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'content' => '<p>Bien que le myélome multiple (MM) soit une pathologie du sujet âgé − l'âge médian au diagnostic est de 69 ans −, il peut toucher des sujets jeunes, voire très jeunes. Un tiers des cas sont diagnostiqués avant l'âge de 65 ans, âge limite actuellement utilisé pour définir les jeunes patients, et seulement 3,5 % avant l'âge de 45 ans <i>(1)</i>. Les formes pédiatriques sont exceptionnelles. Si l'âge jeune au diagnostic est un élément de pronostic favorable à part entière, les caractéristiques et les facteurs pronostiques de cette population sont encore mal connus <i>(2, 3)</i>. Le traitement de première ligne est actuellement bien codifié. Depuis l'avènement des nouveaux agents thérapeutiques et l'émergence, au début des années 2000, du bortézomib (inhibiteur du protéasome), la prise en charge des jeunes patients s'est radicalement améliorée, et la survie médiane a quasiment doublé en 20 ans <i>(4, 5)</i>.<br></p><h2>Différents agents thérapeutiques<br></h2><p>Les nouveaux agents ont rapidement supplanté les combinaisons à base d'alkylants, comme le melphalan ou le cyclophosphamide, d'anthracyclines et de vincristine. D'autres inhibiteurs du protéasome ont été développés plus récemment, comme le carfilzomib ou l'ixazomib. La dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse, a également remplacé la prednisone, son activité antitumorale étant moins efficace. L'émergence des IMiD, immunomodulateurs, comme le thalidomide ou, plus récemment, le lénalidomide, a contribué à l'amélioration du pronostic. Ce sont aujourd'hui des molécules fondamentales dans le traitement de première ligne du sujet jeune. Enfin, le développement des anticorps monoclonaux dirigés contre les plasmocytes tumoraux promet un élargissement de la palette thérapeutique, en faisant basculer le traitement du MM dans l'ère des thérapies ciblées.<br></p><h2>Première ligne : l'art de la combinaison<br></h2><p>Chez les jeunes patients, le traitement de première ligne est guidé par la recherche d'une réponse complète (RC), voire stringente, objectif primordial fortement prédictif d'une longue survie <i>(6, 7)</i>. Le traitement de référence actuel en première ligne repose sur la combinaison de 3 agents. L'association synergique d'un IMiD (thalidomide ou lénalidomide) aux inhibiteurs du protéasome, comme le bortézomib, et à la dexaméthasone (triplets VTD et VRD) a prouvé qu'elle permet de potentialiser l'effet antitumoral, en permettant l'obtention d'un meilleur taux de RC ou de très bonne réponse partielle, ce qui se traduit par une survie sans progression (SSP) plus longue qu'avec le VD ou le TD seuls ou avec les régimes anciens à base d'alkylants/anthracyclines <i>(8-10)</i>. La combinaison optimale semble être actuellement le VTD, supérieur au VCD concernant le taux de RC et de réponses partielles, bien que plus toxique <i>(11)</i>. Le risque de neurotoxicité cumulative du bortézomib et du thalidomide en est le principal facteur limitant. L'association VRD permet également d'obtenir une réponse profonde, mais au prix d'une plus grande toxicité <i>(12)</i>. Toutefois, cette association pourrait effacer partiellement le mauvais pronostic lié aux anomalies cytogénétiques de haut risque, et constituer le traitement d'induction standard chez les patients jeunes présentant une del(17p) ou une t(4;14) <i>[13]</i>. Le bortézomib est l'inhibiteur du protéasome de choix en première ligne, le carfilzomib étant réservé aux patients réfractaires ou en rechute <i>(14)</i>. Actuellement, 4 cycles sont recommandés en traitement d'induction, avant l'intensification thérapeutique. Les patients non éligibles à l'intensification thérapeutique reçoivent 8 cycles de chimiothérapie. En cas d'atteinte rénale sévère, requérant parfois jusqu'à l'épuration extrarénale, le triplet VCD semble présenter le meilleur rapport bénéfices-risques. Il favorise la récupération rapide de la filtration glomérulaire, cet objectif devenant alors primordial pour la survie rénale. Le triplet PAD, associant bortézomib, doxorubicine et dexaméthasone, est une alternative thérapeutique de première ligne chez le sujet jeune, bien que peu utilisée en France <i>(15)</i>.<br></p><h2>Intensification thérapeutique : un gold standard actuel<br></h2><h3>Autogreffe : première ligne versus rechute<br></h3><p>La possibilité de réaliser chez ces jeunes patients une intensification thérapeutique après l'induction, suivie d'une autogreffe de cellules hématopoïétiques (ASCT), explique en partie leur meilleur pronostic <i>(16)</i>. L'ASCT permet d'approfondir la réponse à l'induction et de retarder la progression de la maladie <i>(17)</i>. Or, il est désormais établi que la durée de la première rémission suivant l'intensification conditionne la survie globale. À l'ère des combinaisons triples, l'autogreffe permet toujours l'obtention d'un bénéfice pour le patient, en allongeant la durée de la première SSP, et en améliorant le taux de RC et la profondeur de la réponse après l'induction, mesurée par l'obtention d'une maladie résiduelle négative <i>(12)</i>. <br></p><p>Il existe actuellement un consensus validant l'autogreffe en première ligne, plutôt qu'une intensification retardée à la rechute. La seconde analyse intermédiaire de l'essai EMN02 (NCT01208766), présentée en 2017 au congrès de l'ASH, semble confirmer cet avantage de l'autogreffe première, qui se traduit également par un allongement de la SSP et un meilleur taux de très bonne réponse partielle, et ce quel que soit le groupe de risque initial de la maladie <i>(18)</i>.<br></p><h3>Intensification thérapeutique : quel régime ?<br></h3><p>La nature de l'intensification thérapeutique, essence même de l'autogreffe, est aujourd'hui peu débattue. L'utilisation de melphalan à forte dose (200 mg/m<sup>2</sup>) fait consensus. Compte tenu de sa toxicité, une réduction de dose (140 mg/m<sup>2</sup>) peut être envisagée chez les patients les plus fragiles, sans altérer le bénéfice de l'ASCT.<br></p><p>Récemment, l'essai IFM2014-02 (NCT02197221) n'a montré aucune supériorité de l'association bortézomib + melphalan par rapport au melphalan 200 mg/m<sup>2</sup>, ni avant ni après la consolidation. Toutefois, l'effet sur la maladie résiduelle et sur la SSP n'est pas encore connu <i>(19)</i>. La combinaison busulfan + melphalan est en cours d'évaluation par le groupe espagnol dans l'essai prospectif GEM2012MENOS65 (NCT01916252), en comparaison avec le melphalan.<br></p><h3>Autogreffe simple ou double<br></h3><p>La réalisation de 2 autogreffes successives ne semble pas apporter de bénéfice en survie chez tous les patients <i>(20, 21)</i>, ainsi que l'a récemment suggéré l'essai prospectif GMMG-HD2 <i>(22)</i>. Cependant, les patients à haut risque, et particulièrement les profils cytogénétiques de mauvais pronostic, semblent bénéficier d'un tandem d'ASCT plutôt que d'une simple autogreffe <i>(23)</i>. L'essai prospectif EMN02 confirme ce point chez les sujets à haut risque <i>(18)</i>.<br></p><h2>Consolidation : approfondir la réponse<br></h2><p>Si le traitement d'induction ne permet pas toujours d'obtenir une profondeur de réponse satisfaisante, la réalisation de cycles de consolidation après l'autogreffe a prouvé son intérêt. Deux cycles de VTD permettent d'augmenter le taux de RC, ce qui se traduit par une survie prolongée <i>(24)</i>. En cela, le VTD s'est montré supérieur au TD <i>(25)</i>. L'association VRD a également montré de bons résultats en phase de consolidation <i>(26)</i>, ce que les essais randomisés EMN02 et StaMINA (NCT01109004) évaluent prospectivement.<br></p><h2>Traitement d'entretien : un enjeu thérapeutique ou pharmacologique ?<br></h2><p>L'objectif est de maintenir une réponse profonde et durable après le traitement de première ligne. La possibilité de maintenir un traitement prolongé est un point critique. S'il est difficilement envisageable de maintenir sur le long terme un traitement par bortézomib ou thalidomide, en raison de la neurotoxicité cumulative de ces molécules, l'étude CALGB 100104 a clairement montré qu'un traitement d'entretien par lénalidomide de 6 mois après ASCT améliorait significativement la durée de première rémission <i>(27)</i>. Ces résultats prometteurs ont été confirmés par une méta-analyse regroupant 3 essais randomisés contre placebo ou observation, où la survie globale <i>(28)</i> des patients de risque standard était nettement prolongée, mais pas celle des patients à haut risque (ISS3 et cytogénétique de mauvais pronostic). Ces résultats se confirment avec l'essai randomisé MYELOMA XI (NCT01554852), qui a récemment montré une amélioration substantielle de la SSP après traitement par lénalidomide, que le traitement d'induction ait ou non comporté cette molécule <i>(29)</i>.<br></p><p>Ce bénéfice s'est traduit par l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché de l'Agence européenne du médicament en février 2017 pour cette indication, et ce traitement est aujourd'hui recommandé comme traitement standard par l'European Society for Medical Oncology (ESMO) <i>[30]</i>. Toutefois, la survenue notable de cancers secondaires, notamment hématologiques, dans le groupe traitement d'entretien pose la question de la sécurité d'utilisation à long terme. De plus, le risque de sélection d'un éventuel clone résistant par le traitement d'entretien n'a toujours pas été clairement élucidé. Il sera également important de vérifier que, en cas de rechute, l'utilisation d'une phase d'entretien n'ait pas compromis la durée de seconde rémission.<br></p><h2>Allogreffe : une utopie ?<br></h2><p>L'existence d'un potentiel effet allogénique <i>graft versus myeloma</i> (greffon contre myélome) est depuis longtemps débattue, bien qu'il ait été montré que la survenue d'une réaction du greffon contre l'hôte chronique non extensive après l'allogreffe favorise la survie <i>(31)</i>. Les taux élevés de décès précoces, de l'ordre de 20 à 25 %, ont fait disparaître l'allogreffe des recommandations de traitement de première ligne. Elle doit cependant être envisagée en cas de rechute précoce après une première autogreffe (< 18-24 mois) chez les patients à haut risque <i>(32)</i>.<br></p><h2>Les enjeux de demain, à l'ère des thérapies ciblées et cellulaires<br></h2><p>Toutes les recommandations actuelles pourraient se voir modifiées au cours des prochaines années, à l'ère des immunothérapies. L'efficacité du daratumumab, un anticorps anti-CD38, prouvée chez les patients en rechute ou réfractaires <i>(33, 34)</i> et, très récemment, chez les patients non éligibles à l'autogreffe <i>(35)</i>, pourrait modifier les schémas de traitement à venir des patients jeunes éligibles à l'autogreffe. Le protocole CASSIOPEE de l'Intergroupe francophone du myélome (IFM) (NCT02541383) a pour objectif d'évaluer le rôle du daratumumab en induction/consolidation et en entretien chez le sujet jeune, éligible à l'autogreffe, et non antérieurement traité*. Outre les réponses que l'on espère, il ouvrira certainement d'autres champs d'investigation. L'intensification thérapeutique conservera-t-elle un intérêt ? L'immunothérapie représente-t-elle le régime d'entretien de demain ? Un lot de nouvelles interrogations que l'IFM aura à cœur d'élucider ces prochaines années.■</p>',
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'content' => '<p>L'atteinte osseuse du myélome multiple (MM) est présente dans plus de 85 % des cas au diagnostic <i>(1)</i> et résulte de la prolifération plasmocytaire monoclonale au sein du tissu osseux. Les plasmocytes induisent une augmentation de l'ostéolyse et une inhibition de l'ostéoformation via plusieurs facteurs modifiant l'équilibre du remodelage osseux. Cela entraîne une destruction des travées osseuses responsables d'une fragilité osseuse pouvant conduire aux fractures vertébrales ou périphériques. Les manifestations osseuses sont fréquemment révélatrices et responsables de douleurs. La prolifération tumorale peut également entraîner une compression neurologique au rachis (épidurite). L'hypercalcémie, fonction du volume tumoral, peut être révélatrice du MM et est présente chez 9,5 % des patients ; elle est aggravée en présence d'une atteinte rénale.<br></p><h2>Prévention des complications osseuses<br></h2><p>Lorsqu'elle n'est pas révélatrice, la recherche d'une atteinte osseuse est systématique chez les patients atteints de MM. Si les radiographies standard du squelette axial sont rapidement obtenues et peu coûteuses, elles nécessitent de multiples manipulations du patient. Elles sont cependant peu sensibles, ne permettent pas de différencier les fractures ostéoporotiques des fractures malignes et il peut exister une variabilité interobservateur dans leur interprétation. Elles peuvent avantageusement être remplacées par le système EOS : système d'imagerie à rayons X permettant d'obtenir 2 incidences orthogonales de face et de profil de l'ensemble du squelette (de la tête aux pieds) en charge avec une très faible irradiation et la possibilité de reconstruction 3D. L'avantage du système EOS est d'éviter les manipulations multiples du patient et d'avoir une imagerie debout. La TEP (tomographie par émission de positons)-scanner au 18FDG (fluorodésoxyglucose) permet de réaliser une imagerie du corps entier, d'évaluer le risque fonctionnel osseux sur la tomodensitométrie (TDM) et la réponse au traitement <i>(2)</i>. Les 2 examens indispensables pour évaluer le risque de complications osseuses sont le scanner et l'IRM.<br></p><h3>Évaluation du risque fonctionnel des lésions osseuses<br></h3><h4>Évaluation du risque de fracture<br></h4><p>Le scanner (scanner dédié ou scanner de la TEP) est rapide à réaliser sur un patient couché et il nécessite peu de manipulations. Il permet de détecter de petites lésions ostéolytiques avec une haute sensibilité et une bonne spécificité par rapport aux radiographies standard. Il permet des reconstructions dans les 3 dimensions, et donc d'évaluer le risque fracturaire ainsi que l'extension dans les tissus mous. L'étude du tissu osseux ne nécessite pas d'injection de produit de contraste. Le scanner est plus irradiant que les radiographies standard. Il permet d'analyser finement, sur les différents segments (cervical, dorsal et lombaire) et sur chaque vertèbre, l'atteinte des zones de contraintes (corps vertébral en avant, arc postérieur en arrière) ainsi que l'atteinte du mur postérieur. Il permet également d'évaluer la statique globale du rachis et les éventuelles déformations dans les plans frontal et sagittal, le plus souvent en cyphose <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><p>Au niveau du bassin, les zones à risque sont les cotyles et les extrémités supérieures des fémurs. Sur les os longs, c'est l'étendue de l'atteinte le long de la diaphyse et l'amincissement cortical qui seront analysés. L'étude des différentes structures, associée à l'évaluation de la douleur, permet de calculer des scores de risque fonctionnel. Au niveau du rachis, on peut par exemple utiliser le score SINS <i>(Spinal Instability Neoplastic Score)</i> <i>[3]</i>. Pour les os périphériques, le score de Mirels est fréquemment utilisé sur les radiographies standard, mais est transposable au scanner <i>(4)</i>. D'autres scores peuvent également être utilisés.<br></p><h4>Fractures et risque neurologique<br></h4><p>Un examen neurologique doit être réalisé pour rechercher des signes cliniques de compression neurologique. Là encore, l'état neurologique peut être apprécié par le score de Frankel, allant de A (paralysie sensitivo-motrice complète) à E (sensibilité et motricité normales) <a href="#" class="exponent">[figure 2]</a>.<br></p><p>L'IRM est très sensible pour détecter les lésions de remplacement médullaire, les modifications du signal de la graisse et apprécier les rapports avec les structures neurologiques. Elle permet une évaluation de l'ensemble du rachis et du bassin, voire une imagerie corps entier lorsqu'elle est disponible. Elle permet également d'analyser les fractures, d'en préciser l'ancienneté et de distinguer les fractures bénignes des fractures malignes. Elle est peu irradiante, mais ne permet pas d'évaluer le risque fracturaire, puisqu'elle visualise mal le tissu osseux. L'IRM a un intérêt pronostique avant et après un traitement intensif, ainsi que dans le dépistage des rechutes en cas de MM peu ou non sécrétant <i>(5)</i>. En cas de MM asymptomatique, la présence d'une lésion focale supérieure à 5 mm de diamètre en IRM devrait inciter au traitement <i>(2)</i>. Le <a href="#" class="exponent">tableau</a> rassemble les différents examens permettant la visualisation des lésions du MM et précise leur intérêt dans la prise en charge diagnostique <i>(5)</i> et thérapeutique osseuse.<br></p><h3>Ostéoporose<br></h3><p>La déminéralisation osseuse globale induite par le MM et ses traitements, au premier rang desquels la corticothérapie, entraîne une ostéoporose et accroît le risque de fractures prédominant en vertébral. L'incidence des fractures ostéoporotiques est variable selon les études, pouvant aller jusqu'à 66 % <i>(6)</i>, bien que certains auteurs ne dissocient pas les fractures ostéoporotiques des fractures pathologiques <i>(7)</i>. L'évaluation de la masse osseuse (densité minérale osseuse [DMO]) se fait par absorptiométrie biphotonique à rayons X sur au moins 2 vertèbres lombaires analysables, au col fémoral et à la hanche totale. E. Muchtar et al. <i>(8)</i> n'ont pas mis en évidence de corrélation entre l'ostéodensitométrie (DMO) et l'extension des lésions lytiques. En revanche, ils ont montré une amélioration de la DMO au col fémoral en cas de réponse complète au traitement. Certaines études retrouvent une ostéoporose plus fréquente chez les patients atteints de MM à IgA <i>(9)</i>. En pratique, il serait intéressant de proposer une mesure de la DMO au diagnostic et après l'arrêt du traitement mensuel par inhibiteur de la résorption osseuse (IRO), chez les patients traités pour un MM, afin d'évaluer l'intérêt de poursuivre ou de reprendre ce traitement à un rythme moindre, selon les schémas antiostéoporotiques, avec une réévaluation régulière de la DMO.<br></p><h2>Traitements spécifiques de l'os du myélome<br></h2><p>Les complications osseuses du MM sont retrouvées dans la littérature sous le terme d'“événements osseux” (EO) ou <i>Skeletal Related Events</i> (SRE) pour les Anglo-Saxons. Il s'agit d'un indice composite, créé pour évaluer l'efficacité des traitements IRO. Cet indice comprend non seulement des complications osseuses (fractures, compressions neurologiques, hypercalcémie), mais également certains de leurs traitements (recours à la radiothérapie ou à la chirurgie). En fonction des études, le critère composite SRE ne contient pas toujours les mêmes complications ni les mêmes traitements. Sa formulation n'est pas non plus identique. Il peut s'agir d'une expression quantitative (nombre de SRE par patient, nombre de patients présentant un SRE) ou d'une expression temporelle (retard d'apparition du premier SRE en cours d'étude, etc.). Ces éléments rendent délicate la comparaison des études d'efficacité des IRO. De plus, au-delà de leur utilisation, la prise en charge préventive des lésions osseuses par des traitements locaux a permis de développer des stratégies interventionnelles réduisant le risque de survenue d'EO. Enfin, les traitements systémiques du MM ont évolué. Plusieurs études montrent une action ostéoformatrice probable des inhibiteurs du protéasome − comme le bortézomib <i>(8, 10)</i> ou le carfilzomib <i>(11)</i> − réduisant le nombre de SRE et le recours aux bisphosphonates (BP). C'est donc l'ensemble de la stratégie thérapeutique du MM qui concourt à la réduction des EO.<br></p><h3>Traitements systémiques<br></h3><h4>Inhibiteurs de la résorption osseuse<br></h4><p>Les BP sont des analogues des pyrophosphates de calcium. Ils inhibent la résorption osseuse en induisant l'apoptose des ostéoclastes matures. Ils permettent une réduction significative de la mortalité, des SRE et des douleurs <i>(12)</i>. Le zolédronate 4 mg par mois en i.v. est le plus couramment utilisé, mais d'autres BP comme le pamidronate 90 mg par mois en i.v. ou le clodronate 1 600 mg par jour per os à jeun sont également des alternatives <i>(13-15)</i>.