]</i>.<br></p>
<p>Malheureusement, par leur hétérogénéité et leur épidémiologie, les lymphomes T sont peu incluables dans des protocoles de grande ampleur.■<br></p>',
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'content' => '<p>La préservation de la fertilité chez l'adolescent et l'homme adulte avant un traitement cytotoxique est aujourd'hui une pratique adoptée très largement dans les services de soins d'onco-hématologie. En France, cette mission est remplie prioritairement, pour les structures publiques, dans les Centres d'étude et de conservation des œufs et du sperme humain (CECOS). Elle a lieu également dans les centres d'Assistance médicale à la procréation (AMP).<br></p><p>Le recueil de sperme par masturbation reste la technique la plus simple et la plus rapide dans la plupart des situations. L'information du patient, ainsi que celle de ses parents s'il est mineur, est un préalable indispensable. Les nombreuses causes de refus ou d'échec de recueil, en particulier chez les adolescents, doivent être identifiées et seront bien plus facilement surmontées par un clinicien connaisseur du parcours type d'un recueil de sperme et des moyens disponibles permettant de surmonter les éventuelles difficultés médicales, psychologiques, voire logistiques.<br></p><p>Après avoir décrit le circuit de prise en charge des patients adressés au CECOS, nous détaillerons les éventuelles difficultés rencontrées lors d'un recueil de sperme.<br></p><h2>Prérequis<br></h2><p>L'autoconservation de spermatozoïdes doit être proposée et réalisée avant tout traitement gonadotoxique et avant toute intervention chirurgicale à risque pour la fertilité, quel que soit l'âge du sujet et même si le traitement sera peu gonadotoxique. Si elle est réalisée une fois le traitement cytotoxique instauré, l'utilisation ultérieure en AMP de ces spermatozoïdes entraîne un risque élevé d'anomalies de l'ADN compromettant la qualité du conceptus et potentiellement la bonne santé de l'enfant. En cas de rechute à distance du traitement, l'autoconservation de spermatozoïdes doit être réévaluée si le patient n'avait pu en bénéficier initialement.<br></p><p>L'arrêté du 30 juin 2017 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d'AMP précise que “toute personne, dont la fertilité ultérieure risque d'être altérée, du fait d'une pathologie ou des traitements, ou dont la fertilité risque d'être prématurément altérée, a accès aux informations concernant les risques pour sa fertilité ultérieure et les possibilités de conservation de gamètes ou de tissus germinaux” <i>(1)</i>. L'information est une étape cruciale qui doit être adaptée à l'âge du patient et à sa maturité psycho-sexuelle. La question de la faisabilité d'un recueil de sperme par le jeune adolescent doit être traitée à l'examen clinique par l'évaluation du statut pubère grâce à la classification de Tanner <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. En cas de stade G1P1, et en particulier avant l'âge de 12 ans, il convient de proposer la technique de préservation de la fertilité de type cryoconservation de pulpe testiculaire. Le bilan hormonal (hormone lutéinisante [LH], hormone folliculostimulante [FSH], testostérone, inhibine B) n'interviendra pas dans la décision de l'autoconservation mais pourra aider secondairement, en cas d'azoospermie, à distinguer les azoospermies obstructives (obstacles sur les voies canalaires de l'appareil génital) et non obstructives (altération de la spermatogenèse). On remarquera que la manière la plus simple d'évaluer la maturité psycho-sexuelle de l'adolescent est de le questionner sur sa pratique de la masturbation et son expérience de l'éjaculation.<br></p><p>Le statut sérologique doit dater de moins de 3 mois. Il comprend la recherche des marqueurs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH1/VIH2), l'hépatite B (antigène HBs, anticorps anti-HBc et anti-HBs), l'hépatite C (anticorps anti-HCV) et la syphilis. Des examens complémentaires sont réalisés si le contexte évoque une exposition à un risque spécifique : recherche d'anticorps anti-HTLV1, recherches spécifiques liées à un séjour en contexte épidémique (Zika, etc.). Si les résultats de la syphilis montrent une infection évolutive, un traitement spécifique est requis avant la congélation. En cas d'infection virale décelée ou connue, le sperme est traité dans un circuit à risque viral dans certains laboratoires spécifiques.