<br></p><p>Un syndrome pseudo-grippal peut être observé quelques jours après la perfusion de BP, le plus souvent résolutif après la prise de paracétamol. Une insuffisance rénale est rapportée dans 17 % des cas sous acide zolédronique <i>(16)</i> et nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale avant chaque injection de BP. Les BP per os peuvent être responsables de troubles digestifs. Un bilan dentaire doit être réalisé avant l'instauration du traitement, et un suivi régulier est indispensable pour réduire le risque d'ostéonécrose des maxillaires <i>(17, 18)</i>.<br></p><p>Le dénosumab est un anticorps monoclonal anti-RANKL <i>(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand)</i> humanisé, qui n'a pas encore d'Autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans la prévention des complications osseuses du MM. Dans l'étude de N. Raje et al. <i>(16)</i>, le dénosumab 120 mg par mois en s.c. n'est pas inférieur au zolédronate 4 mg par mois en i.v. en ce qui concerne le nombre de SRE et le délai de survenue de ceux-ci. Une attention particulière sera de mise à l'arrêt du traitement en raison de la description d'un possible effet rebond à l'arrêt du dénosumab 60 mg pendant 6 mois utilisé dans l'ostéoporose <i>(19)</i>.<br></p><p>D'après les recommandations de l'ASCO® 2018 <i>(20)</i>, un traitement par IRO est indiqué dans le MM chez les patients :<br></p><ul><li>présentant des lésions lytiques ou des fractures vertébrales sur les radiographies standard, le scanner ou l'IRM ;<br></li></ul><ul><li>ayant des douleurs sur des lésions lytiques ou en cas d'EO (recours à la radiothérapie, à la chirurgie stabilisatrice d'une fracture ou en prévention d'une fracture) ;<br></li></ul><ul><li>ayant une ostéopénie ou une ostéoporose densitométrique, même en l'absence de lésion lytique radiographique.<br></li></ul><p>Il n'est pas recommandé d'instaurer un IRO en cas :<br></p><ul><li>de plasmocytome solitaire ;<br></li></ul><ul><li>de MM indolent sans lésion lytique ;<br></li></ul><ul><li>de MGUS <i>(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance</i>, gammapathie de signification indéterminée), sauf en cas d'ostéoporose associée à une fracture vertébrale ou à un T-score inférieur à – 2,5 DS sur 1 des 2 sites.<br></li></ul><p>La durée optimale du traitement n'est pas connue <i>(2, 20, 21)</i>. Les recommandations de l'ASCO® préconisent un traitement continu de 2 ans. Un espacement des doses peut être discuté chez les patients présentant une maladie stable ou avec une bonne réponse au traitement. En cas de MM non actif ou de traitement d'entretien, le zolédronate peut être administré tous les 3 mois <i>(15)</i>. Le traitement par BP peut être arrêté en cas de rémission complète ou de très bonne réponse partielle à la chimiothérapie, puis repris en cas d'évolutivité ou de nouvel SRE. Cependant, la durée de traitement mériterait d'être étudiée sur des essais récents prenant en compte la dose cumulée de traitement par IRO, l'efficacité sur l'os des traitements actuels du MM ainsi que les traitements locaux disponibles pour prévenir les événements osseux du MM.<br></p><h4>Hypercalcémie<br></h4><p>Avant tout traitement, il faut éliminer les autres causes d'hypercalcémie et s'assurer du caractère secondaire de celle-ci en dosant la PTH (<i>Parathyroid Hormone</i>, hormone parathyroïdienne), qui doit être abaissée en cas d'hypercalcémie néoplasique. Le premier traitement consiste en une hydratation abondante, orale et intraveineuse (2 à 4 l/j) <i>[22]</i>. En cas de résistance à l'hydratation, le zolédronate 4 mg i.v. <i>(23)</i> est le traitement de choix, sous surveillance de la fonction rénale. Il peut être répété si besoin. Le dénosumab a été étudié en seconde intention <i>(24)</i>, mais n'a pas encore l'AMM en France dans cette indication. La corticothérapie, en diminuant l'absorption digestive du calcium et la masse tumorale, permet également de corriger l'hypercalcémie.<br></p><h3>Traitements osseux locaux<br></h3><p>De multiples techniques de traitement local des lésions osseuses secondaires sont disponibles. Il peut s'agir de traitements de stabilisation osseuse ou de réduction tumorale. Ces techniques peuvent s'associer entre elles au cours d'un même geste ou se succéder au cours de la vie du patient. Leurs indications doivent, au mieux, être discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).<br></p><h4>Techniques de stabilisation osseuse<br></h4><h5>Ostéoplasties<br></h5><p>La cimentoplastie est une technique de radiologie interventionnelle consistant à injecter, par voie percutanée, une résine (polyméthylméthacrylate [PMMA]) dans l'os afin de le consolider <a href="#" class="exponent">(figure 3)</a>. Au niveau du rachis, la vertébroplastie peut être précédée d'une expansion vertébrale par ballonnet (cyphoplastie). Ces ballonnets sont insérés dans la vertèbre par voie percutanée, gonflés afin de créer une néocavité et parfois de restaurer partiellement la hauteur vertébrale. Puis ils sont retirés avant d'injecter le PMMA avec une pression moins importante grâce à la néocavité créée, et donc avec une diminution du risque de fuite de PMMA. Il a été démontré une efficacité de ces techniques sur la diminution des douleurs, une amélioration de l'index de Karnofsky, du score de qualité de vie SF-36 et du temps d'alitement <i>(25, 26)</i>. La cyphoplastie est plus longue et plus coûteuse que la cimentoplastie simple, et il n'y a pas de différence en termes d'efficacité sur la douleur comparativement à une simple cimentoplastie <i>(27-30)</i>. D'autres techniques d'expansion vertébrale peuvent également être utilisées.<br></p><h5>Chirurgie<br></h5><p>En cas de compression neurologique ou de fracture périphérique, une chirurgie de décompression et/ou de stabilisation doit être réalisée en urgence. Dans les autres cas, l'anticipation de la complication fracturaire ou compressive se fait en appréciant le risque selon les données décrites ci-dessus et, au mieux, au cours d'une RCP dédiée aux lésions osseuses. Le développement des techniques de chirurgie stabilisatrice et/ou décompressive par voie mini-invasive a réduit la morbidité per- et postopératoire. Ces techniques permettent une reverticalisation rapide du patient et un accès rapide aux traitements systémiques du MM <i>(31)</i>.<br></p><h5>Tuteurs externes<br></h5><p>Un corset rigide thermomoulé et/ou une minerve peuvent être mis en place à titre antalgique et/ou stabilisateur en cas de risque fracturaire multi-étagé. Ces tuteurs externes ont pour but de réduire les douleurs mécaniques engendrées par l'instabilité et d'éviter l'installation de troubles statiques, en particulier en cyphose. Ils permettent ainsi au patient de commencer rapidement le traitement systémique du MM. Le sevrage devra être discuté en fonction de l'évolution des lésions et de la persistance du risque fracturaire. La durée de leur port doit être la plus brève possible afin de limiter le déconditionnement musculaire <i>(32)</i>.<br></p><h4>Techniques de réduction tumorale<br></h4><h5>Radiothérapie<br></h5><p>Le tissu myélomateux est très radiosensible et la radiothérapie est le traitement du plasmocytome solitaire <i>(33, 34)</i>. Dans le MM, environ un tiers des patients ont recours à la radiothérapie au cours de leur maladie. Dans 42 % des cas, elle est réalisée pour une prise en charge palliative antalgique, avec une efficacité complète dans plus de 75 % des situations. Dans 15 % des cas, elle est prescrite pour la prévention des fractures ou pour une consolidation postchirurgicale. Dans 16 % des cas, elle est indiquée pour la prise en charge de complications neurologiques ainsi que d'autres indications (atteintes extramédullaires, raisons esthétiques, etc.) <i>[35]</i>. Les techniques d'irradiation en conditions stéréotaxiques permettent de réduire les volumes d'irradiation ainsi que le risque de myélosuppression et de protéger les structures nobles. Il faut cependant rester vigilant en cas d'association avec certains traitements <i>(35-37)</i>.<br></p><h5>Thermoablation par radiofréquence (RFA)<br></h5><p>Il s'agit d'une technique de radiologie interventionnelle permettant de détruire une lésion tumorale par la chaleur (≈ 70 °C). Elle peut être utilisée en remplacement de la radiothérapie ou en cas de récidive locale après radiothérapie. L'objectif est de diminuer le volume tumoral et d'obtenir un effet antalgique <i>(38)</i>. Elle nécessite une consolidation osseuse par cimentoplastie réalisée dans le même temps en raison de la destruction osseuse qu'elle entraîne.<br></p><h5>Coblation<br></h5><p>Elle est proche de l'ablation par radiofréquence, mais avec des températures inférieures (environ 45 °C), permettant de créer une cavité, tout en diminuant le risque de lésion des tissus adjacents. Le volume traité est plus faible qu'avec la radiofréquence. Une cimentoplastie peut également être réalisée dans le même temps en cas de risque de fracture <i>(39)</i>.<br></p><h2>Soins de support<br></h2><p>Tout au long de la maladie, il existe un déconditionnement musculaire et parfois cardiovasculaire important, induit par les traitements, les douleurs, les complications osseuses, et en particulier les fractures pourvoyeuses de déformations rachidiennes. Ce déconditionnement est également induit par l'immobilisation relative parfois prolongée, la crainte d'une nouvelle fracture pouvant aller jusqu'à la kinésiophobie (peur du mouvement). La sédentarité et l'âge peuvent être des facteurs de risque prévalents qui aggravent le déconditionnement. Ce dernier devrait être évalué dès le début de la prise en charge, en particulier chez les sujets âgés. Une kinésithérapie d'entretien musculaire, voire un reconditionnement à l'effort devraient être proposés si besoin, associés à la prévention des risques de chute. Une fois le reconditionnement global réalisé, la reprise ou l'orientation vers une activité physique adaptée peut également être proposée de façon personnalisée en fonction du risque fracturaire. L'activité (professionnelle, domestique, transports et loisirs) doit être évaluée et adaptée à la pathologie et aux risques fonctionnels éventuels.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Le traitement du MM a beaucoup évolué, avec une nette amélioration de la survie des patients. Les séquelles, en particuliers osseuses, peuvent cependant grever sévèrement la qualité de vie des malades. La prise en compte de l'os du MM doit se penser en termes de prévention, tout au long de la maladie :<br></p><ul><li>dès le diagnostic, en traitant rapidement, par des gestes locaux, les lésions à risque fonctionnel, sans retarder la prise en charge systémique ;<br></li></ul><ul><li>tout au long du traitement, en limitant le déconditionnement musculaire, en luttant contre la cyphose et en prévenant les risques de complications osseuses par les IRO ;<br></li></ul><ul><li>à distance de l'arrêt de ces traitements, en dépistant l'ostéoporose.<br></li></ul><p>Ainsi, la prévention des événements osseux passe par une discussion entre l'hématologue et l'ensemble des spécialistes de l'appareil locomoteur (rhumatologues, chirurgiens orthopédiques, neurochirurgiens, radiologues interventionnels, médecins de médecine physique, kinésithérapeutes, etc.) au cours de RCP dédiées, pour maintenir et améliorer la qualité de vie des patients.■<br></p>',
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'content' => '<p>Depuis le début des années 2000, la prise en charge du myélome multiple (MM) a drastiquement changé, avec une complète refonte des stratégies de première ligne, qui associent désormais des triplettes thérapeutiques à base d'inhibiteurs du protéasome, d'IMiD <i>(Immunomodulating Drugs)</i> et de dexaméthasone en induction, suivies d'une consolidation par autogreffe chez les sujets éligibles <i>(1-2)</i>. Ces progrès thérapeutiques associés à une amélioration des soins de support ont conduit à une nette amélioration des données de survie chez les patients <i>(3)</i>. De fait, il a été constaté une augmentation du pourcentage de patients très bons répondeurs, voire en réponse complète (RC), selon les critères standard <i>(4)</i>. La notion de RC traduit en effet une meilleure survie comparativement aux patients n'atteignant pas ce statut <i>(5)</i>. Cependant, les évaluations par électrophorèse/immuno-électrophorèse standard, plus ou moins associées à la normalisation du ratio de chaînes légères d'immunoglobulines plasmatiques et à l'analyse médullaire, déterminent non pas des patients très longs répondeurs ou “guéris”, mais simplement un groupe de patients qui rechutent moins vite. Ainsi, il s'est avéré que de nouveaux outils étaient nécessaires pour évaluer la réelle profondeur de la réponse atteinte par ces patients, toujours plus nombreux, mais constituant un groupe hétérogène. Les premières recherches de maladie résiduelle <i>(Minimal Residual Disease)</i> [MRD] ont été menées par le groupe italien ayant développé la RQ-PCR <i>(6)</i> et par le groupe espagnol en cytométrie en flux (CMF) <i>[7]</i>.<br></p>
<h2>Pertinence clinique des premières approches<br></h2>
<p>Dans l'expérience italienne <i>(6)</i>, les cas de 39 patients en RC après une induction et une autogreffe et avec un suivi de 7 ans ont été étudiés. La survie des patients a été analysée selon leur niveau de MRD avec un seuil de 10<sup>–5</sup>. La survie globale (SG) était de 72 % versus 48 % pour les patients avec MRD négative ou positive respectivement. Ce travail était une première illustration de la possibilité de différencier les sujets en RC après autogreffe. De façon concomitante, B. Paiva et le groupe espagnol <i>(7)</i> ont étudié 295 patients après transplantation en CMF. La technique de cytométrie utilisée était relativement simple, avec 3 tubes de 4 anticorps monoclonaux. En fonction de la négativité ou de la positivité de la MRD, la survie sans progression (SSP) était cependant, là encore, de 71 versus 37 mois, et la SG médiane était non atteinte versus 89 mois. La même tendance était observée chez les patients en RC, confirmant la puissance prédictive de la MRD par rapport aux critères standard d'évaluation de la réponse.<br></p>
<h2>Technologies actuelles<br></h2>
<p>Actuellement, la PCR a été abandonnée pour des raisons de faisabilité. Le séquençage à haut débit ou <i>Next-Generation Sequencing</i> (NGS) a été développé, qui permet d'atteindre le seuil de sensibilité le plus bas. La CMF et le NGS sont donc les 2 approches les plus performantes, avec des avantages et des contraintes propres à chacune <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. À ces 2 méthodes biologiques s'est récemment adjointe la tomographie par émission de positrons (TEP-scan), conduisant à disposer de 3 approches complémentaires d'évaluation de la masse tumorale résiduelle.<br></p>
<h3>Next-Generation Sequencing<br></h3>
<p>Le NGS repose sur le fait que, chez chaque patient atteint de MM, les plasmocytes tumoraux sécrètent la même immunoglobuline monoclonale, caractérisée par un réarrangement spécifique des gènes codant pour les domaines variables de ses chaînes lourde et légère.<br></p>
<p>Pour la recherche de ces réarrangements, une bibliothèque de sondes est utilisée sur un prélèvement diagnostique dans un premier temps afin d'identifier ce réarrangement spécifique (surtout sur la chaîne lourde, mais aussi éventuellement sur la chaîne légère). Cette exploration s'effectue idéalement sur des plasmocytes triés à partir d'un prélèvement de volume important de sang médullaire (l'hémodilution n'est pas un souci en raison du tri). L'ADN extrait des plasmocytes triés est utilisé pour cette recherche après amplification et séquençage. Dans un deuxième temps, une amplification par PCR du réarrangement spécifique, ensuite séquencé sur de multiples amplicons, fera l'objet du suivi. Dans ce cas, l'ADN de l'ensemble des cellules médullaires recueillies est extrait et utilisé. Il est alors important d'éviter l'hémodilution. En raison de l'amplification majeure générée par la PCR, le niveau de détection après séquençage haut débit, en utilisant 6 µg d'ADN, est de l'ordre de 10<sup>–6</sup>.<br></p>
<h3>Cytométrie en flux<br></h3>
<p>Les techniques de CMF ont évolué avec les progrès de la cytométrie multiparamétrique. La combinaison de plus grands nombres de marqueurs dans un seul tube a permis d'optimiser l'utilisation de l'échantillon prélevé chez le malade. Globalement, les plasmocytes sont caractérisés par la coexpression de 2 antigènes membranaires, CD38 et CD138. Les plasmocytes tumoraux perdent le plus souvent l'expression de CD19, qui persiste sur la majorité des plasmocytes normaux. De plus, certains antigènes de différenciation sont exprimés de façon aberrante (perte ou acquisition) sur les plasmocytes tumoraux <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Enfin, la recherche de la monotypie des chaînes légères sur les immunoglobulines intracytoplasmiques renforce la qualité de l'identification des plasmocytes tumoraux. D'une manière générale, les hématies de l'échantillon de moelle sont lysées (technique macrovolume) et les cellules nucléées recueillies après centrifugation. Un premier marquage est réalisé pour les antigènes membranaires. Si la monotypie est explorée, il faut alors perméabiliser les cellules et ajouter des anticorps dirigés contre les chaînes kappa et lambda. Cela implique une série de lavages qui peut conduire à une perte cellulaire aléatoire, celle-ci ne dépassant cependant pas un demi-log.<br></p>
<p>En 2013, A.C. Rawstron et al. <i>(8)</i> ont publié les résultats de l'essai MRC Myeloma IX. Dans ce travail, un tube explorant uniquement des marqueurs membranaires avait été utilisé, issu des recommandations de l'European Myeloma Network. Ce panel combinait CD45, CD19, CD38, CD138, CD56 et CD27. Un deuxième tube était utilisé en cas de détection de 20 à 50 événements, combinant CD200, CD117, CD81 et CD52. Le panel de l'Intergroupe francophone du myélome (IFM), développé à Nantes <i>(9)</i>, est une combinaison très proche de marqueurs membranaires (CD45, CD19, CD38, CD138 et un mélange de CD56 et de CD28 conjugués au même fluorochrome). Cependant, pour faciliter la détection des plasmocytes tumoraux, la monotypie afférente est recherchée concomitamment après perméabilisation. Dans la proposition du consortium EuroFlow <i>(10)</i>, 2 tubes très similaires sont préconisés, l'un entièrement membranaire et l'autre associant cette recherche intracytoplasmique :<br></p>
<ul>
<li>CD45, CD19, CD38, CD138, CD56, CD27, CD117 et CD81 ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>CD45, CD19, CD38, CD138, CD56, CD27, kappa et lambda.<br></li>
</ul>
<p>Les stratégies d'analyse sont également assez différentes selon les groupes, reposant notamment, pour le consortium EuroFlow, sur un thésaurus de moelles normales, alors que la stratégie de l'IFM recherche directement les compartiments monotypiques sur la base de l'expression ou non de CD19 et de CD56/CD28.<br></p>
<h3>TEP-scan<br></h3>
<p>Le TEP-scan est la technique la plus récemment proposée dans l'évaluation de la MRD. Alors que cette technologie s'est rapidement imposée dans le contexte des lymphomes, elle a mis du temps à trouver sa place dans l'exploration du MM. Plusieurs études <i>(11, 12)</i> ont montré la capacité du TEP-scan, au moins équivalente à celle de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), à établir la documentation initiale des atteintes osseuses de la maladie. Ensuite, son rôle pronostique, selon le nombre de lésions initiales et surtout selon la disparition soit précoce soit post-autogreffe (ou consolidation) des atteintes osseuses initiales, s'est trouvé renforcé. Il faut noter que, pour cette pathologie éminemment focale et pouvant présenter des localisations extramédullaires, l'imagerie peut effectivement compléter avantageusement, voire corriger, des résultats encourageants de MRD négative médullaire correspondant en fait à une aspiration médullaire dans un territoire non envahi.<br></p>
<h2>Pertinence clinique des nouvelles technologies<br></h2>
<p>La première publication utilisant le NGS émane du groupe espagnol <i>(13)</i>. Comme attendu, les patients ayant une MRD négative avaient de meilleurs résultats de SSP et de SG. De façon plus intéressante, en utilisant un seuil de sensibilité à 10<sup>–5</sup>, les patients en RC à l'issue du traitement avaient une SSP de 131 mois, versus 35 mois chez les patients ayant une MRD positive. Des données en cours de publication <i>(14)</i>, étudiant des patients issus de l'essai IFM 2009, montrent un gain majeur chez les sujets ayant atteint une MRD non détectable au seuil de 10<sup>–6</sup> <a href="#" class="exponent">(figure 2A)</a>. Cette étude présente l'intérêt de descendre jusqu'à 10<sup>–6</sup> <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2B)</a>, au lieu du 10<sup>–5</sup> recommandé. En effet, il apparaît clairement que le <i>cut-off</i> le plus prédictif quant au devenir des patients et permettant d'obtenir une courbe avec un aspect de pseudo-plateau s'obtient pour un seuil de 10<sup>–6</sup>. Ces premières données laissent entrevoir cette notion de plateau et l'identification de patients très longs répondeurs, voire guéris.<br></p>