<br></p><h2>Prise en charge classique<br></h2><p>La prise de rendez-vous du patient au CECOS est organisée par le service d'onco-hématologie qui transmet les informations médicales essentielles.<br></p><h3>En consultation<br></h3><p>Le patient est reçu en consultation par un biologiste de la reproduction. S'il s'agit d'un mineur, celle-ci sera réalisée en 2 temps : en présence d'au moins un parent (ou tuteur), puis seul afin de respecter son intimité <i>(2)</i>. La consultation permet de recueillir des informations sur la situation familiale, les antécédents médicaux, les traitements, les facteurs d'infertilité et la situation médicale actuelle. Les modalités de congélation, de cryoconservation et de relance annuelle sont expliquées et adaptées à l'âge du patient. Le consentement de cryoconservation des spermatozoïdes est signé par le biologiste, par le patient et l'un des parents (ou tuteur) s'il est mineur.<br></p><p>Après la consultation, le patient est installé dans une pièce spécifique permettant le recueil de sperme par masturbation dans des conditions respectant son intimité, l'hygiène et la traçabilité de l'échantillon. La présence de la ou du partenaire est autorisée. Des magazines pornographiques et des DVD sont mis à la disposition du patient et son ordinateur personnel est autorisé.<br></p><p>La qualité des éjaculats et des paillettes constituées guide le biologiste pour organiser les venues du patient, l'objectif étant d'avoir un nombre suffisant de paillettes permettant d'envisager ultérieurement un projet parental pour un ou plusieurs enfants. Si possible, il faut respecter entre 2 recueils un délai d'abstinence d'au moins 48 heures.<br></p><p>Il est recommandé au patient d'avoir une contraception efficace pendant les traitements et jusqu'à 2 ans après la fin de ceux-ci. En effet, la reprise de la spermatogenèse s'accompagne très fréquemment d'altérations génétiques <i>(3, 4)</i>. Pendant les traitements cytotoxiques, l'utilisation des préservatifs est fortement recommandée afin d'éviter d'exposer le ou la partenaire à des drogues cytotoxiques se retrouvant dans le sperme. Il est conseillé de réaliser un spermogramme de contrôle 1 an après la fin du traitement, afin d'évaluer la reprise ou non de la spermatogenèse, puis tous les ans selon la persistance d'anomalies, et surtout selon le désir d'enfant du patient. Dans ce cas, s'il n'y a pas de reprise de la spermatogenèse, le patient et sa compagne feront alors une demande d'utilisation des paillettes en AMP. <br></p><p>Seront ensuite adressés au patient et aux médecins correspondants les résultats de chaque éjaculat effectué (spermogramme, spermocytogramme, spermoculture, nombre de paillettes cryoconservées) ainsi qu'un courrier de synthèse reprenant les résultats biologiques et le contenu des consultations.<br></p><p>Par la suite, le patient sera consulté chaque année sur son souhait de poursuivre ou non la conservation des paillettes de spermatozoïdes. Pour les personnes mineures ou les personnes majeures protégées, le centre interroge chaque année le représentant légal. En cas de décès, le centre met fin à la conservation des paillettes. Le mineur devenu majeur sera convoqué par le centre afin de bénéficier d'une consultation pluridisciplinaire permettant d'actualiser son information, lui faire signer un consentement de sujet majeur et lui réexpliquer les modalités d'utilisation adaptées aux avancées scientifiques. Il s'agit là d'une obligation réglementaire <i>(5)</i>.<br></p><h3>En biologie<br></h3><p>Le sperme est analysé avant la congélation. Le spermogramme comprenant les caractéristiques physiques du sperme et les caractéristiques microscopiques des spermatozoïdes, est réalisé <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>. Le spermocytogramme évalue la fréquence des diverses anomalies morphologiques affectant les différentes parties du spermatozoïde (tête, pièce intermédiaire et flagelle), celles-ci étant fréquentes, y compris chez l'homme sain (15 % de formes typiques en médiane)<i> [6]</i>.<br></p><p>En présence de spermatozoïdes, la congélation est réalisée. Selon le volume de sperme et la numération des spermatozoïdes, il est constitué un certain nombre de paillettes, qui seront congelées et stockées dans des containers à la température de l'azote liquide. Les chocs thermiques subis par les spermatozoïdes au moment de la congélation et de la décongélation de la paillette entraînent toujours une chute de leur mobilité dont le pourcentage n'est pas prédictible. Une traçabilité de la descente en température est conservée afin d'éliminer un incident technique pouvant avoir un impact sur la qualité des spermatozoïdes. Un test de mobilité après décongélation est réalisé afin de connaître le nombre de spermatozoïdes mobiles progressifs par paillettes et afin de déterminer quelle technique d'AMP pourra être proposée <i>(7)</i>. Ce test utilisant une paillette, il ne sera pas réalisé en cas de faible nombre de paillettes cryopréservées. Selon le nombre de spermatozoïdes mobiles retrouvés après décongélation, les paillettes pourront être utilisées en insémination intra-utérine ou en technique de fécondation in vitro (FIV), soit sans micromanipulation, soit par l'injection d'un spermatozoïde dans l'ovocyte (<i>IntraCytoplasmic Sperm Injection</i> [ICSI]) <i>[8]</i>. Il est intéressant de noter que dans les pathologies hématologiques malignes, on constate en moyenne une altération des différents paramètres du spermogramme, probablement d'origines multifactorielles telles que la douleur, la fièvre ou le syndrome inflammatoire biologique au diagnostic de la pathologie onco-hématologique <i>(8, 9)</i>.<br></p><h2>Difficultés rencontrées<br></h2><h3>Refus<br></h3><p>Le refus peut être attendu chez un patient déjà parent mais l'autoconservation du sperme doit tout de même systématiquement être proposée. En revanche, chez un adolescent ou un jeune adulte, la cause du refus, souvent présentée comme l'absence de désir d'enfant, est rarement justifiée. En effet, le désir d'enfant est une donnée très fluctuante en fonction de l'âge et surtout de la situation sociale. Un adolescent, malade qui plus est, aura probablement de grandes difficultés à se projeter dans l'avenir, en particulier au moment du diagnostic. Les causes de refus sont très souvent d'ordre psychologique et doivent être recherchées <i>(10)</i>. Chez le jeune adolescent, la discussion avec les parents et particulièrement avec le père ou bien encore l'intervention d'un psychologue, voire d'un sexologue, peut s'avérer utile <i>(11)</i>. Il convient d'insister auprès du patient sur l'importance de réaliser le recueil avant tout traitement car l'irréversibilité des lésions gonadiques est parfois une donnée mal comprise. La solution peut être de lui conseiller de rencontrer le biologiste du CECOS. Cela permet une visite des lieux et une autre approche, par des spécialistes de la fertilité, pouvant faire changer d'avis l'adolescent ou ses parents.<br></p><h3>Échec du recueil de sperme<br></h3><p>Sa fréquence est inférieure à 3 % chez les adultes <i>(12)</i> et elle varie selon les études entre 7 et 16 % chez les adolescents <i>(13, 14)</i>. Quelle que soit sa cause, elle doit faire discuter une deuxième, voire une troisième tentative. L'échec du recueil est très lié à la qualité de l'information et l'amélioration de celle-ci permet d'augmenter fortement le taux de succès <i>(15)</i>. Les autres causes d'échec sont multiples, à la fois d'ordre médical (altération de l'état général, douleur, fièvre, prise médicamenteuse) et d'ordre psychologique (sidération psychique due au diagnostic, conditions d'installation au CECOS, etc.). L'accompagnement par les parents de l'adolescent mineur, une fois le consentement signé, doit également être réévalué et il a été montré que le risque d'échec était multiplié par 3 chez les adolescents accompagnés par leurs parents <i>(16)</i>. La présence de perfusions et de seringues électriques étant une gêne à la masturbation, leur maintien lors de la venue au CECOS doit être rediscutée ainsi que l'usage des médicaments de type morphiniques. Dans ce contexte, le recueil de sperme réalisé directement en chambre peut être une option