<p>Les études en CMF vont dans le même sens, avec le message simple que plus la MRD est détectable, moins le pronostic est favorable. Dans l'étude MRC Myeloma IX <i>(8)</i>, 19 % des patients avaient une MRD négative en fin d'induction, et 62 % à J100 postautogreffe, à un seuil de 10<sup>–4</sup>. Avec un seuil de 2,5 × 10<sup>–5</sup>, l'étude de l'IFM <i>(15)</i> a clairement montré ce bénéfice pour les 68 % de patients ayant obtenu une MRD négative <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a>. Plusieurs autres publications confirment l'intérêt de la CMF pour l'évaluation de la MRD dans le MM <i>(16-18)</i>.<br></p>
<p>L'étude de P. Moreau et al. (données ASH 2015, étude IMAJEM ancillaire de l'essai IFM2009) a de plus montré que les patients dont le TEP-scan est négatif à l'issue de la consolidation ont un meilleur devenir <i>(12)</i>, et ces données ont été confirmées par d'autres études <a href="#tag-exponent-figure-3" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 4)</a>.<br></p>
<h2>Vers un algorithme ?<br></h2>
<p>En raison des avantages et des inconvénients des techniques disponibles, il est possible de proposer une stratégie en étapes pour le suivi des patients, en dehors des grands essais cliniques. Indépendamment des explorations visant à suivre le pic de l'immunoglobuline monoclonale, la CMF semble avoir la première place dans une telle stratégie. Elle est rapide, sensible et détecte facilement les patients ayant un niveau de MRD encore important. Les techniques de préparation et d'utilisation des échantillons pour la CMF permettent de préserver une partie des cellules sous forme de culot sec. Pour un patient chez lequel la MRD devient indétectable en CMF, cet échantillon peut alors suivre un circuit NGS déterminant plus précisément le taux de MRD. Cette stratégie pose toutefois des problèmes de logistique qui restent à solutionner. Enfin, chez les patients pour lesquels la biologie ne détecte plus de cellules médullaires, un examen en TEP-scan pourrait confirmer la disparition de tous les territoires initialement atteints ou, au contraire, montrer la rémanence de foyers médullaires ou extramédullaires.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>L'ensemble de ces données a conduit l'International Myeloma Working Group (IMWG) <i>[19]</i> à prendre en compte ces avancées, même si les études sont encore peu nombreuses et qu'il faut accumuler les observations dans le temps. Il apparaît clairement que nous sommes devant une révolution dans l'évaluation de la réponse aux traitements dans le MM, avec un point de post-consolidation capable de prédire des données de SSP ou de SG et d'identifier des patients très longs répondeurs, voire guéris.<br></p>
<p>Des recommandations ont été proposées, avec une puissance de MRD moléculaire ou immunophéno-typique fixée à 10<sup>–5</sup> pour l'instant <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>, complétée par le TEP-scan. L'aspect pronostique vis-à-vis des patients est fondamental, car les différentes études suggèrent que tous les patients ont un devenir identique, quel que soit leur bras de traitement, du moment que la MRD est négative, “gommant” en quelque sorte l'effet du traitement sitôt que le seuil est atteint. L'obtention d'une MRD négative pourrait devenir un objectif à atteindre chez tous les patients en adaptant la stratégie thérapeutique. Plusieurs essais cliniques fondant une partie de leur stratégie sur la MRD sont en cours d'élaboration.■</p>',
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'content' => '<p>Le myélome multiple (MM), maladie au pronostic effroyable il y a 20 ans − avec une médiane de survie autour de 33 mois <i>(1)</i> −, est devenue aujourd'hui pour certains patients une maladie chronique : la médiane de survie se situe entre 5 et 7 ans, et jusqu'à 20 % des patients survivent plus de 10 ans <i>(2)</i>. Cependant, la guérison n'est pas encore acquise, et tous les patients − ou presque tous − vont rechuter. De nombreuses options de traitement sont heureusement maintenant disponibles dans le MM en rechute et réfractaire (MMRR), mais le choix de la meilleure stratégie en rechute n'est pas toujours évident. Les nombreuses études réalisées depuis 15 ans − essentiellement pour favoriser des enregistrements de molécules − permettent d'apporter des éléments de réponse sur les meilleures approches thérapeutiques dans le MMRR. Nous aborderons ici ces éléments de réponse.<br></p><h2>Définition du statut de MMRR<br></h2><p>Un MM en rechute correspond à une réapparition de la maladie chez un patient qui a déjà obtenu au moins une réponse partielle (RP) lors d'un traitement préalable et qui ne remplit pas les critères de MMRR ni de MM réfractaire primaire. En pratique, cette situation correspond aux patients ayant obtenu une réponse et qui rechutent à distance de l'arrêt de tout traitement.<br></p><p>Le MMRR est défini par la progression du MM chez des patients qui ont déjà obtenu une réponse mineure ou mieux, mais dont la maladie progresse sous traitement ou dans les 60 jours après la fin du traitement. Ce délai de 60 jours est arbitraire, certains s'accordent à juste titre pour dire qu'il pourrait tout aussi bien être de 6 mois. En pratique, cette situation correspond aux patients qui tirent bénéfice d'un traitement, mais qui progressent, alors qu'ils sont encore sous traitement ou immédiatement après l'arrêt de celui-ci. Il s'agit souvent de sujets sous traitement continu, prescrit jusqu'à progression.<br></p><p>Les patients qui n'ont jamais obtenu au moins une réponse mineure sous traitement sont définis comme “réfractaires primaires”. Ces patients qui n'ont jamais obtenu de réponse, et qui rechutent en général précocement sous traitement, ont un pronostic très sombre.<br></p><h2>Indications de traitement dans le MMRR : rechute biologique et rechute clinique<br></h2><p>Lorsque les patients présentent une rechute biologique, en l'absence d'“événements définissant le myélome” (<i>Myeloma Related Events</i> [MRE]) qui sont des indications de traitement, le moment “optimal” pour instaurer un traitement de rechute est toujours discutable.<br></p><p>Si le patient a présenté des complications de la maladie au préalable (MRE tels qu'insuffisance rénale, maladie extramédullaire, haut risque cytogénétique, profil de leucémie à plasmocytes ou cytologie plasmablastique), il est conseillé de commencer le traitement relativement tôt à la rechute. Un traitement précoce permettra peut-être d'éviter la réapparition de complications, donc de limiter le risque de séquelles et la morbimortalité.<br></p><p>Dans les autres cas, et en l'absence de signes de masse tumorale importante ou de rechute agressive (lactate deshydrogénases [LDH] élevées, élévation rapide du pic monoclonal ou des chaînes légères, etc.), on considère qu'il s'agit d'une rechute biologique, qui peut alors être simplement surveillée toutes les 12 à 16 semaines, le traitement devant être instauré dès l'apparition d'un MRE <i>(3)</i>.<br></p><h2>Paramètres à considérer dans le choix du traitement de rechute<br></h2><p>Si tous les patients ou presque vont rechuter de leur MM, les rechutes peuvent être très différentes d'un patient à l'autre. De nombreux facteurs peuvent influencer le choix du traitement de rechute, ils sont résumés dans le <a href="#" class="exponent">tableau I</a>. Il s'agit globalement de critères liés au patient, au type de rechute, aux traitements reçus antérieurement et à l'équilibre tolérance/bénéfice obtenu avec ces traitements précédents.<br></p><h3>Paramètres liés à la maladie<br></h3><p>La prescription d'un traitement personnalisé en fonction des caractéristiques de la maladie est une stratégie séduisante, mais qui n'est pas encore réalisable en pratique clinique. Les paramètres de la maladie restent donc plus pronostiques que décisionnels. De plus, pour certains facteurs tels que les anomalies cytogénétiques de haut risque [del(17p) et t(4;14)], l'impact pronostique peut être différent à la rechute par rapport au diagnostic initial. Il y a en effet à chaque rechute un risque de sélection du clone le plus résistant et de plus haut risque, la masse de cellules tumorales de plus mauvais pronostic risque donc d'être augmentée avec les rechutes.<br></p><p>De nombreuses études ont montré une efficacité de certains traitements sur des sous-populations à haut risque, mais ces données sont à prendre avec prudence : en effet, la définition de haut risque change très régulièrement et cette notion chez un patient survivant à plus de 5 ans est discutable. Les études menées dans le MMRR précoce sont certainement très valables, celles dans le MMRR tardif d'une portée limitée <i>(4)</i>.<br></p><p>Dans toutes les situations de mauvais pronostic, une association triple sera plus efficace qu'une association double et un traitement continu presque toujours supérieur à un traitement fixe, s'il est toléré <i>(5)</i>. Cependant, même ce type d'association ne pourra sans doute pas surmonter la totalité du mauvais pronostic de ces anomalies. Des molécules et surtout des stratégies innovantes sont nécessaires dans cette situation ; il est donc fortement conseillé d'inclure des patients dans les essais cliniques.<br></p><h3>Paramètres liés au patient<br></h3><p>Les caractéristiques du patient ainsi que ses volontés peuvent modifier le but du traitement, qui est habituellement de prolonger la survie, mais qui peut être de maintenir une qualité de vie acceptable pour les patients les moins <i>fit</i>. Le bon sens suggère dans tous les cas d'adapter le traitement en fonction des comorbidités et de l'état général du malade <i>(6)</i>. Ainsi, les anthracyclines sont à éviter en cas d'insuffisance cardiaque, les corticoïdes doivent être maniés avec précaution en cas de diabète ou d'infections fréquentes. En cas d'insuffisance rénale, le bortézomib, le carfilzomib, le pomalidomide, le cyclophosphamide et les anthracyclines ne nécessitent pas d'adaptation de dose, contrairement au melphalan et au lénalidomide <i>(7, 8)</i>. Peu de données existent chez les patients en insuffisance hépatique, qui est une situation rare, mais les anomalies d'élimination par les voies biliaires sont une contre-indication aux anthracyclines. Dans la vie réelle, l'évaluation des comorbidités, de l'état général du patient et des effets indésirables préalables peut amener à exclure une molécule trop toxique et des associations orales peuvent être préférées pour limiter les déplacements à l'hôpital <i>(5)</i>.<br></p><h3>Paramètres liés aux traitements préalables<br></h3><p>L'histoire thérapeutique complète des patients doit être soigneusement recueillie avant de décider de la prochaine ligne de traitement. Les patients n'ayant jamais été exposés aux IMiD ou aux inhibiteurs du protéasome doivent bénéficier d'une combinaison les incluant, et ceux dont la maladie a progressé sous ces traitements peuvent recevoir des molécules de nouvelle génération comme le carfilzomib ou le pomalidomide. Les molécules ayant provoqué des toxicités importantes doivent être évitées et il est souhaitable de ne pas utiliser les molécules présentant des profils de toxicités similaires, comme la neurotoxicité ou la myélosuppression. La profondeur et la durée des dernières rémissions sont des informations importantes : ces 2 données permettent d'apprécier l'efficacité des traitements administrés lors des lignes antérieures. Si le traitement de première ligne a permis une réponse profonde et durable, avec une tolérance acceptable, le même schéma ou un schéma similaire peuvent être considérés pour le traitement de la rechute ; cette stratégie est notamment valable pour l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).<br></p><h2>Stratégies disponibles en rechute<br></h2><h3>Greffe de CSH<br></h3><p>Dans le contexte de la rechute, l'efficacité d'une deuxième autogreffe de CSH a été démontrée dans plusieurs études <i>(9, 10)</i>, mais celles-ci ont été réalisées avant que les nouvelles molécules telles que le carfilzomib ou le pomalidomide soient disponibles, et avant que l'on s'intéresse aux traitements d'entretien. Aujourd'hui, l'indication d'une deuxième autogreffe doit être soigneusement pesée, en prenant en compte sa toxicité et l'efficacité des nouveaux agents, et doit probablement être réservée aux patients en bon état général et ayant obtenu une rémission longue après une première autogreffe (au moins 18 à 24 mois en l'absence d'entretien, et au moins 36 mois en cas d'entretien, ce qui correspond à la survie médiane sans progression attendue) <i>[11, 12]</i>.<br></p><p>Le rôle de l'allogreffe dans le traitement du MM en rechute n'a jamais été clair. Même si certains patients semblent bénéficier de ce traitement sur le long terme, la mortalité et la morbidité de cette procédure − notamment sous la forme de maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique − l'emportent souvent sur les avantages potentiels <i>(13)</i>. Le bénéfice chez les patients atteints d'un MM agressif ou de haut risque est très incertain. L'allogreffe doit donc être réservée dans le cadre d'essais thérapeutiques et sera probablement abandonnée à terme.<br></p><h3>Chimiothérapie et immunochimiothérapie<br></h3><h4>Backbone : inhibiteurs du protéasome ou IMiD<br></h4><p>Globalement, les 2 grandes familles de molécules les plus utilisées à la rechute sont les IMiD et les inhibiteurs du protéasome, fréquemment associés à la dexaméthasone. Si, pendant longtemps, le traitement standard de la rechute dans le MM a été l'association de thalidomide et de dexaméthasone, le thalidomide a ensuite été remplacé par le lénalidomide, en raison d'un profil de tolérance plus favorable. Le bortézomib ayant également une efficacité remarquable dans le MM, les associations lénalidomide-dexaméthasone (Rd) et bortézomib-dexaméthasone (VD) sont devenues de nouveaux standards de la rechute <i>(14-16)</i>.<br></p><p>Tout patient “doit” recevoir ces 2 molécules majeures que sont le bortézomib et le lénalidomide, en première ligne ou en rechute, et peut continuer à les recevoir tant qu'elles permettent l'obtention de rémissions satisfaisantes. Les études actuelles visent à améliorer les réponses obtenues avec ces agents, mais aussi à développer de nouvelles molécules efficaces chez les sujets devenus réfractaires au lénalidomide et au bortézomib.<br></p><h4>Nouvelles molécules<br></h4><p>De nouvelles molécules et de nouvelles associations apparaissent, notamment dans le MMRR précoce. Pas moins de 6 molécules ont récemment été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) et par l'European Medicines Agency (EMA) dans le traitement du MM en rechute. Le pomalidomide, grâce à l'essai MM007/Optimism (NCT01734928), pourrait peut-être devenir un nouveau <i>backbone</i> dans le MM en première rechute (donc en deuxième ligne). Le carfilzomib, un nouvel inhibiteur du protéasome, présente l'intérêt de permettre des réponses même chez les patients exposés, voire réfractaires au bortézomib <i>(17)</i>. L'ixazomib, inhibiteur du protéasome de type acide boronique, a permis le développement de la première combinaison orale triple : inhibiteur du protéasome + IMiD + dexaméthasone <i>(18)</i>. Le panobinostat <i>(19)</i>, un inhibiteur d'histones désacétylases, ainsi que l'élotuzumab <i>(20)</i>, un anticorps monoclonal anti-SLAMF7, viennent élargir le cercle des stratégies disponibles. Enfin, la nouvelle famille des immunothérapies anti-CD38 fait une entrée remarquée avec les résultats obtenus avec le daratumumab dans l'essai POLLUX <i>(21)</i>.<br></p><p>Un résumé des données d'efficacité de ces molécules, seules ou en association, est présenté dans le <a href="#" class="exponent">tableau II </a> <i>(5)</i> et un résumé de leurs toxicités, dans le <a href="#" class="exponent">tableau III </a> <i>(5)</i>. En dehors des données d'efficacité, les toxicités spécifiques de ces molécules peuvent en effet aider au choix du traitement de rechute en fonction de l'histoire du patient.<br></p><h4>Associations triples<br></h4><p>De nombreuses études se sont intéressées au bénéfice de l'ajout d'un nouvel agent à l'un de ces standards, Rd <i>(18, 21-23)</i> ou VD <i>(19, 24-26)</i>. Ainsi, les IMiD et les inhibiteurs du protéasome ont été associés notamment aux anthracyclines (doxorubicine), aux alkylants et surtout au cyclophosphamide <i>(27)</i>, à la bendamustine <i>(28)</i>, aux immunothérapies anti-SLAMF7 (élotuzumab) <i>[29]</i> ou anti-CD38 (daratumumab <i>[30]</i> et isatuximab), et aux pan-HDAC inhibiteurs (panobinostat) <i>[19]</i>.<br></p><p>De nombreuses associations existent donc dans le MMRR, avec des résultats variables, difficiles à comparer, souvent sur de petites séries de phase II. Globalement, les associations triples semblent toujours supérieures aux doublets seuls, en taux de réponse et en survie sans progression (SSP). Les taux de réponse globale se situent entre 65 % et 95 %, mais les survies varient beaucoup et, dans la majorité des cas, elles raccourcissent avec les rechutes. Le bénéfice en survie globale (SG) n'est pas toujours significatif, en raison d'un suivi court, mais également sans doute des possibilités de traitement de rattrapage à la rechute suivante. Cependant, 2 études ont récemment montré des avantages de survie en faveur du carfilzomib dans le MMRR précoce : ENDEAVOR (carfilzomib-dexaméthasone [Kd] versus VD) et ASPIRE (carfilzomib-lénalidomide-dexaméthasone [KRd] versus Rd) <i>[31]</i>.<br></p><h4>Associations les plus prometteuses<br></h4><p>Les schémas d'associations les plus prometteurs semblent être : IMiD-anti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-dexaméthasone. L'idéal est de changer l'inhibiteur du protéasome d'une ligne à l'autre, et ce indépendamment du bénéfice obtenu. Il n'y a pas de données quant à la réutilisation des anti-CD38 si le MM n'est pas réfractaire à la molécule.<br></p><p>Le daratumumab est sans doute la molécule qui a suscité le plus d'enthousiasme, en raison de la supériorité assez spectaculaire de l'association daratumumab-Rd <i>(21)</i> par rapport au standard Rd dans l'étude POLLUX, avec notamment l'obtention de maladie résiduelle (MRD) négative. En effet, le taux de MRD négatives à 10<sup>–4</sup> et 10<sup>–5</sup> était 3,5 à 5 fois supérieur avec daratumumab-Rd qu'avec Rd, et même certains patients porteurs d'anomalies cytogénétiques de haut risque ont pu obtenir une MRD négative <i>(32)</i>. Les données de survie sont également très prometteuses puisque la SSP médiane est non atteinte à 30 mois en première rechute avec le daratumumab-Rd <i>(21)</i>. Pour cette raison, le daratumumab représente une avancée majeure dans le traitement du MM, et les combinaisons l'incluant vont certainement devenir un standard de traitement à la rechute <i>(33)</i>.<br></p><h4>Médecine personnalisée<br></h4><p>Le vénétoclax est un inhibiteur de Bcl-2, ayant déjà montré son efficacité en clinique, notamment dans la leucémie lymphoïde chronique. Dans les MM avec translocation t(4;14), qui expriment fortement Bcl-2 par rapport à Bcl-XL et MCL-1, le vénétoclax semble être un traitement très prometteur <i>(34)</i>. Il représente un des premiers traitements ciblés dans le MM et des études sont en cours pour en définir les meilleures utilisations et partenaires en combinaison.<br></p><h4>Immunothérapies<br></h4><p>Ces stratégies sont en plein développement, mais cette partie est développée dans l'article de A. Talbot et B. Arnulf <i>(p. 114)</i> et ne sera donc pas évoquée ici.<br></p><h2>Recommandations<br></h2><p>En résumé, concernant le choix du traitement de rechute du MM, les recommandations générales sont les suivantes.<br></p><ul><li>Une inclusion dans un essai thérapeutique doit être proposée si une étude appropriée est disponible.<br></li></ul><ul><li>Une association triple jusqu'à progression semble donner les meilleurs résultats d'efficacité si le profil de tolérance est acceptable.<br></li></ul><ul><li>Une association double peut être considérée en fonction de l'évolution de la maladie et des souhaits du patient, de son âge et de son état général.<br></li></ul><ul><li>Les schémas triples IMiD-anti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-dexaméthasone sont les plus efficaces.<br></li></ul><ul><li>Une autogreffe peut être proposée chez les patients éligibles n'ayant pas eu une autogreffe en première ligne, ou ayant eu une réponse prolongée après une première autogreffe.<br></li></ul><ul><li>L'indication d'une allogreffe doit être discutée au cas par cas, elle est rarement posée, et doit entrer de préférence dans le cadre d'un essai clinique.<br></li></ul><ul><li>Même chez les patients ayant atteint une réponse de bonne qualité et prolongée, et avec une toxicité minimale après le traitement de première ligne, il faut éviter de réutiliser les mêmes molécules lors de la rechute suivante. Il est plutôt conseillé d'utiliser une classe différente de molécules, et de garder les molécules initiales pour la/les rechute(s) ultérieure(s).<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Le traitement du MM est en constante évolution, notamment dans le contexte de la rechute où de nombreuses nouvelles molécules sont maintenant disponibles. Pas moins de 6 nouvelles molécules ont récemment été approuvées, bouleversant les standards de la rechute et le pronostic des patients, et représentant un véritable espoir dans cette maladie toujours incurable.■</p>',
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Sur le plan génomique, on distingue les anomalies dites “primaires”, qui sont déjà présentes aux stades précurseurs (les translocations impliquant le locus IgH, l'hyperdiploïdie et la délétion 13q), et les anomalies dites “secondaires”, qui surviennent lors de la progression de la maladie (les translocations impliquant MYC, les mutations des voies MAPK, NF-κB et de réparation de l'ADN, ainsi que de nombreuses anomalies du nombre de copies, tels que le gain 1q et les délétions 1p et 17p) <i>[1-3]</i>. À cela s'ajoutent des marqueurs moléculaires de réponse et de résistance aux traitements, les mutations de céréblon (CRBN) et la résistance aux immunomodulateurs (IMiD), ou encore les mutations de sous-unités du protéasome et la résistance aux inhibiteurs du protéasome. La connaissance de ces anomalies génomiques et de leur impact offre un rationnel à l'étude de leur évolution au cours du temps et des traitements successifs, afin d'établir un suivi moléculaire précis de la maladie.<br></p><h2>Hétérogénéité et évolution clonale dans le MM<br></h2><p>L'évolution clonale représente les variations de l'hétérogénéité clonale au cours du temps. En effet, la capacité des cellules tumorales à s'adapter au microenvironnement, à la compétition clonale ainsi qu'aux traitements est guidée par la coexistence de multiples sous-clones, génétiquement hétérogènes, au sein d'une même tumeur. De façon darwinienne, le sous-clone le plus adapté à une pression de sélection évoluera plus que les autres <i>(11)</i>. Les résultats du séquençage exomique complet (<i>Whole Exome Sequencing</i> [WES]) de 203 patients atteints de MM ont permis d'estimer que, en moyenne, une tumeur myélomateuse est composée de 5 sous-clones <i>(12)</i>. Cela est toutefois probablement sous-estimé, puisque dépendant de la profondeur de séquençage. Dans cette série, les gènes de la voie MAPK, à savoir <i>KRAS</i>, <i>NRAS</i> et <i>BRAF</i>, étaient mutés de façon clonale chez environ 70 % des patients, et de façon sous-clonale chez les 30 % restants. En général, les gènes mutés de façon récurrente dans le MM (<i>KRAS</i>, <i>NRAS</i>, <i>TP53</i>, <i>DIS3</i>, <i>FAM46C</i>, <i>BRAF</i>, <i>TRAF3</i>, <i>PRDM1</i>, <i>CYLD</i>, <i>RB1</i>, <i>ACTG1</i>, <i>LTB</i>, <i>IRF4</i>, <i>MAX</i>, <i>HISTH1E</i> et <i>SP140</i>) étaient plus souvent sous-clonaux chez les patients nouvellement diagnostiqués et clonaux chez les patients précédemment traités, ce qui suggère une sélection des mutations récurrentes dans le contexte de la rechute, peut-être liée au traitement <i>(12)</i>.<br></p><p>L'étude de la co-occurrence d'événements génomiques permet de définir des combinaisons de mutations fréquemment associées au diagnostic ou à la rechute et donc possiblement interdépendantes et synergiques. Par exemple, les translocations impliquant le locus IgH et l'hyperdiploïdie sont mutuellement exclusives dans la grande majorité des cas <i>(13-15)</i>. L'hyperdiploïdie est fortement corrélée aux mutations de <i>NRAS</i> et aux translocations impliquant <i>MYC</i>. La t(11;14) est associée aux mutations des gènes <i>KRAS</i>, <i>IRF4</i> et <i>CCND1</i>. La t(4;14) est associée aux mutations des gènes <i>FGFR3</i>, <i>DIS3</i> et <i>PRKD2</i> et aux anomalies du nombre de copies del(12p), del(13q) et gain de 1q13. La validation fonctionnelle de ces données et la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à leur co-occurrence permettent de définir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.<br></p><p>Bien que le MGUS et le SMM soient moins complexes génétiquement que le MM, l'hétérogénéité clonale est déjà présente à ces stades. Une étude portant sur le séquençage de 3 paires d'échantillons aux stades de SMM ayant ensuite progressé en MM a révélé que les sous-clones prédominants au moment de la progression étaient déjà présents au stade précurseur <i>(16)</i>. De plus, notre équipe a récemment montré que la présence de mutations dans la voie des MAPK ou une translocation impliquant le locus de <i>MYC</i> représentent un risque de progression chez les patients diagnostiqués SMM <i>(Boutros et al., Blood 2017)</i>.<br></p><p>L'évolution clonale est d'autant plus marquée au cours des traitements, qui induisent une forte pression de sélection. Cette évolution clonale avant et après traitement peut suivre plusieurs schémas dans le MM : une évolution clonale linéaire, une évolution en ramification ou une absence d'évolution clonale. Dans ce dernier cas (qui représente environ 35 % des MM), on retrouve la même composition de l'hétérogénéité clonale avant et après traitement, ce qui suggère que tous les sous-clones sont affectés par le traitement de façon similaire et repeuplent la tumeur de manière équivalente. Dans le cas de l'évolution clonale linéaire (40 % des cas), il n'y a pas de modification dans la répartition des sous-clones, mais de nouvelles mutations sont acquises en leur sein. L'évolution clonale par ramification (25 % des cas) signifie qu'un ou plusieurs sous-clones émergent alors que d'autres diminuent en proportion au moment de la rechute <i>(17)</i>.<br></p><p>La compréhension de l'évolution clonale permet d'identifier les mécanismes de progression des stades précoces aux stades avancés, ainsi que les mécanismes de résistance aux traitements, et de définir de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques.<br></p><h2>La MRD de demain dans le MM<br></h2><p>L'évaluation de la MRD dans le MM se fait actuellement dans le cadre d'essais cliniques et peu ou pas encore en pratique de routine. Deux techniques de référence sont employées : la cytométrie en flux (CMF), notamment avec un panel de 8 couleurs recommandé par l'International Myeloma Working Group (IMWG), et le séquençage de nouvelle génération (<i>Next-Generation Sequencing</i> [NGS]), permettant de détecter le réarrangement clonal des chaînes lourdes ou légères d'immunoglobulines. Ces 2 techniques nécessitent un prélèvement de moelle osseuse et permettent une sensibilité de détection de l'ordre de 10<sup>–5</sup> à 10<sup>–6</sup> (elles sont détaillées dans un autre chapitre de ce dossier).<br></p><p>Des outils en cours d'exploration laissent envisager de nouvelles possibilités d'évaluation de la MRD. Ceux-ci comprennent, entre autres, le séquençage de l'ADN circulant (ADNcirc), le séquençage <i>single-cell</i> et la détection de mutations par SHERLOCK.<br></p><h3>L'ADN circulant<br></h3><p>L'ADNcirc est constitué de petits fragments d'ADN (environ 146 paires de bases) relargués dans la circulation sanguine par tout type cellulaire, notamment des cellules inflammatoires, apoptotiques ou nécrotiques, y compris les cellules tumorales. L'ADN tumoral ne représente donc qu'une fraction de l'ADNcirc. Par ailleurs, il est nécessaire que l'ADNcirc soit isolé de façon appropriée pour éviter la contamination des échantillons par de l'ADN génomique des cellules mononucléées du sang, pouvant faire varier la fraction tumorale de manière artificielle. Une étude par séquençage génomique complet de faible profondeur a permis de déterminer que plus de 80 % des échantillons de patients atteints de MM, au diagnostic ou à la rechute, comportaient une fraction tumorale au sein de l'ADNcirc supérieure à 3 % <i>(4)</i>. Les techniques de séquençage de l'ADNcirc nécessitent donc d'obtenir une profondeur suffisante.<br></p><p>Il a été montré que l'ANDcirc est bien représentatif du profil mutationnel des plasmocytes médullaires, par séquençage ciblé <i>(5)</i> et par séquençage génomique complet <i>(4)</i>. Les mutations récurrentes dans le MM ont été retrouvées dans les 2 compartiments de façon quasi systématique dans 2 séries <i>(4, 5)</i>. Dans certains cas, des clones n'étaient détectables qu'au niveau de l'ADNcirc et pas au sein des plasmocytes médullaires, ce qui suggère l'existence d'une hétérogénéité spatiale des clones.<br></p><p>L'évaluation de la MRD par séquençage d'ADNcirc est en cours d'étude dans le cadre d'essais cliniques (essai IFM 2014-01). Cette approche nécessite l'emploi d'un panel de mutations, et non l'étude du réarrangement VDJ des chaînes lourdes des immunoglobulines, qui est difficile à séquencer à partir des petits fragments d'ADNcirc. Cela fait intervenir la notion d'évolution clonale, puisque certains clones peuvent régresser et d'autres persister au cours d'un traitement, nécessitant d'évaluer la MRD à partir de mutations dites “clonales”, par opposition aux mutations sous-clonales. D'autre part, il est nécessaire d'utiliser des outils permettant d'obtenir des profondeurs de séquençage importantes afin de pouvoir évaluer de faibles fractions alléliques. Pour ce faire, l'emploi de codes barres moléculaires (<i>Unique Molecular Identifiers</i> [UMI]) permettant d'identifier chaque brin d'ADN avant amplification est l'une des approches en cours d'évaluation.<br></p><h3>Séquençage single-cell<br></h3><p>Les avancées technologiques dans le domaine du séquençage ont récemment mené au développement du séquençage de cellules uniques. La technique dite “drop-seq” permet d'isoler les cellules une à une au sein de gouttes d'huile qui comportent in fine une cellule, une bille conjuguée à des codes barres moléculaires uniques et des <i>primers </i>(amorces), ainsi que du tampon de lyse cellulaire. Ce faisant, l'ARN de chaque cellule reçoit un marqueur unique, subit une transcription inverse et est amplifié. Le pool d'ARN est ensuite séquencé, permettant d'obtenir les valeurs d'expression génique pour les quelques milliers ou dizaines de milliers de cellules séquencées. L'étude de clusters d'expression génique permet d'identifier les différentes populations cellulaires au sein de l'échantillon, dont les cellules tumorales <i>(6, 7)</i>. L'approche <i>single-cell</i> permet également de séquencer l'ADN pour des panels ciblés <i>(8)</i>. Le séquençage <i>single-cell</i> peut s'appliquer à la détection d'un faible nombre de cellules tumorales − contexte de MRD − au niveau des cellules tumorales circulantes (CTC) ou de la moelle osseuse <i>(8)</i>. La détection des cellules tumorales de MM peut se faire par la détection de mutations récurrentes en cas de séquençage de l'ADN ou par profil d'expression génique en cas de séquençage de l'ARN. Le faible nombre de CTC au moment de la MRD peut représenter une limite à cette approche.<br></p><h3>SHERLOCK<br></h3><p>De nouvelles approches permettent de détecter des mutations avec une sensibilité remarquable. La technique SHERLOCK <i>(Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing)</i> <i>[9]</i> a récemment été décrite et fait appel à l'outil CRISPR <i>(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)</i> <i>[10]</i>. Le système CRISPR-Cas9 permet de générer des <i>knock-out</i> de gènes par utilisation de la Cas9, une protéine dérivée de bactéries qui a la propriété de reconnaître et de couper des séquences d'ADN spécifiques. La confection de guides comportant la séquence spécifique et ciblant un gène d'intérêt permet d'obtenir son <i>knock-out</i>. Une équipe bostonienne a récemment développé la technologie SHERLOCK à partir d'une autre protéine de la famille Cas, la Cas13, qui reconnaît et coupe de l'ARN (nécessitant une transcription inverse [<i>reverse transcription</i>] préalable à l'analyse de l'ADN). La Cas13 s'active par reconnaissance du guide fixé à son ARN cible. Cependant, son activité nucléase n'est pas spécifique et induit la coupure des brins d'ARN environnants. Ainsi, l'adjonction d'ARN rapporteur émettant une fluorescence après coupure permet d'établir un test simple pour déterminer la présence ou non d'une séquence cible (dont une mutation ponctuelle) d'ADN ou d'ARN. Les tests ont démontré une sensibilité à 1 × 10<sup>–18</sup> mol/l, ce qui suggère l'applicabilité de cette approche en pratique clinique <i>(9)</i>. Il faut noter que la technologie SHERLOCK peut être réalisée sur papier buvard, laissant supposer sa facilité d'utilisation.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'avènement des thérapies ciblées et de l'immunothérapie dans le MM permet d'envisager une médecine de précision dans laquelle la décision thérapeutique et le suivi des traitements seront personnalisés pour chaque patient, en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur. Des outils suffisamment sensibles, spécifiques et utilisables à large échelle nécessitent donc d'être développés. Les avancées technologiques dans le domaine du séquençage, telles que le séquençage de l'ADNcirc, <i>single-cell</i> et SHERLOCK, offrent de nouvelles possibilités de suivi de la MRD et de l'évolution clonale. Leur applicabilité devra donc être évaluée dans le cadre d'essais cliniques.■</p>',
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L'âge lui-même est associé à une diminution de la survie globale (SG) <i>[3]</i>, y compris lorsque sont comparés des sous-groupes de patients de scores pronostiques ISS <i>(International Staging System)</i> équivalents <i>(4)</i>. Il existe une corrélation entre âge avancé et diminution de l'albuminémie ou augmentation de la β2-microglobuline <i>(3)</i>. Concernant les anomalies cytogénétiques, la t(4;14) est moins fréquente avec l'âge (14 % à moins de 65 ans, 10,9 % entre 66 et 74 ans et 8,3 % à plus de 75 ans) et la del(17p) est stable, à environ 6 % <i>(5)</i>. Ces 2 anomalies ont le même pronostic défavorable chez les sujets âgés traités par des combinaisons à base de melphalan-prednisone (MP) que chez les sujets jeunes. Plus que des caractéristiques du MM, ce sont donc bien des facteurs directement liés au patient qui confèrent un pronostic plus défavorable aux sujets âgés. Ces principaux facteurs sont un <i>performance status</i> (PS) diminué, la baisse des réserves physiologiques liée au vieillissement et l'existence de comorbidités significatives, mises en évidence chez un tiers des sujets dans une étude rétrospective française s'intéressant à 130 patients de plus de 75 ans <i>(2)</i>. La majorité de ces comorbidités est de type cardiovasculaire, et près de 15 % des patients de cette étude étaient par ailleurs porteurs d'une autre affection maligne (cancer solide ou syndrome myélodysplasique). Tous ces éléments peuvent limiter les possibilités de schémas thérapeutiques efficaces et altérer la tolérance des traitements <i>(1, 6)</i>. Dès 2011, l'European Myeloma Network (EMN) a publié un rapport insistant sur la nécessité de rechercher ces facteurs de vulnérabilité pour mieux personnaliser le traitement <i>(1)</i>.<br></p><p>L'hétérogénéité de la population des sujets âgés et très âgés doit faire réfléchir aux objectifs du traitement dans ce groupe. L'obtention d'une réponse complète (RC) est associée à une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la SG chez les patients de plus de 65 ans − comme une méta-analyse portant sur 1 175 patients l'a montré <i>(7)</i> − et constitue un objectif parfaitement valide dans les essais cliniques. Néanmoins, il a été rapporté dans certaines études que l'impact pronostique favorable de la RC pouvait être altéré par un excès de mortalité toxique, notamment chez les sujets âgés de plus de 75 ans avec un PS diminué <i>(8)</i>. L'objectif d'obtention d'une RC doit donc être adapté pour les patients les plus fragiles, et probablement remplacé par un objectif de contrôle de la maladie avec disparition des symptômes et toxicité acceptable. Les grands principes sont de personnaliser les traitements en utilisant des molécules au profil de tolérance adapté aux comorbidités, de prévenir les effets indésirables en adaptant les posologies, de faciliter l'observance en utilisant des médicaments injectables si le suivi d'une prescription orale paraît d'emblée aléatoire <i>(9)</i>, et de veiller particulièrement à la qualité des soins de support, et notamment de la prise en charge de l'anémie, des infections et des atteintes osseuses.<br></p><h2>Moyens thérapeutiques : quelles associations en première ligne ?<br></h2><h3>Associations à base d'alkylants<br></h3><p>Le melphalan, premier agent alkylant actif dans le MM, a été utilisé depuis les années 1960 <i>(10)</i>, d'abord en monothérapie <i>(11)</i>, puis en association avec la prednisone dans le schéma MP <i>(12)</i>. La combinaison melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) a été la première à être approuvée en Europe pour le traitement de première ligne des sujets non éligibles à la greffe à la suite des résultats de plusieurs essais de phase III randomisés ayant comparé l'association MPT au schéma historique MP <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a> <i>[13-19]</i>.<br></p><p>Dans toutes ces études et dans la méta-analyse correspondante <i>(20)</i>, le schéma MPT est supérieur à MP en termes de réponse objective (RO), de RC (de 10 à 15 %), de SSP ou de survie sans événement (SSE) et, dans la plupart des études, en termes de SG <i>(13, 14, 19, 20)</i>. D'autres combinaisons à base de thalidomide ont été testées : l'association cyclophosphamide-thalidomide-dexaméthasone (CTD) est supérieure au schéma MP en termes de réponse, sans effet sur la survie <i>(21)</i>. L'espoir lié à l'arrivée du lénalidomide, moins toxique que le thalidomide, a conduit à évaluer une association MP + lénalidomide (MPR). L'étude randomisée comparant MPT-T (MPT suivi d'un entretien par thalidomide) et MPR-R (MPR suivi d'un entretien par lénalidomide) ne montre pas d'avantage à l'utilisation du lénalidomide, en dehors d'une meilleure tolérance <i>(22)</i>. L'étude MM-015, comparant MP, MPR et MPR + R, a également échoué à démontrer une supériorité du schéma MPR par rapport à MP <i>(23)</i>, probablement en partie en raison d'un excès de toxicité hématologique.<br></p><p>Le schéma MPT n'est plus un standard en 2018, en raison de la supériorité de la combinaison lénalidomide-dexaméthasone (Rd) <i>[cf. infra]</i>, de la toxicité, notamment neurologique, et de la difficulté des adaptations posologiques chez les sujets les plus fragiles. L'argument du faible coût devient peu recevable face au schéma melphalan-prednisone-bortézomib (MPV) utilisant du bortézomib générique.