intéressante. C'est également parfois la seule possibilité quand le patient est initialement en service de réanimation du fait de la gravité de la maladie et de l'urgence de commencer un traitement par chimiothérapie. Si cette pratique est pour l'instant en France très dépendante des centres, elle ne doit pas être mise en place sans information préalable de l'équipe soignante. De plus, les problèmes d'organisation doivent être anticipés, tels que le respect de l'intimité du patient ou la gestion du transport urgent du recueil à température ambiante au CECOS. La consultation avec le biologiste spécialiste de la reproduction, nécessitant la venue de celui-ci dans le service de soins, pourra être réalisée dans un second temps.<br></p><p>S'ils ne sont pas disponibles lors de la première tentative, les supports pornographiques sur papier ou sur DVD sont possibles en centre CECOS mais posent des problèmes légaux (interdiction aux moins de 18 ans) voire éthiques <i>(17)</i>. L'aide médicamenteuse par inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5) − sildénafil ou avanafil − est possible, mais à discuter au cas par cas, et probablement à réserver au patient adulte.<br></p><p>Décrites initialement chez les blessés médullaires, la stimulation vibratoire pénienne et l'électroéjaculation par stimulation endorectale sont des techniques alternatives à la masturbation. Des prélèvements efficaces de sperme ont été décrits systématiquement sous anesthésie générale chez des jeunes garçons pubères avant la mise en route d'une thérapie anticancéreuse <i>(18)</i>. Le vécu de ces techniques, qui sont réalisées dans des unités spécifiques, n'a pas encore été spécifiquement évalué.<br></p><h3>Absence de congélation par azoospermie<br></h3><p>En cas d'azoospermie, il faut tout d'abord s'assurer des circonstances du recueil de sperme. En effet, dans les cas de petit volume de sperme sans spermatozoïdes, il faut s'assurer de la réalité de l'orgasme. Il peut s'agir d'une absence d'éjaculation vraie, les sécrétions étant en rapport avec l'excitation sexuelle (sécrétions urétrales, souvent de volume < 0,5 ml).<br></p><p>En cas d'azoospermie malgré une éjaculation satisfaisante, il pourra être discuté de la faisabilité d'un prélèvement chirurgical de spermatozoïdes. Les 2 gestes chirurgicaux possibles sont, en cas d'azoospermie de type obstructive, un prélèvement de spermatozoïdes épididymaires de type MESA <i>(Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration)</i>, et en cas d'azoospermie non obstructive, un prélèvement de spermatozoïdes testiculaires de type TESE <i>(Testicular Sperm Extraction)</i> <i>[19]</i>. Les éventuels spermatozoïdes retrouvés seront ensuite cryopréservés. En l'absence totale de spermatozoïdes, le tissu testiculaire pourra être cryopréservé, comme chez l'enfant, dans le but de conserver des spermatogonies en vue de les faire éventuellement maturer <i>(20)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Le recueil de sperme par masturbation reste la technique la plus simple et la plus rapide dans la plupart des situations. L'information du patient, ainsi que de ses parents s'il est mineur, est un préalable indispensable. <br></p><p>Les nombreuses causes de refus ou d'échec du recueil, en particulier chez les adolescents, doivent être identifiées et seront bien plus facilement surmontées par un clinicien connaisseur du parcours type d'un recueil au CECOS et des moyens disponibles permettant de pallier les éventuelles difficultés médicales, psychologiques, voire logistiques.■</p>',
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Les femmes traitées pour des pathologies hématologiques par chimiothérapie hautement gonadotoxique ou radiothérapie délivrée sur les ovaires sont particulièrement exposées au risque transitoire ou définitif d'altération de leur fertilité.<br></p><h2>Adaptation des thérapeutiques<br></h2><p>Les chimiothérapies utilisées dans le traitement des hémopathies malignes ont une toxicité directe sur les follicules ovariens en croissance. Certaines peuvent entraîner une atrésie des follicules primordiaux de la réserve ovarienne, responsable d'une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) ou d'un arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans. Les agents alkylants sont les molécules qui ont le plus d'impact sur la fertilité <i>(1, 2)</i>. Quand cela est possible, une adaptation des thérapeutiques est à envisager afin de réduire l'impact sur la fertilité. Par exemple, dans le lymphome de Hodgkin (LH), la procarbazine a été remplacée par la dacarbazine, moins gonadotoxique, dans les protocoles pédiatriques européens. Chez les adultes traités pour un LH disséminé, une désescalade du BEACOPP pour l'ABVD après évaluation de la réponse guidée par le TEP-scan à 2 cures (essai AHL2011) permet une diminution de la toxicité gonadique <i>(3)</i>.<br></p><h2>Agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires<br></h2><p>Les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (aGnRH) sont des molécules protégeant théoriquement les cellules germinales des agents cytotoxiques, en bloquant la sortie des follicules du pool de réserve via l'inhibition de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Leur utilisation dans le cadre de la préservation de la fertilité est soumise à controverse. Un essai prospectif et multicentrique, qui a randomisé l'ajout d'un aGnRH à un traitement progestatif chez des patientes traitées par agents alkylants pour un lymphome, n'a pas montré de différence entre les 2 groupes concernant le taux d'IOP à 1 an. En revanche, le taux d'hormone antimüllérienne, reflet indirect de la réserve ovarienne, était plus élevé chez les patientes traitées par aGnRH <i>(4)</i>. Il n'est actuellement pas recommandé d'utiliser les aGnRH comme unique technique de préservation de la fertilité ni en dehors d'essais cliniques <i>(5)</i>. Ils présentent l'avantage d'induire une aménorrhée, diminuant le risque de saignement gynécologique chez des patientes pouvant présenter des troubles de l'hémostase en rapport avec la pathologie hématologique ou le traitement, et ils ont un effet contraceptif sans majoration du risque thromboembolique. Ils sont parfois utilisés dans ces objectifs.<br></p><h2>Cryoconservation d'ovocytes isolés<br></h2><p>Cette technique concerne les patientes pubères et doit être réalisée avant le début du traitement gonadotoxique. Elle nécessite au préalable une stimulation hormonale par hormone folliculostimulante (FSH), permettant le développement de plusieurs follicules et l'obtention de plusieurs ovocytes matures le même jour. Un délai de 3 à 4 semaines est nécessaire, souvent incompatible avec la pathologie hématologique nécessitant d'instaurer un traitement rapidement après le diagnostic. Les ovocytes sont recueillis par ponction par voie vaginale. Ils sont ensuite congelés par vitrification et conservés dans de l'azote liquide. Le nombre d'ovocytes cryoconservés est en moyenne de 8 ± 6 par patiente après un cycle de stimulation <i>(6)</i>. Le nombre moyen d'ovocytes nécessaire pour avoir 30 % de chance d'avoir un enfant est d'une dizaine <i>(7)</i>. Ainsi, le nombre d'ovocytes obtenus après un cycle de stimulation peut être insuffisant, surtout chez les femmes de plus de 35 ans et celles présentant des signes généraux ou de la fièvre. Il a été rapporté que les patientes souffrant d'un lymphome répondaient moins bien à la stimulation <i>(8)</i>. Les ovocytes vitrifiés sont décongelés puis une fécondation in vitro est réalisée. Dans le cadre de la préservation de la fertilité, une méta-analyse rapporte une cinquantaine de naissances <i>(9-11)</i>.<br></p><p>Cette technique est à réserver aux patientes pubères de moins de 40 ans, chez qui le début du traitement gonadotoxique peut être différé de plusieurs semaines après information de ces patientes sur le risque d'obtention d'un nombre insuffisant d'ovocytes pour avoir un enfant.<br></p><p>Il est aussi possible d'obtenir des ovocytes matures après maturation ovocytaire in vitro (MIV). Cette technique consiste à prélever les ovocytes immatures des petits follicules à antrum et à les faire maturer in vitro en vue de leur congélation au stade mature. Elle présente comme avantage, du fait de l'absence de stimulation ovarienne, de pouvoir être réalisée dans le cadre de l'urgence. À ce jour, une seule naissance a été rapportée par cette technique dans le cadre de la préservation de la fertilité <i>(10)</i>.