<br></p><p>Le schéma MPV est la seconde combinaison approuvée en Europe à la suite des résultats de l'étude VISTA <i>(Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma : Assessment with Melphalan and Prednisone)</i> <i>[24]</i>. L'association MPV est supérieure à MP en termes de réponse, de taux de RC, de temps jusqu'à progression et de SG. La SG des patients traités par MPV reste plus longue chez les sujets âgés de moins de 75 ans. Les premières tentatives d'amélioration du MPV sont peu concluantes : le remplacement du melphalan par du thalidomide dans le schéma VTP ne fait pas mieux que MPV <i>(25)</i>, et l'adjonction de thalidomide en quatrième molécule dans le schéma VMPT ne semble pas apporter de bénéfice significatif, du moins avant le début d'un traitement d'entretien <i>(26)</i>. L'essai CLARION est une large étude de phase III ayant comparé MPV à l'association carfilzomib-MP (KMP) dont les résultats ont été présentés lors du congrès de l'International Myeloma Workshop (IMW) en 2017. De façon un peu étonnante, il n'y a pas de différence de SSP entre les 2 bras, ce qui suggère que le melphalan n'est probablement pas le meilleur partenaire à associer au carfilzomib <i>(27)</i>. Si l'efficacité du MPV n'avait donc jusqu'à présent guère été améliorée, le mode d'administration en sous-cutané et le schéma hebdomadaire ont permis de diminuer les toxicités neurologique et digestive. Il a fallu attendre la présentation des résultats de l'étude ALCYONE au congrès 2017 de l'American Society of Hematology (ASH) pour qu'un schéma montre une supériorité sur le MPV : l'adjonction de l'anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab) à la combinaison MPV augmente significativement les taux de réponse globale (RG), de RC, de maladie résiduelle (MRD) indétectable, ainsi que la SSP par rapport à MPV seul <i>(28)</i>, ce qui permettra très probablement une approbation du daratumumab en première ligne. La SSP à 12 mois, soit en fin de schéma MPV, est de 87 % pour le bras MPV + Dara versus 76 % pour le bras MPV seul ; à 18 mois, la différence s'accentue, avec une SSP de 72 % dans le bras MPV + Dara versus 50 % pour le bras MPV seul, ce qui suggère l'intérêt de poursuivre le daratumumab en entretien. Cet essai confirme également l'intérêt de mesurer la MRD chez des sujets âgés : si le taux de MRD indétectable est 3 fois supérieur dans le bras MPV + Dara par rapport au bras contrôle, l'obtention d'une MRD indétectable est associée à une diminution du risque de progression et de décès, et ce, quel que soit le traitement ayant permis de l'obtenir. Aujourd'hui, le schéma MPV est donc un standard de traitement efficace mais toxique sur la durée, nécessitant des réductions de doses, qui semble difficile à détrôner en dehors de l'adjonction d'une quatrième molécule. Néanmoins, l'utilisation d'un quadruplet chez des sujets (très) âgés peut poser question, et pas seulement sur le plan économique, en comparaison notamment aux résultats de la combinaison Rd.<br></p><h3>Associations sans alkylants<br></h3><p>Les résultats de l'essai FIRST <i>(Frontline Investigation of lenalidomide + dexamethasone versus Standard Thalidomide)</i>, dont l'analyse finale a récemment été publiée <i>(29)</i>, confirment la supériorité en SG (avec une médiane de survie de près de 60 mois) de la combinaison double Rd administrée jusqu'à progression par rapport à une association triple de type MPT. Le schéma Rd devient donc le deuxième standard de traitement en première ligne avec MPV ; ce traitement tout oral est remboursé en France depuis 2017. Cette étude comportait également un bras Rd 18 (avec arrêt du traitement planifié à 18 mois), dont les résultats de SG ne sont pas différents de ceux du bras “Rd long”. Ce schéma double, qui présente l'avantage d'une tolérance le plus souvent excellente, se voit déjà “challengé” par des combinaisons triples, voire quadruples, avec adjonction, à la base Rd, d'inhibiteurs du protéasome et/ou d'anticorps monoclonaux notamment. Le SWOG a comparé de façon randomisée les combinaisons Rd et VRd dans l'étude SWOG-S0777 <i>(30)</i>, le bortézomib étant administré par voie intraveineuse et en bihebdomadaire. Le schéma VRd est supérieur à Rd en termes de réponse, de SSP (43 mois pour le bras VRd versus 30 mois pour le bras Rd) et de SG (75 mois pour le bras VRd versus 64 mois pour le bras Rd). Même si la population était sélectionnée, avec un âge médian de 63 ans, ces résultats laissent à penser que VRd deviendra très probablement, dans un futur proche, un autre standard de traitement pour des patients âgés <i>fit</i>. L'existence d'une toxicité non négligeable (avec 82 % d'effets indésirables de grade ≥ 3 pour le bras VRd) fait envisager une adaptation posologique chez les sujets âgés : un schéma VRd <i>lite</i>, avec des cycles de 35 jours où le lénalidomide est administré à 15 mg/j de J1 à J21 et le bortézomib à 1,3 mg/m<sup>2</sup> à J1, J8, J15 et J22, semble associé à une très bonne efficacité et à une tolérance plus acceptable <i>(31)</i>. Par ailleurs, les études de phase III comparant Rd à Rd + ixazomib, d'une part (l'étude TOURMALINE-MM2), et Rd à Rd + daratumumab, d'autre part (l'étude MAIA), sont fermées aux inclusions et leurs résultats sont attendus pour 2018 ou 2019. L'essai IMROZ, qui vient de débuter, a, quant à lui, pour objectif de comparer VRd et VRd + isatuximab.<br></p><h2>Stratégie thérapeutique : quelle option pour quel patient ?<br></h2><h3>Reste-t-il une place pour une stratégie intensive chez le sujet âgé ?<br></h3><p>Les essais cliniques ayant démontré la supériorité en survie de la chimiothérapie haute dose (CT-HD) avec autogreffe comparativement à la chimiothérapie à dose conventionnelle ont inclus des patients d'un âge médian de 55 à 57 ans, et excluaient les sujets âgés de plus de 65 ans <i>(32, 33)</i>. Aucune étude randomisée n'a prouvé la même chose chez les patients de 66 ans et plus, en dehors d'une sous-analyse d'une étude italienne portant sur 44 patients ayant reçu du melphalan à dose intermédiaire (100 mg/m<sup>2</sup>) comparés à 36 patients traités seulement par MP <i>(34)</i>. La succession de 2 chimiothérapies par melphalan à dose intermédiaire (100 mg/m<sup>2</sup>) suivies d'une autogreffe après une induction par VAD n'était en revanche pas supérieure à la combinaison MPT dans l'essai randomisé IFM 99-06 <i>(13)</i>. Malgré l'absence d'un fort niveau de preuve, le nombre d'autogreffes réalisées pour des patients de plus de 65 ans souffrant d'un MM n'a cessé d'augmenter depuis 20 ans, comme le montrent les données des registres de greffes de cellules souches hématopoïétiques <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a> <i>[35, 36]</i>. Le registre européen rapportait 77 greffes de patients âgés de plus de 65 ans en 5 ans pour la période 1991-1996 et 4 600 greffes en 5 ans 15 ans plus tard, pour la période 2006-2010. Le rationnel de l'utilisation de l'intensification par melphalan HD chez les sujets âgés est la corrélation entre la profondeur de la réponse et la survie, corrélation qui a été démontrée chez les sujets plus âgés <i>(37)</i>. Plusieurs études, de registre notamment, ont comparé de façon rétrospective des cohortes de patients de 60 à 64 ans, d'une part, et de 65 à 70 ans, d'autre part, ne mettant pas en évidence de différence en termes de mortalité liée à la greffe ou de SG à 2 ans <i>(35, 36)</i>.<br></p><p>Dans une étude prospective française, la faisabilité de la procédure est évaluée à 89 % (50 des 56 patients inclus ont pu recevoir le traitement intensif), sans différence de toxicité (mortalité ou complications infectieuses) selon la dose de melphalan (140 ou 200 mg/m<sup>2</sup>) <i>[41]</i>. En pratique, la mobilisation par G-CSF + antagoniste de CXCR4 ainsi que le recueil de cellules souches périphériques sont généralement tout à fait réalisables, même si l'âge plus élevé est théoriquement associé à un nombre total de cellules CD34+ collectées plus faible. Cela n'a pas d'impact au final sur la faisabilité de la procédure <i>(42, 43)</i>. La majorité des études ne met pas en évidence de retard de récupération hématologique <i>(39)</i>. Les données les plus anciennes alertaient sur un taux de mortalité liée à la greffe supérieur chez les patients plus âgés, et un grand nombre de centres a, de façon un peu empirique, réduit la dose de melphalan à 140 mg/m<sup>2</sup>, notamment chez les patients de plus de 70 ans. Des données récentes suggèrent que, chez des patients sélectionnés, avec une fonction rénale normale, la forte dose de melphalan (200 mg/m<sup>2</sup>) est supérieure en termes de survie et sans mortalité toxique, comparativement à la dose intermédiaire (140 mg/m<sup>2</sup>) <i>[38]</i>. La toxicité hématologique est identique entre les cohortes de moins de 65 ans et celles de plus de 65 ans, y compris en termes d'épisodes de neutropénie fébrile, d'autres infections ou de nécessité de transfert en unité de soins intensifs ou de réanimation <i>(39)</i>. En revanche, les toxicités cardiaques (arythmie cardiaque dans 8 % des cas) ou gastro-intestinales (68 % de diarrhée de grade 3-4, 45 % de mucite ou entérocolite de grade 3-4) semblent significativement supérieures <i>(44, 45)</i>. Les comorbidités étant prédictives de la morbidité post-greffe, il est indispensable de les évaluer précisément en amont <i>(46)</i>, et l'évaluation gériatrique a un intérêt dans ce contexte.<br></p><p>Si ces résultats vont dans le sens d'une faisabilité de la stratégie intensive chez des sujets âgés de plus de 65 ans sélectionnés, il n'y a aujourd'hui aucune preuve formelle de la supériorité du traitement intensif, surtout à l'ère des nouvelles combinaisons triples, voire quadruples, à venir. Cela peut expliquer les pratiques variables selon les centres, reposant donc plus sur l'expérience et la conviction des praticiens que sur des données d'<i>evidence-based medicine</i>. Mais ce sont surtout les progrès des nouvelles combinaisons en termes d'efficacité et de tolérance, permettant des traitements prolongés, qui remettent en question la place du traitement intensif chez les sujets âgés. Peut-être cette place se rediscutera-t-elle à l'avenir dans une stratégie de traitement adaptée à la réponse, pour des patients <i>fit</i> mauvais répondeurs à un traitement initial bien conduit.<br></p><h3>Comment choisir entre MPV et Rd ?<br></h3><p>Si l'on met donc de côté les patients sélectionnés orientés vers un traitement intensif, les 2 schémas considérés comme standard en première ligne en 2018 (et remboursés) sont l'association triple MPV et l'association Rd. Il n'existe aucune comparaison directe entre ces 2 combinaisons, mais d'aucuns se sont aventurés à des comparaisons indirectes pour guider les choix thérapeutiques. Une méta-analyse en réseau utilisant les données de 17 essais randomisés a comparé le schéma Rd à différentes combinaisons à base d'alkylants <i>(47)</i>. Les conclusions sont en faveur d'un avantage en termes de SSP et de SG pour l'association Rd jusqu'à progression par rapport à tous les autres schémas analysés. Ce type de comparaison statistique est robuste, mais ne permet pas d'analyses de sous-groupes (selon l'âge, le score ISS, le risque cytogénétique, la fonction rénale). Une étude italienne a comparé les données de 257 patients traités par MPV et de 222 autres traités par Rd en première ligne <i>(48)</i>. Si l'analyse met en évidence un bénéfice de SSP en faveur de MPV pendant les 12 premiers mois, la tendance s'inverse après 32 mois en faveur de Rd. Plus récemment, à l'ASH, la même comparaison a été présentée en ciblant le sous-groupe de patients à cytogénétique de haut risque [t(4;14), del(17p), t(14;16)] : la SSP et la SG médianes sont nettement supérieures dans le groupe de patients traités par MPV, respectivement de 30 et 62 mois, versus 15 et 43 mois pour le groupe Rd <i>(49)</i>. Pour essayer de synthétiser ces données, le schéma MPV semble particulièrement intéressant en induction et chez les patients présentant une cytogénétique de haut risque, alors que l'association Rd semble tirer son avantage au cours du temps, dans un concept de traitement prolongé. En conclusion, les notions d'induction et d'entretien peuvent trouver toute leur place également chez les sujets non éligibles à l'autogreffe : le schéma idéal serait peut-être une induction à 3 ou 4 molécules (de type VRd/VRd <i>lite</i> ou VRd + anticorps monoclonal si haut risque) pour obtenir une réponse rapide et profonde, suivie d'un traitement d'entretien de type R(d), mieux toléré sur le long terme, pour maintenir cette réponse le plus durablement possible.<br></p><h3>Traitement de durée fixe ou traitement continu<br></h3><p>Traditionnellement, les thérapeutiques du MM étaient administrées pour un nombre défini de cycles, le traitement prolongé étant limité par la toxicité, qu'il s'agisse des myélodysplasies ou des leucémies aiguës secondaires dues aux alkylants, ou de la neuropathie périphérique liée au thalidomide ou au bortézomib. Les premières molécules évaluées en entretien ont été les corticostéroïdes (prednisone, dexaméthasone) <i>[50]</i> et l'interféron <i>(51)</i>, mais, pour des raisons de tolérance essentiellement, leur utilisation en pratique régulière n'a pas été retenue. L'objectif d'un traitement prolongé, voire continu, jusqu'à progression est d'augmenter la profondeur de la réponse, si possible jusqu'à l'obtention d'une MRD indétectable, et de maintenir ce résultat le plus longtemps possible. Le médicament idéal s'administre par voie orale, est bien toléré et a une activité antimyélomateuse à la fois directe et indirecte (inhibition de l'activité ostéoclastique et angiogénique, activation de l'activité ostéoblastique, stimulation des lymphocytes T, inhibition des cellules régulatrices et myéloïdes suppressives). Le lénalidomide, les inhibiteurs du protéasome de seconde génération et les anticorps monoclonaux réunissent beaucoup de ces caractéristiques et semblent donc être de bons candidats pour le traitement continu. Plusieurs études ont évalué des traitements continus ou prolongés chez les patients âgés non éligibles à la greffe <a href="#" class="exponent">(tableau III)</a>.<br></p><h4>Entretien à base de thalidomide et/ou de bortézomib<br></h4><p>L'étude MYELOMA IX a montré la supériorité, en termes de SSP, d'un traitement d'entretien par thalidomide après une induction chez des patients âgés avec une cytogénétique standard. Mais la SG était inférieure en cas de haut risque dans une méta-analyse combinant des études ayant évalué des patients éligibles et non éligibles à la greffe <i>(52)</i>. Pour une meilleure efficacité, y compris chez les patients de haut risque, un traitement prolongé par bortézomib-thalidomide (VT) a été évalué, notamment par les groupes italien et espagnol. L'essai GIMEMA-MM-03-05 rapporte qu'une induction par VMPT suivie d'un entretien par bortézomib 1,3 mg/m<sup>2</sup> à J1 et J15 toutes les 4 semaines + thalidomide 50 mg/j pendant 2 ans permettait d'augmenter la SSP et la SG par rapport à MPV <i>(26)</i>, au prix d'une toxicité hématologique (38 % de neutropénies de grade 3-4), neurologique (11 % de neuropathies de grade 3-4) et cardiologique (11 %). Cette association VT a été comparée à V + prednisone (V dans l'essai espagnol GEM05MAS65 : les patients ont reçu, après 6 cycles de MPV ou de VTP, un traitement d'entretien pendant 3 ans par VT ou VP. La SSP médiane est supérieure dans le bras VT (39 mois) comparativement au bras VP (32 mois) <i>[25]</i>, avec une tendance à une augmentation de la SG, qui est de 69 % à 5 ans dans le bras VT. La toxicité neurologique est supérieure dans le bras VT, avec 9 % de neuropathies de grade 3-4 versus 2 % pour le bras VP.<br></p><h4>Entretien ou traitement continu à base de lénalidomide<br></h4><p>L'étude MM-015 a randomisé un traitement d'entretien par lénalidomide jusqu'à progression après un schéma de 9 cycles de MPR <i>(23)</i>. L'entretien réduit de 51 % le risque de progression ou de décès, avec une SSP médiane de 31 mois dans le bras entretien, versus 14 mois. Ce bénéfice en termes de SSP est observé chez les patients de 65 à 75 ans, mais pas au-delà de 75 ans, et la SG n'est pas significativement différente. L'analyse finale de l'étude FIRST, récemment publiée, confirme l'avantage en termes de SSP du bras Rd continu par rapport au bras Rd 18. Il n'y a pas de différence en termes de SG <i>(29)</i> et un peu plus d'infections dans le bras Rd continu, probablement en grande partie imputables à la dexaméthasone. Les résultats de la seconde randomisation de l'étude EMN01, récemment présentés à l'ASH <i>(53)</i>, montrent que l'adjonction de prednisone à 15 mg × 3 par semaine à un entretien par lénalidomide à 10 mg/j 21 jours sur 28 après une induction par Rd, MPR ou CPR (cyclophosphamide-prednisone-lénalidomide) améliore la SSP (SSP depuis le début de l'entretien à 22,2 mois versus 18,6 mois pour le bras lénalidomide seul). Les sujets <i>fit</i> profitent le plus du schéma RP, avec une SSP médiane de 24 mois, et, de façon intéressante, le profil de tolérance est meilleur avec le traitement combiné, en termes de neutropénie notamment. Les résultats de l'étude britannique MYELOMA XI ont également été présentés au dernier congrès de l'ASH : chez les patients non éligibles à la greffe, un traitement d'entretien par lénalidomide jusqu'à progression augmente la SSP de 15 mois, sans avantage en termes de SG <i>(54)</i>.<br></p><p>Toutes ces études démontrent un avantage important en termes de SSP et de délai jusqu'au prochain traitement d'un schéma prolongé ou continu. Le bénéfice en SG est moins évident, probablement en partie en raison d'une possibilité de retraitement par une combinaison à base de lénalidomide en deuxième ligne. L'essai FIRST a permis l'approbation et le remboursement du schéma Rd en première ligne. L'absence de bénéfice en SG permet d'envisager les 2 modes de prescription (durée fixe de 18 à 24 mois ou traitement jusqu'à progression), et le choix se fait principalement au cours du suivi, en fonction des données de réponse et de tolérance. Le traitement a tout intérêt à être poursuivi chez un patient en RC dont le schéma R(d) est parfaitement bien toléré. Un arrêt au bout de 18 à 24 mois, au moment où est généralement obtenue la meilleure réponse, s'entend également tout à fait chez un patient présentant des effets indésirables (crampes, diarrhée), souvent de faible grade, mais invalidants au quotidien. Dans un futur proche, l'ixazomib, inhibiteur du protéasome de seconde génération, et les anticorps monoclonaux anti-CD38 devraient faire leur apparition dans le champ du traitement prolongé/continu du MM en première ligne.<br></p><h2>Place des scores de fragilité et évaluation gériatrique<br></h2><p>L'évaluation gériatrique est une analyse globale de la santé de la personne âgée qui prend en compte les comorbidités, les capacités fonctionnelles (notamment l'autonomie dans la vie quotidienne et le risque de chutes), les fonctions cognitives, la polymédication et/ou les prescriptions inappropriées, l'environnement social, le statut psychologique et le risque dépressif, l'ensemble pouvant prédire la toxicité et la survie en cancérologie <i>(55)</i>. L'accès à une évaluation gériatrique complète dans les services d'hématologie est très variable selon les centres, un enjeu important étant d'établir un score de fragilité de référence, robuste, validé par plusieurs études et réalisable par un hématologue en consultation. L'analyse de 869 patients inclus dans 3 études européennes a permis à l'IMWG de proposer un score de fragilité assez simple et rapidement mesurable, sans nécessité d'une évaluation gériatrique poussée <i>(56)</i>. Il repose sur l'âge, le score de comorbidités de Charlson et l'évaluation de l'autonomie dans la vie quotidienne avec les échelles ADL et IADL <a href="#" class="exponent">(tableau IV)</a>.<br></p><p>Ce score est associé aux risques de décès, de progression, d'arrêt de traitement et de toxicité non hématologique. La SG à 3 ans est de 84 % pour les patients <i>fit</i>, de 76 % pour les patients de statut intermédiaire et de 57 % pour les patients fragiles. Ce score a été étudié dans l'essai FIRST, en remplaçant les échelles ADL et IADL, non mesurées dans le protocole, par le questionnaire EQ5D : les patients <i>frail</i> ont une SSP médiane inférieure à 20,3 mois versus 43,7 mois pour les patients <i>fit</i>, et la SG médiane est de 52,3 mois versus non atteinte <i>(57)</i>. Ce score de fragilité de l'IMWG a également été validé de façon prospective dans une cohorte allemande, la SG à 3 ans étant significativement différente entre les 3 groupes (91 % pour les patients <i>fit</i>, 77 % pour les patients intermédiaires et 47 % pour les patients fragiles) <i>[58]</i>. De façon intéressante, la comparaison avec d'autres scores a permis de montrer que l'index de comorbidité R-MCI <i>(Revised Myeloma Comorbidity Index)</i> <a href="#" class="exponent">[tableau V]</a> était également très prédictif en termes de SSP. L'utilisation combinée du score de fragilité de l'IMWG et de l'index de comorbidité R-MCI paraît très pertinente <i>(59)</i>.<br></p><p>D'ores et déjà, des recommandations d'adaptation des posologies des traitements du MM ont été proposées par l'IMWG <i>(56, 59)</i>. Il avait été précédemment montré que, dans le schéma Rd, la diminution de la posologie de la dexaméthasone à 20 mg au lieu de 40 mg/semaine chez les patients de plus de 75 ans améliorait la tolérance, sans différence de durée de traitement, de taux d'exposition au-delà de 2 ans et de taux d'interruption <i>(60)</i>.<br></p><p>L'évaluation onco-gériatrique par un spécialiste reste la meilleure option pour apprécier objectivement l'état des patients. Néanmoins, si cette dernière n'est pas disponible, un hématologue (motivé ou courageux) peut, avec un peu d'habitude, définir lui-même, assez rapidement en consultation, le score de fragilité grâce à l'âge, au PS, au score de comorbidités (Charlson) et aux échelles ADL (<i>Activities of Daily Living</i>) et IADL (<i>Instrumental Activities of Daily Living</i>). L'important est de savoir identifier les patients <i>frail</i> pour lesquels un doublet est sûrement préférable, et en débutant à une posologie diminuée, au palier de dose – 1 en première intention, voire – 2 selon l'importance des comorbidités <a href="#" class="exponent">(tableau VI)</a>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Si les progrès thérapeutiques sont arrivés plus tardivement pour les sujets âgés que pour les sujets éligibles au traitement intensif avec autogreffe, les résultats de l'essai FIRST constituent une avancée considérable. Le chiffre à retenir est probablement une SSP médiane de 59,1 mois (près de 5 ans !) pour les patients en RC sous Rd continu. La SG médiane est d'environ 60 mois pour tous les patients avec un schéma Rd, soit un traitement oral uniquement, sans alkylant et en doublet. Les progrès futurs passeront probablement par le renforcement du traitement à la phase initiale (de type induction à 3 ou 4 molécules à base de VRd), par l'apport d'un inhibiteur du protéasome oral et/ou par les anticorps monoclonaux anti-CD38.■</p>',