<br></p><h2>Cryoconservation embryonnaire<br></h2><p>Elle ne peut être proposée que chez les femmes mariées ou vivant en couple. Après une stimulation de l'ovulation, les ovocytes matures sont fécondés in vitro avant congélation. En accord avec la loi française, le transfert des embryons ne peut être réalisé que si l'homme et la femme sont vivants et toujours en couple, ce qui peut poser des problèmes éthiques en cas de séparation ou de décès <i>(12)</i>. Depuis l'amélioration des techniques de congélation ovocytaire, cette solution n'est que très rarement proposée.<br></p><h2>Cryoconservation de cortex ovarien<br></h2><p>Cette technique est réservée aux patientes qui nécessitent un traitement hautement gonadotoxique, classiquement les conditionnements avant greffe de cellules souches hématopoïétiques ou les chimiothérapies à base d'alkylants à forte dose. Les pathologies hématologiques en représentent la première indication (35 %) <i>[13]</i>. C'est actuellement la seule technique réalisable chez les patientes non pubères <i>(14)</i>. Elle peut être effectuée après chimiothérapie à risque faible ou intermédiaire de gonadotoxicité, comme les chimiothérapies d'induction et de consolidation utilisées dans le traitement des leucémies aiguës (LA) ou des lymphomes <i>(2)</i>.<br></p><h3>Technique et résultats<br></h3><p>Un ovaire entier ou des biopsies d'ovaire sont prélevés sous cœlioscopie. Le cortex qui contient la majorité des follicules ovariens est séparé de la médullaire. Le cortex est ensuite fragmenté, congelé et conservé à la température de l'azote liquide, ainsi qu'une partie de la médullaire en cas de pathologie à risque de localisation ovarienne. Un fragment de cortex et le reste de la médullaire sont adressés en anatomocytopathologie.<br></p><p>La cryoconservation de cortex ovarien permet de garder un grand nombre d'ovocytes contenus au sein des follicules primordiaux.<br></p><p>L'utilisation des fragments de cortex ovarien ne sera envisagée qu'après rémission ou guérison, et en cas de désir d'enfant. Les follicules primordiaux devront être maturés in vivo (autogreffe de cortex ovarien) ou in vitro (folliculogenèse in vitro). Les techniques de folliculogenèse in vitro ne permettent pas actuellement d'obtenir des ovocytes matures fécondables dans l'espèce humaine. L'autogreffe de cortex ovarien peut se faire en position orthotopique (dans la fossette ovarienne) ou hétérotopique (tissu cellulaire sous-cutané). La première autogreffe d'ovaire a été réalisée en 2000 <i>(15)</i>. Après autogreffe, une restauration de la fonction ovarienne endocrine est observée dans 95 % des cas <i>(2)</i>. Au moins 130 naissances ont été rapportées par cette technique <i>(2)</i> et environ 30 % des femmes ayant bénéficié d'une réimplantation de tissu ovarien ont eu au moins 1 enfant <i>(16)</i>.<br></p><h3>Risque de réintroduction de la maladie<br></h3><p>Le problème majeur de l'autogreffe de cortex ovarien est le risque de réintroduction de la maladie hématologique maligne. Ce risque est variable selon le type de pathologie. Concernant le LH, les études sont rassurantes <i>(17)</i> sans mise en évidence de localisation lymphomateuse dans les tissus ovariens prélevés pour cryoconservation au niveau histologique chez plus de 70 patientes, et par technique immunohistochimique ou xénogreffe à des souris immunodéficientes chez 13 patientes. Dans plusieurs séries, les femmes en rémission d'un LH représentent environ la moitié des patientes ayant bénéficié d'une autogreffe, sans rechute rapportée à ce jour. La première naissance par cette technique a été obtenue en 2004 chez une patiente en rémission d'un LH <i>(18)</i>.<br></p><p>Il existe moins de données concernant les lymphomes non hodgkiniens (LNH) et les études manquent de précision quant au type histologique. Chez 19 patientes, l'étude histologique n'a pas mis en évidence de contamination tumorale ovarienne. La xénogeffe du tissu ovarien de 5 patientes à des souris immunodéficientes n'a pas montré d'apparition de lymphome. 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</div><span class="title-level-4">La Lettre du Neurologue</span>