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'content' => '<p>Aujourd'hui, Juliette, nous allons parler des protéines. La notion de protéine t'est familière, n'est-ce pas ? Tu sais que ce sont des composants des êtres vivants et des éléments importants de l'alimentation. Tu sais qu'il y en a dans les plantes et dans les animaux. Mais sais-tu que ces molécules fondamentales ne portent ce nom que depuis 1835, date à laquelle le Hollandais Gerrit Mulder a postulé que le blanc d'œuf était composé d'une substance de base <i>(wortelstof)</i> constituée de carbone, d'hydrogène, d'oxygène et d'azote<sup>1</sup> ? Son collègue suédois, Jöns Jacob Berzelius, lui suggéra d'appeler cette structure fondamentale “protéine”, du grec <i>proteos,</i> ou élément premier. Mulder montra ensuite que des substances similaires étaient présentes dans les végétaux et les tissus animaux. La chimie organique balbutiait à l'époque, et on a alors pensé que les végétaux fournissaient directement les protéines aux animaux, incapables eux-mêmes de les synthétiser. On a également pensé un temps que ces protéines étaient simplement une source d'énergie. Les travaux de Justus von Liebig, notamment sur l'azote, lui avaient fait postuler (et enseigner) que le caractère azoté des protéines leur permettait de participer à la formation des tissus, en particulier des muscles, alors que les aliments non azotés étaient utilisés pour la respiration et la génération de chaleur. Plus tard, il avait conclu, de la présence d'azote dans les urines, qu'une partie des protéines était aussi consommée et qu'elles devenaient ainsi une source d'énergie.<br></p><p>Pour vérifier s'il existait effectivement une “consommation” musculaire pendant un effort, Adolf Fick et Johannes Wislicenus, 2 universitaires physiologistes suisses versés dans le dosage de l'azote, décidèrent, en 1866, d'escalader une montagne, en n'ayant ingurgité aucune source de protéine. Depuis quelque temps – et ils en maniaient parfaitement le concept et la mesure –, Nicolas Clément, en 1824, puis James Prescott Joule, en 1842, avaient défini précisément qu'une calorie était la quantité d'énergie nécessaire pour élever d'un degré la température d'un kilogramme d'eau. Nos 2 Suisses, nourris de galettes de fécule frites dans de l'huile, et recueillant soigneusement leur urine, entamèrent alors leur ascension de 1 929 mètres, et dosèrent l'azote urinaire excrété pendant cet effort. Par une savante série de conversions, ils conclurent que cet azote éliminé correspondait à environ 150 kilocalories. C'était la moitié de l'énergie évaluée pour cette escalade, qui ne pouvait donc pas provenir uniquement des muscles et dépendait forcément de “sources non azotées”. Les protéines étaient donc dégradées en partie par le métabolisme, mais de manière quasi indépendante de l'énergie fournie par un effort.<br></p><p>Pendant que toute une troupe de chercheurs en nutrition ou en agronomie s'efforçait de comprendre les arcanes de la production de protéines par les végétaux (notamment les travaux de Liebig sur l'azote et les engrais, puis sur les apports nutritionnels des jus de viande, le fameux “bouillon Liebig”), d'autres tentaient de décrypter d'autres composés végétaux. Ces chimistes se livraient à toutes sortes de réactions et, en 1806, Louis-Nicolas Vauquelin et Pierre-Jean Robiquet isolent de jeunes asperges une substance cristalline limpide d'une grande beauté, fraîche au goût : c'est l'asparagine. Ils identifient bien une grande quantité d'azote dans ces cristaux, mais sont loin d'imaginer qu'ils ont découvert le premier acide aminé. Ils constatent cependant que cette molécule est différente de tout ce qui a été isolé jusque-là. Les progrès sont ensuite très lents. Le terme d'acide aminé, initialement proposé en 1804 par des Allemands, est finalement validé en 1898, et le dernier découvert, en 1935, est la thréonine, plus de 100 ans plus tard. En 1902, 2 chercheurs indépendants, Emil Fischer<sup>2</sup>, de Berlin, et Franz Hofmeister, de Strasbourg, présentent au même congrès leurs travaux établissant que les protéines, dont on a montré peu de temps avant que l'hydrolyse libère des acides aminés, sont constituées d'un assemblage de ces derniers. Ils ont découvert la liaison peptidique, liaison covalente entre un groupement α-aminé d'un acide aminé et le groupement carboxylique d'un autre acide aminé. Trente ans plus tard, Linus Pauling, cloué au lit par la grippe, décrypte la structure de cette liaison, et les formes en feuillets bêta plissés ou en hélices alpha des protéines.<br></p><p>Tu vois, Juliette, tout le temps qu'il a fallu pour commencer à mieux comprendre ce qui se passe entre l'asperge que tu manges et l'arginine nécessaire, entre autres, à la prolifération de tes lymphocytes ? Mais pour les détails, pour les mystères du métabolisme protéique animal, c'était encore très obscur, et on pensait toujours que les protéines des végétaux étaient directement incorporées dans nos tissus. Franz Hofmeister avait juste pressenti que certaines protéines pouvaient être des enzymes. Il faudra attendre les travaux de Rudolf Schoenheimer et David Rittenberg qui, proches du découvreur du deutérium (Harold Urey, prix Nobel de chimie en 1920), développent l'usage des isotopes comme marqueurs métaboliques. Ces chercheurs utilisent des acides gras marqués au deutérium pour analyser comment l'organisme utilise les acides gras alimentaires. Après avoir nourri des rats avec de l'huile de lin marquée, ils constatent que cet apport est d'abord stocké dans le foie et le tissu adipeux et non utilisé directement. On est en 1931 et, quelques années plus tard, avec de l'azote radioactif (<sup>15</sup>N) obtenu par Urey, ils marquent des acides aminés et les administrent de nouveau à des rats. À leur grande surprise, seuls 50 % de l'azote marqué d'une tyrosine ingérée sont éliminés par les urines. C'est même seulement 30 % pour de la leucine marquée. Cela suggérait donc que cet acide aminé était intégré dans des protéines en cours de formation. Comme les auteurs de ces travaux avaient également constaté que la balance azotée des animaux ne changeait pas, il fallait donc admettre que d'autres protéines avaient été détruites. L'isotope était retrouvé effectivement dans les tissus des animaux. Une étude plus fine des acides aminés extraits des carcasses hydrolysées réservait une autre surprise, publiée en 1939 dans <i>Science</i> (leur média préféré) : l'azote marqué pouvait se retrouver sur d'autres acides aminés que celui initialement administré. Il y avait donc un échange entre acides aminés au cours du métabolisme, une “déamination” et “réamination”, après rupture des liaisons peptidiques !<br></p><p>Sur ces entrefaites, d'autres grandes découvertes étaient en train de révolutionner la biologie. Revenons en arrière, en 1869, lorsque Friedrich Miescher, un chimiste suisse, décide d'étudier les protéines des noyaux des leucocytes. Il fait affaire avec un hôpital voisin pour se procurer des compresses pleines de pus, les lave et réalise une série de réactions chimiques pour extraire les protéines. Il isole ainsi presque par hasard une molécule résistant à la protéolyse et particulièrement riche en phosphore. En fait, il vient de découvrir l'ADN, dont la structure de double hélice ne sera finalement élucidée par James Watson et Francis Crick que 80 ans plus tard. La découverte des mécanismes de la synthèse des protéines par le décodage du code génétique porté par l'ADN va alors occuper un grand nombre de chercheurs, mais cela est une autre histoire que celle que je veux te raconter aujourd'hui, Juliette.<br></p><p>Retournons dans les années 1860 et quittons la synthèse pour nous pencher de nouveau vers la dégradation, la “consommation” des protéines au cours du métabolisme. La découverte du lysosome par Christian de Duve en 1955 (souviens-toi, nous en avons parlé il y a peu) semblait avoir apporté la clé de tous ces remaniements moléculaires jusque-là insoupçonnés. Jusqu'à ce que l'on dispose d'inhibiteurs lysosomaux et que l'on constate qu'ils n'abolissaient pas toutes les dégradations protéiques, et en particulier celles des protéines intracellulaires. Pourtant, le rôle crucial de la membrane lysosomale pour isoler les protéines des redoutables protéases du lysosome était bien compris. Il semblait donc qu'il y avait autre chose dans la cellule, capable de faire le tri pour dégrader ou non certaines protéines et remettre leurs acides aminés à disposition pour les ARN de transfert. Car on avait aussi remarqué, Juliette, que la durée de vie des protéines était très variable, de quelques minutes à plusieurs jours, excluant la possibilité d'un mécanisme univoque. Le “tri sélectif” des lysosomes avec leurs 4 voies – que sont la phagocytose, la pinocytose, l'endocytose et l'autophagie – n'était donc pas suffisant !<br></p><p>Tout cela fascinait 3 chercheurs, nobélisés en 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose. Un premier fait intrigant attire leur attention : cette dégradation en présence d'inhibiteurs lysosomaux est consommatrice d'énergie, alors que la rupture des liaisons peptidiques est classiquement libératrice d'énergie. Il faut donc de l'ATP, et l'on pense d'abord que cela est dû au maintien du pH des lysosomes ou à l'entrée des protéines dans les lysosomes. Mais ce phénomène existe aussi dans des bactéries, dépourvues de lysosome, et il y a donc autre chose. C'est là qu'entrent en scène les réticulocytes, eux aussi sans lysosomes. Ces jeunes hématies qui continuent à produire de l'hémoglobine comme quasi unique protéine sont aussi capables de dégrader très rapidement cette protéine si elle est anormale. C'est le cas si on leur fournit une valine défectueuse, mais aussi dans la nature chez les patients thalassémiques ou drépanocytaires. En 1977, Joseph Etlinger et Alfred Goldberg confirment, à partir de réticulocytes de lapins incubés en présence d'acides aminés modifiés et de leucine marquée, la dégradation rapide et ATP-dépendante d'hémoglobine anormale alors que l'hémoglobine normale est intouchée. Aaron Ciechanover et ses 2 mentors entreprennent alors de fractionner des réticulocytes de lapin. Ils obtiennent 2 fractions, dont l'une contient l'hémoglobine. Mais une dégradation protéique n'est possible que si ces 2 fractions sont mélangées. Ils isolent alors une petite protéine thermostable qu'ils appellent <i>ATP-dependent Proteolysis Factor 1</i> (APF1). Rapidement, cette protéine est identifiée comme étant l'ubiquitine, découverte en 1977 par Gideon Goldstein à partir de thymus, dans ses travaux sur le système immunitaire, mais rapidement reconnue comme étant présente dans tous les tissus (d'où son nom), y compris les bactéries et les végétaux. Par une série de manipulations impliquant de l'ubiquitine marquée et divers éléments de la seconde fraction des extraits de réticulocytes, les 3 futurs Nobel établissent et publient leur hypothèse en 1980. L'ubiquitine est en fait un “marqueur”, qui s'accroche sur les protéines anormales et les dirige vers un complexe macromoléculaire riche en protéases. L'ubiquitine est alors détachée et réutilisable. Ils viennent de décrire le protéasome <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><p>On sait maintenant, Juliette, que le protéasome est une structure intracellulaire complexe présente dans le cytoplasme des cellules. C'est une sorte de “hachoir” comme celui qui, chez ton boucher, prépare du steak haché. Dans cette structure en forme de tube, les protéines apportées par l'ubiquitine sont dégradées en petits peptides, eux-mêmes ensuite rapidement dégradés dans le cytosol pour libérer les acides aminés. Trois enzymes sont nécessaires pour l'ubiquitinylation et régulent donc la dégradation des protéines. Le protéasome lui-même <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a> est une protéase multicatalytique de grande taille (26S) composée de 2 parties : une catalytique (<i>Core Particle</i> [CP]), l'autre régulatrice (<i>Regulatory Particle</i> [RP]). La CP est en forme de tonneau et comporte 4 anneaux empilés, respectivement externes et internes, identiques 2 à 2. Chez les eucaryotes, chaque cercle est constitué de 7 sous-unités, ce qui donne une structure α1-7, β1-7, β1-7, α1-7. Les sites catalytiques sont positionnés sur certaines sous-unités bêta et ont une activité de type caspase pour β1, de type trypsine pour β2 et de type chymotrypsine pour β5. Le “tube” du protéasome est recouvert d'un “couvercle” de 17 sous-unités à chaque extrémité, les RP. Le couvercle supérieur reconnaît les protéines ubiquitinylées, ouvre l'orifice de la chambre catalytique et déplie les protéines pour qu'elles puissent y pénétrer. Le couvercle inférieur fournit l'énergie par ses 9 sous-unités à fonction ATP-ase.<br></p><p>Ce système est impliqué dans de nombreux phénomènes physiologiques, du contrôle du cycle cellulaire à l'apoptose, du développement embryonnaire à la sénescence. Le protéasome est ainsi un élément fondamental pour la régulation des synthèses protéiques, l'élimination rapide des protéines mal synthétisées ou mal conformées ou encore l'activation de la voie canonique de NF-κB. Des anomalies de l'ubiquitine ou du protéasome sont associées à certaines maladies. À l'inverse, favoriser l'accumulation des protéines devant être éliminées ou inhiber la voie de NF-κB en bloquant le fonctionnement du protéasome permet de tuer des cellules cancéreuses. C'est ce qui a été mis à profit notamment dans le myélome multiple, avec le développement du bortézomib puis d'autres molécules de cette classe. Mais cela est une autre histoire, Juliette.■</p>',
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'content' => '<p>Malgré le développement récent des anticorps monoclonaux (AcM) et leur impact favorable sur la survie, l'immunothérapie du myélome multiple (MM) est une nouvelle voie qui n'en est encore qu'à ses débuts. La meilleure compréhension des mécanismes de résistance du plasmocyte et de son environnement vis-à-vis de l'immunité antitumorale et l'amélioration des techniques biologiques représentent une aide précieuse pour franchir les étapes de ce développement.<br></p><h2>Anticorps monoclonaux<br></h2><h3>Antiplasmocytes<br></h3><p>Le développement des AcM anti-CS1/SLAMF7 (élotuzumab), mais surtout anti-CD38 (daratumumab), avec comme objectif de cibler les antigènes surexprimés à la surface des plasmocytes tumoraux, a clairement ouvert la voie de l'immunothérapie dans le MM. Les résultats les plus impressionnants sont observés avec le daratumumab (Dara) qui, au-delà de son efficacité antiplasmocytaire en monothérapie, exerce une activité synergique avec les immunomodulateurs de type IMiD et au moins additive avec les inhibiteurs du protéasome. Cet effet synergique est illustré par l'étude POLLUX, qui a comparé lénalidomide-dexaméthasone à Dara-lénalidomide-dexaméthasone, et qui a montré, chez les malades en rechute, des réponses profondes, avec 11,9 versus 2,5 % de maladie résiduelle (MRD) négative en NGS <i>(Next Generation Sequencing)</i> au seuil de 10<sup>–6</sup> dans le bras avec Dara et une médiane de survie sans progression (SSP) non atteinte, mais qui va dépasser 40 mois <i>(1)</i>. Les résultats de l'étude de phase II associant Dara-pomalidomide-dexaméthasone semblent moins impressionnants, avec une médiane de SSP à 9 mois, mais cet essai concerne des malades à l'état plus avancé, le plus souvent en troisième rechute <i>(2)</i>. Cela plaide en faveur d'une utilisation plus précoce du Dara, qui a été testé en première ligne chez les sujets jeunes en association avec bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (essai CASSIOPEIA) et chez les sujets âgés, en association avec lénalidomide-dexaméthasone (essai MAIA). Ces études, maintenant closes et dont nous attendons avec impatience les résultats, devraient aboutir, avec les données de l'étude ALCYONE (bortézomib-melphalan-prednisone ± Dara) à l'enregistrement du Dara en première ligne comme traitement de référence du MM.<br></p><p>Malgré cette efficacité remarquable sont apparues des limites, sous la forme de résistances et/ou de rechutes, avec parfois des plasmocytes CD38 négatifs par perte d'expression ou probablement en majorité par modulation antigénique ou surexpression des protéines membranaires protectrices de l'effet du complément (CD55, CD59). Ces mécanismes risquent de concerner également les autres AcM anti-CD38 actuellement en développement (isatuximab, MOR 2202) <i>[3]</i>.<br></p><h3>Anticorps monoclonaux couplés<br></h3><p>Après la démonstration de l'inefficacité de l'anticorps anti-CD138 (indatuximab) couplé à un inhibiteur des microtubules (maytansinoïde DM4), la recherche de cibles antigéniques spécifiques du plasmocyte a logiquement conduit au développement d'AcM anti-BCMA <i>(B-Cell Maturation Antigen)</i>, exprimé sur les plasmocytes normaux et tumoraux mais pas à la surface des cellules des autres tissus y compris les cellules hématopoïétiques, à l'exception d'une partie des lymphocytes B. L'anticorps anti-BCMA exerce une activité cytotoxique modérée mais peut être couplé à un agent inhibiteur des microtubules dérivé de l'auristatine, le mono-méthyl auristatine F (MMAF) [GSK2857916]. Les premiers résultats de phase I (étude DREAMM-1), rapportés à l'ASH 2017, font presque rêver. Chez 35 patients évaluables, très lourdement traités (médiane du nombre de lignes préalables : 5 [extrêmes : 1-13]), avec une administration toutes les 3 semaines pendant 1 an, on observe 60 % de réponses globales (RG) dont 51 % supérieures à une très bonne réponse partielle (TBRP). Avec une médiane de suivi encore très courte (6,6 mois), la médiane de survie sans progression est de 7,9 mois <i>(4)</i>. L'intérêt du GSK2857916 en combinaison avec les IMiD et/ou les inhibiteurs du protéasome est en cours d'évaluation.<br></p><h3>Anti-<i>checkpoints</i><br></h3><p>La surexpression de PD-L1 par les plasmocytes tumoraux ou leur environnement et la présence de lymphocytes T antitumoraux exprimant PD-1, ainsi que les résultats obtenus avec les AcM bloquant les signaux de costimulation inhibiteurs (anti-PD-1 et anti-CTLA4) dans le mélanome et dans la maladie de Hodgkin, ont conduit à tester leur utilisation dans le MM. Malgré l'absence d'efficacité du nivolumab en monothérapie <i>(5)</i>, l'utilisation combinée des anti-PD-1 et des IMiD pourrait être bénéfique. En effet, l'association pembrolizumab-lénalidomide-dexaméthasone avait montré 76 % de réponse chez 17 malades. Une étude de phase II (n = 48) associant pembrolizumab-pomalidomide-dexaméthasone a montré 60 % de réponse globale dont 8 % de réponses complètes (RC), une durée de réponse de 14,7 mois et une médiane de SSP de 17,4 mois avec un recul médian de 15,6 mois. Sur la base de ces résultats, les études de phase III KEYNOTE-185 et KEYNOTE-183 ont débuté, mais ont été stoppées du fait d'une surmortalité dans le bras pembrolizumab. 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Le recul est trop faible pour en tirer des conclusions.