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</div><span class="title-level-4">La Lettre du Pharmacologue</span>
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</div><span class="title-level-4">La Lettre du Psychiatre</span>
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</div><span class="title-level-4">La Lettre du Rhumatologue</span>
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</div><span class="title-level-4">La Lettre du Sénologue</span>
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</div><span class="title-level-4">Le Courrier de la Transplantation</span>
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<figcaption>Correspondances en Onco-Hématologie</figcaption>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
<a href="/abonnement/correspondances-onco-hematologie" class="btn btn-tertiary">Je m’abonne à la revue</a>
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<h2>Liste des articles de la revue</h2>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/grand-prix-lymphomes-2018-2e-laureat-secret-inhibiteurs-checkpoint-scientifique-ou-magique">
Grand Prix lymphomes 2018 – 2<sup>e</sup> lauréat – Le secret des inhibiteurs de <i>checkpoint</i> : scientifique ou magique ? </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/guillaume-aussedat"><b>M Guillaume AUSSEDAT</b>, </a><a href="/emmanuelle-ferrant"><b>Dr Emmanuelle FERRANT</b>, </a><a href="/dana-ghergus"><b>Dr Dana GHERGUS</b>, </a><a href="/clementine-sarkozy"><b>Dr Clementine SARKOZY</b>, </a><a href="/gilles-salles"><b>Pr Gilles SALLES</b>, </a><a href="/emmanuel-bachy"><b>Dr Emmanuel BACHY</b>, </a><a href="/alexandra-traverse-glehen"><b>Pr Alexandra TRAVERSE-GLÉHEN</b>, </a><a href="/herve-ghesquieres"><b>Dr Hervé GHESQUIERES</b>, </a><a href="/violaine-safar"><b>Dr Violaine SAFAR</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/grand-prix-lymphomes-2018-2e-laureat-ex-aequo-lymphome-t-type-panniculite-diagnostic-succes-therapeutique-par-immunomodulation">
Grand Prix lymphomes 2018 – 2<sup>e</sup> lauréat ex-æquo – Lymphome T de type panniculite : du diagnostic au succès thérapeutique par immunomodulation </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/quentin-riller"><b>M Quentin RILLER</b>, </a><a href="/sophie-bernard-1"><b>Dr Sophie BERNARD</b>, </a><a href="/sandy-amorim"><b>Dr Sandy AMORIM</b>, </a><a href="/regis-peffault-tour"><b>Dr Régis PEFFAULT DE LA TOUR</b>, </a><a href="/pauline-brice"><b>Dr Pauline BRICE</b>, </a><a href="/maxime-battistella"><b>Dr Maxime BATTISTELLA</b>, </a><a href="/catherine-thieblemont"><b>Pr Catherine THIEBLEMONT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Agenda </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/congres-iach-international-academy-for-clinical-hematology-27-29-septembre-2018-paris" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/congres-iach-international-academy-for-clinical-hematology-27-29-septembre-2018-paris">
Congrès IACH (International Academy for Clinical Hematology)<br>27-29 septembre 2018, Paris </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Agenda </p>
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</div> <div class="result-box favorite-bloc-26980">
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<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/second-temps-preserver-fertilite-apres-maladie-chez-femme" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/second-temps-preserver-fertilite-apres-maladie-chez-femme">
Un second temps pour préserver la fertilité après la maladie chez la femme ? </a>
</h2>
<p>
Les techniques de préservation de la fertilité (PF) chez la femme se sont considérablement développées ces dernières années : la congélation de tissu ovarien, d'embryons ou d'ovocytes fait désormais partie intégrante de l'offre de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/christine-decanter"><b>Dr Christine DECANTER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26981">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/preservation-fertilite-chez-enfant-prepubere-techniques-perspectives" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/preservation-fertilite-chez-enfant-prepubere-techniques-perspectives">