<br></p><p>La place des AcM anti-<i>checkpoints</i> dans le traitement du MM reste donc à préciser d'autant qu'une meilleure connaissance de ces signaux inhibiteurs a mis en évidence de nombreuses autres molécules comme LAG3, Tim-3, TIGIT, etc., non ciblées par les anti-PD-1/PD-L1.<br></p><h2>Molécules bispécifiques<br></h2><p>Le concept d'anticorps de spécificité mixte date de plus de 50 ans et a conduit au développement du blinatumomab, anticorps bispécifique anti-CD3 et anti-CD19, enregistré dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B). L'idée est de rapprocher les lymphocytes T de leurs cibles et de les activer de façon indépendante du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et du récepteur T pour l'antigène (TCR). Sur le plan structurel, on distingue, d'une part, les anticorps bispécifiques avec conservation du fragment Fc, reliés par <i>cross-linking</i> ou stabilisés au niveau des parties constantes <i>(knobs-into-hole)</i> et, d'autre part, les bispécifiques ne contenant que les parties variables (<i>single chain variable Fragment </i>[scFv]) reliées par un <i>linker</i> (<i>Bispecific T cell Engager</i> [BiTE®] et <i>Dual Affinity ReTargeting</i> [DART®]) <i>[8]</i>.<br></p><p>Dans le MM sont seulement actuellement testés en étude clinique de phase I, le BiTE anti-BCMA/anti-CD3 et l'anticorps bispécifique anti-CD38/anti-CD3 (GBR 1342), respectivement chez des malades en rechute et après épuisement de tous les médicaments disponibles. Aucune donnée d'efficacité n'est réellement disponible actuellement.<br></p><p>Les limites d'utilisation de ces anticorps résident dans leur courte durée de vie, leur propre immunogénicité, malgré l'humanisation, mais surtout dans la perte d'expression de l'antigène ciblé et l'activation parfois modérée des lymphocytes T in vivo. Leur efficacité peut aussi être inhibée par des signaux immunosuppresseurs de l'environnement tumoral de type <i>checkpoints</i> <i>(8)</i>.<br></p><p>Les perspectives d'amélioration de l'efficacité des molécules bispécifiques consistent bien sûr en la recherche de nouveaux antigènes (Wue-1 ligand, FcRH5) et de leur combinaison avec un AcM anti-<i>checkpoint</i>. Une approche originale utilise un anticorps bispécifique reconnaissant, d'une part, CD38 et, d'autre part, un petit peptide artificiel. Après l'administration du bispécifique, le peptide couplé à l'yttrium90 est injecté, permettant de cibler très précisément les cellules recouvertes de la portion anti-CD38. Ce projet est également en développement préclinique.<br></p><p>Pour le futur, des systèmes de production locale (médullaire) et continue de BiTE® et de cytokines, en les faisant produire, par exemple, par les cellules souches mésenchymateuses du stroma médullaire ou par les virus oncolytiques, sont en cours d'élaboration.<br></p><p>Enfin, de nouveaux AcM bispécifiques recrutant les cellules NK (BiKE), associés ou non à la production de cytokines comme l'IL-15 (TriKE) pourraient représenter une piste intéressante.<br></p><h2>CAR T-cells<br></h2><p>Actuellement, les résultats les plus bouleversants sont observés après l'utilisation de cette stratégie d'immunothérapie adoptive à l'aide de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique (<i>Chimeric Antigen Receptor</i> [CAR]).<br></p><p>Les CAR sont des protéines chimériques associant des domaines de signalisation intracellulaires tels que la chaîne CD3-ζ du récepteur T, un signal de costimulation, comme CD28 ou 4-1BB, dont le nombre varie selon les générations de CAR, une région transmembranaire et les régions variables (scFv) d'un anticorps dirigé contre un antigène d'intérêt. Plusieurs générations de CAR ont été développées. La première génération est composée d'un fragment variable simple brin (scFv) constituant le domaine extracellulaire, relié au domaine CD3-ζ intracellulaire. La deuxième possède un signal de costimulation comme CD28 ou 4-1BB entre les 2 domaines. La troisième génération contient, quant à elle, plusieurs domaines de costimulation induisant de meilleurs niveaux de prolifération et de survie des lymphocytes T ainsi qu'une efficacité accrue chez les patients <i>(9)</i>. Vingt-cinq ans après la construction des premières <i>CAR T-cells</i> in vitro, l'utilisation clinique et l'efficacité impressionnante des <i>CAR T</i>-<i>cells</i> anti-CD19 ont conduit à leur enregistrement dans le traitement des LAL-B de l'enfant et de l'adulte et des lymphomes B diffus à grandes cellules.<br></p><p>Dans le MM, des études cliniques ont été menées avec des <i>CAR T-cells</i> dirigées contre CD138, la chaîne légère kappa et BCMA. Seuls les <i>CAR T-cells</i> anti-BCMA semblent donner des résultats prometteurs. Même si encore peu de malades ont été traités jusqu'à ce jour, les résultats, sur les 18 premiers patients, de l'étude de phase I CRB-401 testant les <i>CAR T-cells</i> anti-BCMA bb2121 de deuxième génération ont été présentés à l'ASH 2017. Chez des malades très lourdement traités (médiane de lignes antérieures : 7), dont un tiers de pentaréfractaires y compris au Dara, le taux de réponse est de 94 % dont 56 % de RC. La réponse est rapide (1 à 3 mois) avec 10 % de patients développant un syndrome de relargage cytokinique de grade 3 et une toxicité neurologique limitée (1 seul malade). À 9 mois, 70 % des malades n'ont pas rechuté <i>(10)</i>.<br></p><p>Ces résultats n'ont jamais pu être atteints avec les médicaments enregistrés aujourd'hui dans le traitement du MM. Ils conduisent d'ores et déjà à l'ouverture d'essais cliniques testant cette stratégie plus tôt dans l'histoire de la maladie, en première rechute ou chez les malades réfractaires primaires. Cependant, outre la nécessité de confirmer ces résultats sur un nombre supérieur de patients, quelques limites apparaissent tant sur le plan scientifique que sur le plan pratique.<br></p><p>Au niveau scientifique, ces premiers résultats, bien qu'impressionnants, laissent apparaître que 30 % des malades rechutent à 9 mois et que l'hétérogénéité de l'expression de BCMA à la surface des plasmocytes tumoraux et éventuellement le taux de BCMA sérique circulant limitent leur utilisation. En réalité, l'efficacité et la tolérance des <i>CAR T-cells</i> peuvent être améliorées en agissant sur 3 niveaux <i>(11)</i>. Tout d'abord, au niveau de la cible antigénique, dont on peut modifier l'affinité de reconnaissance, la nature ou encore le nombre. Dans cette perspective, un CAR exprimant la séquence d'APRIL, reconnaissant BCMA et le récepteur TACI, exprimés à la surface des plasmocytes a été récemment développé et a montré son efficacité préclinique. Ce CAR APRIL (A-CAR) est maintenant testé en phase I chez les malades atteints de MM <i>(12)</i>. Ensuite, la signalisation mise en jeu dans le lymphocyte T est capitale pour la prolifération et l'amplification des lymphocytes T cytotoxiques mais aussi pour l'établissement de cellules effectrices mémoire, garantes de la persistance d'une surveillance antitumorale. Dans ce sens, les <i>CAR T-cells</i> de troisième génération, avec 2 domaines de costimulation, devraient être un progrès, de même que la cotransduction de cytokines activatrices avec le CAR (IL-2, IL-15) ou la combinaison des <i>CAR T-cells</i> avec un anticorps ou un agent neutralisant les <i>checkpoints</i> (anti-PD-1, par exemple). La combinaison de <i>CAR T-cells</i> anti-BCMA avec les IMiD apparaît également prometteuse in vitro et une étude clinique vient de démarrer pour tester cette association chez les malades en rechute/réfractaires <i>(13)</i>. Enfin, les effets toxiques des <i>CAR T-cells</i>, en dehors de l'apprentissage de la gestion des syndromes de relargage cytokinique, doivent être réduits au minimum. Dans cette optique, des systèmes de “gène suicide”, d'activation inductible de la caspase 9 ou d'expression d'un antigène de type CD20 ciblé par le rituximab, permettant d'éliminer les <i>CAR T-cells</i> en cas de toxicité importante, ont déjà montré leur faisabilité. Un autre moyen élégant, actuellement testé in vitro dans notre laboratoire, pourrait être particulièrement adapté au MM pour lequel il existe peu d'antigènes purement spécifiques. Cette stratégie consiste à utiliser les <i>CAR T-cells</i> à “double détente” dans lesquelles la reconnaissance de 2 antigènes différents est nécessaire pour l'activation cellulaire. La partie scFv reconnaissant un antigène est couplée au domaine CD3-ζ, tandis que le scFv de l'autre antigène est couplé aux autres domaines d'activation. Ce système semble efficace in vitro et devrait permettre d'améliorer la spécificité et d'induire un signal d'activation puissant en limitant considérablement les effets “<i>on target/off tumor</i>”.<br></p><p>De nouvelles stratégies de <i>CAR T-cells</i> anti-CD19 se développent actuellement à partir de cellules T allogéniques dans le traitement des LAL B. Une stratégie CAR est également développée dans des cellules NK (CAR NK). Il est difficile de dire aujourd'hui quelle sera la place de cette stratégie allogénique dans le MM.<br></p><p>Sur le plan pratique, le principal obstacle est le circuit à parcourir depuis le prélèvement des lymphocytes du malade, jusqu'à l'activation et la transduction des lymphocytes par un lentivirus contenant la construction puis la réinjection des lymphocytes. Le deuxième problème majeur est le coût du produit final et de la procédure. Surtout, le constat du retard pris en France, même par rapport aux autres pays européens, sur la participation aux essais cliniques impliquant les <i>CAR T-cells</i> et leur potentiel développement académique, est alarmant.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Il est clair que l'immunothérapie et en particulier la stratégie des <i>CAR T-cells</i> est une sérieuse piste pour cette fois atteindre réellement la guérison du MM. Il est probable qu'il n'y ait pas finalement qu'une seule stratégie idéale et que plusieurs types de <i>CAR T-cells</i> ou la combinaison d'immunothérapies soient validés pour le traitement du MM. En attendant, il est nécessaire de confirmer les résultats initiaux sur un plus grand nombre de malades et de mener des petites études de phase I/II, au mieux avec une collaboration étroite entre les secteurs industriel et académique au sein de centres référents, avec l'aide des instances gouvernementales qui doivent être sensibilisées.■</p>',
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<figcaption>Correspondances en Onco-Hématologie</figcaption>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
<a href="/abonnement/correspondances-onco-hematologie" class="btn btn-tertiary">Je m’abonne à la revue</a>
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<h2>Liste des articles de la revue</h2>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitements-premiere-ligne-chez-patients-jeunes-recommandations">
Traitements de première ligne chez les patients jeunes : recommandations </a>
</h2>
<p>
Bien que le myélome multiple (MM) soit une pathologie du sujet âgé − l'âge médian au diagnostic est de 69 ans −, il peut toucher des sujets jeunes, voire très jeunes. Un tiers des cas sont diagnostiqués avant l'âge de 65 ans, âge limite... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>17 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/alexis-caulier"><b>Dr Alexis CAULIER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26801">
<div class="result-options"><span class="type">Congrès/Réunion </span>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/compte-rendu-4es-journees-lysa-8-10-fevrier-2018-nantes">
Compte rendu des 4<sup>es</sup> Journées du LYSA, 8-10 février 2018, Nantes </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>17 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/cedric-rossi"><b>Dr Cédric ROSSI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Congrès/Réunion </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26757">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/prevention-complications-osseuses" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/prevention-complications-osseuses">
Prévention des complications osseuses </a>
</h2>
<p>
L'atteinte osseuse du myélome multiple (MM) est présente dans plus de 85 % des cas au diagnostic (1) et résulte de la prolifération plasmocytaire monoclonale au sein du tissu osseux. Les plasmocytes induisent une augmentation de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>12 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/diane-leguy"><b>Dr Diane LEGUY</b>, </a><a href="/marie-helene-vieillard"><b>Dr Marie Hélène VIEILLARD</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26756">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/maladie-residuelle" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/maladie-residuelle">
La maladie résiduelle </a>
</h2>
<p>
Depuis le début des années 2000, la prise en charge du myélome multiple (MM) a drastiquement changé, avec une complète refonte des stratégies de première ligne, qui associent désormais des triplettes thérapeutiques à base d'inhibiteurs... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>12 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/benjamin-hebraud-1"><b>Dr Benjamin HÉBRAUD</b>, </a><a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26753">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitement-myelome-multiple-rechute-refractaire" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitement-myelome-multiple-rechute-refractaire">
Traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire </a>
</h2>
<p>
Le myélome multiple (MM), maladie au pronostic effroyable il y a 20 ans − avec une médiane de survie autour de 33 mois (1) −, est devenue aujourd'hui pour certains patients une maladie chronique : la médiane de survie se situe... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>11 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/guillemette-fouquet"><b>Mlle Guillemette FOUQUET</b>, </a><a href="/valentine-richez"><b>Mme Valentine RICHEZ</b>, </a><a href="/salomon-manier"><b>Dr Salomon MANIER</b>, </a><a href="/xavier-leleu"><b>Pr Xavier LELEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26754">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/evolution-clonale-maladie-residuelle-demain-myelome-multiple" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/evolution-clonale-maladie-residuelle-demain-myelome-multiple">
Évolution clonale et maladie résiduelle de demain dans le myélome multiple </a>
</h2>
<p>
Le myélome multiple (MM) évolue à partir de stades présymptomatiques − à savoir la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) et le myélome multiple indolent... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>11 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/salomon-manier"><b>Dr Salomon MANIER</b>, </a><a href="/xavier-leleu"><b>Pr Xavier LELEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26755">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitements-premiere-ligne-chez-sujets-ages-tres-ages" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitements-premiere-ligne-chez-sujets-ages-tres-ages">
Traitements de première ligne chez les sujets âgés et très âgés </a>
</h2>
<p>
L'âge médian au diagnostic d'un myélome multiple (MM) est de 70 ans, l'incidence augmentant considérablement avec l'âge. Ainsi, au moment du diagnostic, 26 % des patients ont entre 65 et 74 ans et 37 % ont plus de 75 ans (1). Le nombre... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>11 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/aurore-perrot"><b>Dr Aurore PERROT</b>, </a><a href="/lauriane-filliatre-clement"><b>Dr Lauriane FILLIATRE-CLÉMENT</b>, </a><a href="/cyrille-hulin"><b>Dr Cyrille HULIN</b>, </a><a href="/thierry-facon"><b>Pr Thierry FACON</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/progres-marche">
Le progrès en marche </a>
</h2>
<p>
La prise en charge du myélome multiple a indiscutablement fait des progrès depuis près de 20 ans. Pourtant, il y a encore tant à faire ! Les traitements se développent, avec près de 5 familles thérapeutiques majeures, mais la survie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/xavier-leleu"><b>Pr Xavier LELEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26735">
<div class="result-options"><span class="type">Raconté à Juliette </span>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/juliette-proteasome">
Juliette et le protéasome </a>
</h2>
<p>
Aujourd'hui, Juliette, nous allons parler des protéines. La notion de protéine t'est familière, n'est-ce pas ? Tu sais que ce sont des composants des êtres vivants et des éléments importants de l'alimentation. Tu sais qu'il y en a dans... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26721">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/immunotherapie-myelome-multiple-aujourd-hui-demain">
Immunothérapie du myélome multiple : aujourd'hui et demain </a>
</h2>
<p>
Malgré le développement récent des anticorps monoclonaux (AcM) et leur impact favorable sur la survie, l'immunothérapie du myélome multiple (MM) est une nouvelle voie qui n'en est encore qu'à ses débuts. La meilleure compréhension des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>04 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/alexis-talbot"><b>Dr Alexis TALBOT</b>, </a><a href="/bertrand-arnulf"><b>Dr Bertrand ARNULF</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> </div>