Préservation de la fertilité chez l'enfant prépubère : techniques et perspectives </a>
</h2>
<p>
La préservation de la fertilité chez l'enfant nécessite la coordination d'une équipe pluridisciplinaire réactive comportant des onco-hématologues, des chirurgiens, des biologistes de la reproduction, des anesthésistes ainsi que des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/virginie-barraud-lange"><b>Dr Virginie BARRAUD-LANGE</b>, </a><a href="/guenolee-lambert"><b>Dr Guénolée DE LAMBERT</b>, </a><a href="/catherine-poirot"><b>Pr Catherine POIROT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26982">
<div class="result-options"><span class="type">Raconté à Juliette </span>
<ul>
<li>
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</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ciseaux-genomiques">
Les ciseaux génomiques </a>
</h2>
<p>
Aujourd'hui, Juliette, nous allons nous intéresser à une découverte faite il y a presque 30 ans, mais qui a explosé ces 5 dernières années : la recomposition du génome par des outils baptisés “ciseaux génomiques”, ou, de façon peut-être... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/amours-sexualite-chez-adolescents-jeunes-adultes-atteints-hemopathie-maligne1">
Amours et sexualité chez les adolescents et jeunes adultes atteints d'hémopathie maligne<SUP>1</SUP> </a>
</h2>
<p>
Si la sexualité est affaire intime chez tout adolescent ou jeune adulte non malade, elle devient pour celui qui est atteint d'un cancer une préoccupation relevant d'une problématique de santé publique et intéressant les acteurs du champ... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>25 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/elise-ricadat"><b>Mme Élise RICADAT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Congrès/Réunion </span>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/prise-charge-biologique-syndromes-lymphoproliferatifs-t-matures">
Prise en charge biologique des syndromes lymphoprolifératifs T matures – D'après le 38<sup>e</sup> congrès de la SFH, 28-30 mars 2018, Paris </a>
</h2>
<p>
D'après les interventions d'Emmanuel Bachy, Lucile Baseggio, Richard Delarue, Laurence de Leval, Philippe Gaulard, Christine Lefebvre, Elizabeth Macintyre et Franck Trimoreau.
Les syndromes lymphoprolifératifs T et NK matures sont des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>25 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/beatrice-grange"><b>Mme Béatrice GRANGE</b>, </a><a href="/baptiste-perard"><b>M Baptiste PÉRARD</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Congrès/Réunion </p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/conservation-spermatozoi-chez-adulte-particularites-chez-adolescent">
La conservation des spermatozoïdes chez l'adulte et particularités chez l'adolescent </a>
</h2>
<p>
La préservation de la fertilité chez l'adolescent et l'homme adulte avant un traitement cytotoxique est aujourd'hui une pratique adoptée très largement dans les services de soins d'onco-hématologie. En France, cette mission est remplie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>22 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/david-beauvais"><b>M David BEAUVAIS</b>, </a><a href="/myriam-daudin"><b>Dr Myriam DAUDIN</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/preservation-fertilite-feminine-hematologie">
Préservation de la fertilité féminine en hématologie </a>
</h2>
<p>
La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique prévoit que toute personne exposée à une prise en charge médicale qui risque d'altérer sa fertilité peut bénéficier d'une préservation des gamètes et/ou des tissus germinaux. Le Plan... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>22 juin 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_3_06-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 3 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/florian-chevillon"><b>M Florian CHEVILLON</b>, </a><a href="/nathalie-dhedin"><b>Dr Nathalie DHEDIN</b>, </a><a href="/pauline-brice"><b>Dr Pauline BRICE</b>, </a><a href="/catherine-poirot"><b>Pr Catherine POIROT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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