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'content' => '<p>Bien que le myélome multiple (MM) soit une pathologie du sujet âgé − l'âge médian au diagnostic est de 69 ans −, il peut toucher des sujets jeunes, voire très jeunes. Un tiers des cas sont diagnostiqués avant l'âge de 65 ans, âge limite actuellement utilisé pour définir les jeunes patients, et seulement 3,5 % avant l'âge de 45 ans <i>(1)</i>. Les formes pédiatriques sont exceptionnelles. Si l'âge jeune au diagnostic est un élément de pronostic favorable à part entière, les caractéristiques et les facteurs pronostiques de cette population sont encore mal connus <i>(2, 3)</i>. Le traitement de première ligne est actuellement bien codifié. Depuis l'avènement des nouveaux agents thérapeutiques et l'émergence, au début des années 2000, du bortézomib (inhibiteur du protéasome), la prise en charge des jeunes patients s'est radicalement améliorée, et la survie médiane a quasiment doublé en 20 ans <i>(4, 5)</i>.<br></p><h2>Différents agents thérapeutiques<br></h2><p>Les nouveaux agents ont rapidement supplanté les combinaisons à base d'alkylants, comme le melphalan ou le cyclophosphamide, d'anthracyclines et de vincristine. D'autres inhibiteurs du protéasome ont été développés plus récemment, comme le carfilzomib ou l'ixazomib. La dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse, a également remplacé la prednisone, son activité antitumorale étant moins efficace. L'émergence des IMiD, immunomodulateurs, comme le thalidomide ou, plus récemment, le lénalidomide, a contribué à l'amélioration du pronostic. Ce sont aujourd'hui des molécules fondamentales dans le traitement de première ligne du sujet jeune. Enfin, le développement des anticorps monoclonaux dirigés contre les plasmocytes tumoraux promet un élargissement de la palette thérapeutique, en faisant basculer le traitement du MM dans l'ère des thérapies ciblées.<br></p><h2>Première ligne : l'art de la combinaison<br></h2><p>Chez les jeunes patients, le traitement de première ligne est guidé par la recherche d'une réponse complète (RC), voire stringente, objectif primordial fortement prédictif d'une longue survie <i>(6, 7)</i>. Le traitement de référence actuel en première ligne repose sur la combinaison de 3 agents. L'association synergique d'un IMiD (thalidomide ou lénalidomide) aux inhibiteurs du protéasome, comme le bortézomib, et à la dexaméthasone (triplets VTD et VRD) a prouvé qu'elle permet de potentialiser l'effet antitumoral, en permettant l'obtention d'un meilleur taux de RC ou de très bonne réponse partielle, ce qui se traduit par une survie sans progression (SSP) plus longue qu'avec le VD ou le TD seuls ou avec les régimes anciens à base d'alkylants/anthracyclines <i>(8-10)</i>. La combinaison optimale semble être actuellement le VTD, supérieur au VCD concernant le taux de RC et de réponses partielles, bien que plus toxique <i>(11)</i>. Le risque de neurotoxicité cumulative du bortézomib et du thalidomide en est le principal facteur limitant. L'association VRD permet également d'obtenir une réponse profonde, mais au prix d'une plus grande toxicité <i>(12)</i>. Toutefois, cette association pourrait effacer partiellement le mauvais pronostic lié aux anomalies cytogénétiques de haut risque, et constituer le traitement d'induction standard chez les patients jeunes présentant une del(17p) ou une t(4;14) <i>[13]</i>. Le bortézomib est l'inhibiteur du protéasome de choix en première ligne, le carfilzomib étant réservé aux patients réfractaires ou en rechute <i>(14)</i>. Actuellement, 4 cycles sont recommandés en traitement d'induction, avant l'intensification thérapeutique. Les patients non éligibles à l'intensification thérapeutique reçoivent 8 cycles de chimiothérapie. En cas d'atteinte rénale sévère, requérant parfois jusqu'à l'épuration extrarénale, le triplet VCD semble présenter le meilleur rapport bénéfices-risques. Il favorise la récupération rapide de la filtration glomérulaire, cet objectif devenant alors primordial pour la survie rénale. Le triplet PAD, associant bortézomib, doxorubicine et dexaméthasone, est une alternative thérapeutique de première ligne chez le sujet jeune, bien que peu utilisée en France <i>(15)</i>.<br></p><h2>Intensification thérapeutique : un gold standard actuel<br></h2><h3>Autogreffe : première ligne versus rechute<br></h3><p>La possibilité de réaliser chez ces jeunes patients une intensification thérapeutique après l'induction, suivie d'une autogreffe de cellules hématopoïétiques (ASCT), explique en partie leur meilleur pronostic <i>(16)</i>. L'ASCT permet d'approfondir la réponse à l'induction et de retarder la progression de la maladie <i>(17)</i>. Or, il est désormais établi que la durée de la première rémission suivant l'intensification conditionne la survie globale. À l'ère des combinaisons triples, l'autogreffe permet toujours l'obtention d'un bénéfice pour le patient, en allongeant la durée de la première SSP, et en améliorant le taux de RC et la profondeur de la réponse après l'induction, mesurée par l'obtention d'une maladie résiduelle négative <i>(12)</i>. <br></p><p>Il existe actuellement un consensus validant l'autogreffe en première ligne, plutôt qu'une intensification retardée à la rechute. La seconde analyse intermédiaire de l'essai EMN02 (NCT01208766), présentée en 2017 au congrès de l'ASH, semble confirmer cet avantage de l'autogreffe première, qui se traduit également par un allongement de la SSP et un meilleur taux de très bonne réponse partielle, et ce quel que soit le groupe de risque initial de la maladie <i>(18)</i>.<br></p><h3>Intensification thérapeutique : quel régime ?<br></h3><p>La nature de l'intensification thérapeutique, essence même de l'autogreffe, est aujourd'hui peu débattue. L'utilisation de melphalan à forte dose (200 mg/m<sup>2</sup>) fait consensus. Compte tenu de sa toxicité, une réduction de dose (140 mg/m<sup>2</sup>) peut être envisagée chez les patients les plus fragiles, sans altérer le bénéfice de l'ASCT.<br></p><p>Récemment, l'essai IFM2014-02 (NCT02197221) n'a montré aucune supériorité de l'association bortézomib + melphalan par rapport au melphalan 200 mg/m<sup>2</sup>, ni avant ni après la consolidation. Toutefois, l'effet sur la maladie résiduelle et sur la SSP n'est pas encore connu <i>(19)</i>. La combinaison busulfan + melphalan est en cours d'évaluation par le groupe espagnol dans l'essai prospectif GEM2012MENOS65 (NCT01916252), en comparaison avec le melphalan.<br></p><h3>Autogreffe simple ou double<br></h3><p>La réalisation de 2 autogreffes successives ne semble pas apporter de bénéfice en survie chez tous les patients <i>(20, 21)</i>, ainsi que l'a récemment suggéré l'essai prospectif GMMG-HD2 <i>(22)</i>. Cependant, les patients à haut risque, et particulièrement les profils cytogénétiques de mauvais pronostic, semblent bénéficier d'un tandem d'ASCT plutôt que d'une simple autogreffe <i>(23)</i>. L'essai prospectif EMN02 confirme ce point chez les sujets à haut risque <i>(18)</i>.<br></p><h2>Consolidation : approfondir la réponse<br></h2><p>Si le traitement d'induction ne permet pas toujours d'obtenir une profondeur de réponse satisfaisante, la réalisation de cycles de consolidation après l'autogreffe a prouvé son intérêt. Deux cycles de VTD permettent d'augmenter le taux de RC, ce qui se traduit par une survie prolongée <i>(24)</i>. En cela, le VTD s'est montré supérieur au TD <i>(25)</i>. L'association VRD a également montré de bons résultats en phase de consolidation <i>(26)</i>, ce que les essais randomisés EMN02 et StaMINA (NCT01109004) évaluent prospectivement.<br></p><h2>Traitement d'entretien : un enjeu thérapeutique ou pharmacologique ?<br></h2><p>L'objectif est de maintenir une réponse profonde et durable après le traitement de première ligne. La possibilité de maintenir un traitement prolongé est un point critique. S'il est difficilement envisageable de maintenir sur le long terme un traitement par bortézomib ou thalidomide, en raison de la neurotoxicité cumulative de ces molécules, l'étude CALGB 100104 a clairement montré qu'un traitement d'entretien par lénalidomide de 6 mois après ASCT améliorait significativement la durée de première rémission <i>(27)</i>. Ces résultats prometteurs ont été confirmés par une méta-analyse regroupant 3 essais randomisés contre placebo ou observation, où la survie globale <i>(28)</i> des patients de risque standard était nettement prolongée, mais pas celle des patients à haut risque (ISS3 et cytogénétique de mauvais pronostic). Ces résultats se confirment avec l'essai randomisé MYELOMA XI (NCT01554852), qui a récemment montré une amélioration substantielle de la SSP après traitement par lénalidomide, que le traitement d'induction ait ou non comporté cette molécule <i>(29)</i>.<br></p><p>Ce bénéfice s'est traduit par l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché de l'Agence européenne du médicament en février 2017 pour cette indication, et ce traitement est aujourd'hui recommandé comme traitement standard par l'European Society for Medical Oncology (ESMO) <i>[30]</i>. Toutefois, la survenue notable de cancers secondaires, notamment hématologiques, dans le groupe traitement d'entretien pose la question de la sécurité d'utilisation à long terme. De plus, le risque de sélection d'un éventuel clone résistant par le traitement d'entretien n'a toujours pas été clairement élucidé. Il sera également important de vérifier que, en cas de rechute, l'utilisation d'une phase d'entretien n'ait pas compromis la durée de seconde rémission.<br></p><h2>Allogreffe : une utopie ?<br></h2><p>L'existence d'un potentiel effet allogénique <i>graft versus myeloma</i> (greffon contre myélome) est depuis longtemps débattue, bien qu'il ait été montré que la survenue d'une réaction du greffon contre l'hôte chronique non extensive après l'allogreffe favorise la survie <i>(31)</i>. Les taux élevés de décès précoces, de l'ordre de 20 à 25 %, ont fait disparaître l'allogreffe des recommandations de traitement de première ligne. Elle doit cependant être envisagée en cas de rechute précoce après une première autogreffe (< 18-24 mois) chez les patients à haut risque <i>(32)</i>.<br></p><h2>Les enjeux de demain, à l'ère des thérapies ciblées et cellulaires<br></h2><p>Toutes les recommandations actuelles pourraient se voir modifiées au cours des prochaines années, à l'ère des immunothérapies. L'efficacité du daratumumab, un anticorps anti-CD38, prouvée chez les patients en rechute ou réfractaires <i>(33, 34)</i> et, très récemment, chez les patients non éligibles à l'autogreffe <i>(35)</i>, pourrait modifier les schémas de traitement à venir des patients jeunes éligibles à l'autogreffe. Le protocole CASSIOPEE de l'Intergroupe francophone du myélome (IFM) (NCT02541383) a pour objectif d'évaluer le rôle du daratumumab en induction/consolidation et en entretien chez le sujet jeune, éligible à l'autogreffe, et non antérieurement traité*. Outre les réponses que l'on espère, il ouvrira certainement d'autres champs d'investigation. L'intensification thérapeutique conservera-t-elle un intérêt ? L'immunothérapie représente-t-elle le régime d'entretien de demain ? Un lot de nouvelles interrogations que l'IFM aura à cœur d'élucider ces prochaines années.■</p>',
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'content' => '<p>L'atteinte osseuse du myélome multiple (MM) est présente dans plus de 85 % des cas au diagnostic <i>(1)</i> et résulte de la prolifération plasmocytaire monoclonale au sein du tissu osseux. Les plasmocytes induisent une augmentation de l'ostéolyse et une inhibition de l'ostéoformation via plusieurs facteurs modifiant l'équilibre du remodelage osseux. Cela entraîne une destruction des travées osseuses responsables d'une fragilité osseuse pouvant conduire aux fractures vertébrales ou périphériques. Les manifestations osseuses sont fréquemment révélatrices et responsables de douleurs. La prolifération tumorale peut également entraîner une compression neurologique au rachis (épidurite). L'hypercalcémie, fonction du volume tumoral, peut être révélatrice du MM et est présente chez 9,5 % des patients ; elle est aggravée en présence d'une atteinte rénale.<br></p><h2>Prévention des complications osseuses<br></h2><p>Lorsqu'elle n'est pas révélatrice, la recherche d'une atteinte osseuse est systématique chez les patients atteints de MM. Si les radiographies standard du squelette axial sont rapidement obtenues et peu coûteuses, elles nécessitent de multiples manipulations du patient. Elles sont cependant peu sensibles, ne permettent pas de différencier les fractures ostéoporotiques des fractures malignes et il peut exister une variabilité interobservateur dans leur interprétation. Elles peuvent avantageusement être remplacées par le système EOS : système d'imagerie à rayons X permettant d'obtenir 2 incidences orthogonales de face et de profil de l'ensemble du squelette (de la tête aux pieds) en charge avec une très faible irradiation et la possibilité de reconstruction 3D. L'avantage du système EOS est d'éviter les manipulations multiples du patient et d'avoir une imagerie debout. La TEP (tomographie par émission de positons)-scanner au 18FDG (fluorodésoxyglucose) permet de réaliser une imagerie du corps entier, d'évaluer le risque fonctionnel osseux sur la tomodensitométrie (TDM) et la réponse au traitement <i>(2)</i>. Les 2 examens indispensables pour évaluer le risque de complications osseuses sont le scanner et l'IRM.<br></p><h3>Évaluation du risque fonctionnel des lésions osseuses<br></h3><h4>Évaluation du risque de fracture<br></h4><p>Le scanner (scanner dédié ou scanner de la TEP) est rapide à réaliser sur un patient couché et il nécessite peu de manipulations. Il permet de détecter de petites lésions ostéolytiques avec une haute sensibilité et une bonne spécificité par rapport aux radiographies standard. Il permet des reconstructions dans les 3 dimensions, et donc d'évaluer le risque fracturaire ainsi que l'extension dans les tissus mous. L'étude du tissu osseux ne nécessite pas d'injection de produit de contraste. Le scanner est plus irradiant que les radiographies standard. Il permet d'analyser finement, sur les différents segments (cervical, dorsal et lombaire) et sur chaque vertèbre, l'atteinte des zones de contraintes (corps vertébral en avant, arc postérieur en arrière) ainsi que l'atteinte du mur postérieur. Il permet également d'évaluer la statique globale du rachis et les éventuelles déformations dans les plans frontal et sagittal, le plus souvent en cyphose <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><p>Au niveau du bassin, les zones à risque sont les cotyles et les extrémités supérieures des fémurs. Sur les os longs, c'est l'étendue de l'atteinte le long de la diaphyse et l'amincissement cortical qui seront analysés. L'étude des différentes structures, associée à l'évaluation de la douleur, permet de calculer des scores de risque fonctionnel. Au niveau du rachis, on peut par exemple utiliser le score SINS <i>(Spinal Instability Neoplastic Score)</i> <i>[3]</i>. Pour les os périphériques, le score de Mirels est fréquemment utilisé sur les radiographies standard, mais est transposable au scanner <i>(4)</i>. D'autres scores peuvent également être utilisés.<br></p><h4>Fractures et risque neurologique<br></h4><p>Un examen neurologique doit être réalisé pour rechercher des signes cliniques de compression neurologique. Là encore, l'état neurologique peut être apprécié par le score de Frankel, allant de A (paralysie sensitivo-motrice complète) à E (sensibilité et motricité normales) <a href="#" class="exponent">[figure 2]</a>.<br></p><p>L'IRM est très sensible pour détecter les lésions de remplacement médullaire, les modifications du signal de la graisse et apprécier les rapports avec les structures neurologiques. Elle permet une évaluation de l'ensemble du rachis et du bassin, voire une imagerie corps entier lorsqu'elle est disponible. Elle permet également d'analyser les fractures, d'en préciser l'ancienneté et de distinguer les fractures bénignes des fractures malignes. Elle est peu irradiante, mais ne permet pas d'évaluer le risque fracturaire, puisqu'elle visualise mal le tissu osseux. L'IRM a un intérêt pronostique avant et après un traitement intensif, ainsi que dans le dépistage des rechutes en cas de MM peu ou non sécrétant <i>(5)</i>. En cas de MM asymptomatique, la présence d'une lésion focale supérieure à 5 mm de diamètre en IRM devrait inciter au traitement <i>(2)</i>. Le <a href="#" class="exponent">tableau</a> rassemble les différents examens permettant la visualisation des lésions du MM et précise leur intérêt dans la prise en charge diagnostique <i>(5)</i> et thérapeutique osseuse.<br></p><h3>Ostéoporose<br></h3><p>La déminéralisation osseuse globale induite par le MM et ses traitements, au premier rang desquels la corticothérapie, entraîne une ostéoporose et accroît le risque de fractures prédominant en vertébral. L'incidence des fractures ostéoporotiques est variable selon les études, pouvant aller jusqu'à 66 % <i>(6)</i>, bien que certains auteurs ne dissocient pas les fractures ostéoporotiques des fractures pathologiques <i>(7)</i>. L'évaluation de la masse osseuse (densité minérale osseuse [DMO]) se fait par absorptiométrie biphotonique à rayons X sur au moins 2 vertèbres lombaires analysables, au col fémoral et à la hanche totale. E. Muchtar et al. <i>(8)</i> n'ont pas mis en évidence de corrélation entre l'ostéodensitométrie (DMO) et l'extension des lésions lytiques. En revanche, ils ont montré une amélioration de la DMO au col fémoral en cas de réponse complète au traitement. Certaines études retrouvent une ostéoporose plus fréquente chez les patients atteints de MM à IgA <i>(9)</i>. En pratique, il serait intéressant de proposer une mesure de la DMO au diagnostic et après l'arrêt du traitement mensuel par inhibiteur de la résorption osseuse (IRO), chez les patients traités pour un MM, afin d'évaluer l'intérêt de poursuivre ou de reprendre ce traitement à un rythme moindre, selon les schémas antiostéoporotiques, avec une réévaluation régulière de la DMO.<br></p><h2>Traitements spécifiques de l'os du myélome<br></h2><p>Les complications osseuses du MM sont retrouvées dans la littérature sous le terme d'“événements osseux” (EO) ou <i>Skeletal Related Events</i> (SRE) pour les Anglo-Saxons. Il s'agit d'un indice composite, créé pour évaluer l'efficacité des traitements IRO. Cet indice comprend non seulement des complications osseuses (fractures, compressions neurologiques, hypercalcémie), mais également certains de leurs traitements (recours à la radiothérapie ou à la chirurgie). En fonction des études, le critère composite SRE ne contient pas toujours les mêmes complications ni les mêmes traitements. Sa formulation n'est pas non plus identique. Il peut s'agir d'une expression quantitative (nombre de SRE par patient, nombre de patients présentant un SRE) ou d'une expression temporelle (retard d'apparition du premier SRE en cours d'étude, etc.). Ces éléments rendent délicate la comparaison des études d'efficacité des IRO. De plus, au-delà de leur utilisation, la prise en charge préventive des lésions osseuses par des traitements locaux a permis de développer des stratégies interventionnelles réduisant le risque de survenue d'EO. Enfin, les traitements systémiques du MM ont évolué. Plusieurs études montrent une action ostéoformatrice probable des inhibiteurs du protéasome − comme le bortézomib <i>(8, 10)</i> ou le carfilzomib <i>(11)</i> − réduisant le nombre de SRE et le recours aux bisphosphonates (BP). C'est donc l'ensemble de la stratégie thérapeutique du MM qui concourt à la réduction des EO.<br></p><h3>Traitements systémiques<br></h3><h4>Inhibiteurs de la résorption osseuse<br></h4><p>Les BP sont des analogues des pyrophosphates de calcium. Ils inhibent la résorption osseuse en induisant l'apoptose des ostéoclastes matures. Ils permettent une réduction significative de la mortalité, des SRE et des douleurs <i>(12)</i>. Le zolédronate 4 mg par mois en i.v. est le plus couramment utilisé, mais d'autres BP comme le pamidronate 90 mg par mois en i.v. ou le clodronate 1 600 mg par jour per os à jeun sont également des alternatives <i>(13-15)</i>.<br></p><p>Un syndrome pseudo-grippal peut être observé quelques jours après la perfusion de BP, le plus souvent résolutif après la prise de paracétamol. Une insuffisance rénale est rapportée dans 17 % des cas sous acide zolédronique <i>(16)</i> et nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale avant chaque injection de BP. Les BP per os peuvent être responsables de troubles digestifs. Un bilan dentaire doit être réalisé avant l'instauration du traitement, et un suivi régulier est indispensable pour réduire le risque d'ostéonécrose des maxillaires <i>(17, 18)</i>.<br></p><p>Le dénosumab est un anticorps monoclonal anti-RANKL <i>(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand)</i> humanisé, qui n'a pas encore d'Autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans la prévention des complications osseuses du MM. Dans l'étude de N. Raje et al. <i>(16)</i>, le dénosumab 120 mg par mois en s.c. n'est pas inférieur au zolédronate 4 mg par mois en i.v. en ce qui concerne le nombre de SRE et le délai de survenue de ceux-ci. Une attention particulière sera de mise à l'arrêt du traitement en raison de la description d'un possible effet rebond à l'arrêt du dénosumab 60 mg pendant 6 mois utilisé dans l'ostéoporose <i>(19)</i>.<br></p><p>D'après les recommandations de l'ASCO® 2018 <i>(20)</i>, un traitement par IRO est indiqué dans le MM chez les patients :<br></p><ul><li>présentant des lésions lytiques ou des fractures vertébrales sur les radiographies standard, le scanner ou l'IRM ;<br></li></ul><ul><li>ayant des douleurs sur des lésions lytiques ou en cas d'EO (recours à la radiothérapie, à la chirurgie stabilisatrice d'une fracture ou en prévention d'une fracture) ;<br></li></ul><ul><li>ayant une ostéopénie ou une ostéoporose densitométrique, même en l'absence de lésion lytique radiographique.<br></li></ul><p>Il n'est pas recommandé d'instaurer un IRO en cas :<br></p><ul><li>de plasmocytome solitaire ;<br></li></ul><ul><li>de MM indolent sans lésion lytique ;<br></li></ul><ul><li>de MGUS <i>(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance</i>, gammapathie de signification indéterminée), sauf en cas d'ostéoporose associée à une fracture vertébrale ou à un T-score inférieur à – 2,5 DS sur 1 des 2 sites.<br></li></ul><p>La durée optimale du traitement n'est pas connue <i>(2, 20, 21)</i>. Les recommandations de l'ASCO® préconisent un traitement continu de 2 ans. Un espacement des doses peut être discuté chez les patients présentant une maladie stable ou avec une bonne réponse au traitement. En cas de MM non actif ou de traitement d'entretien, le zolédronate peut être administré tous les 3 mois <i>(15)</i>. Le traitement par BP peut être arrêté en cas de rémission complète ou de très bonne réponse partielle à la chimiothérapie, puis repris en cas d'évolutivité ou de nouvel SRE. Cependant, la durée de traitement mériterait d'être étudiée sur des essais récents prenant en compte la dose cumulée de traitement par IRO, l'efficacité sur l'os des traitements actuels du MM ainsi que les traitements locaux disponibles pour prévenir les événements osseux du MM.<br></p><h4>Hypercalcémie<br></h4><p>Avant tout traitement, il faut éliminer les autres causes d'hypercalcémie et s'assurer du caractère secondaire de celle-ci en dosant la PTH (<i>Parathyroid Hormone</i>, hormone parathyroïdienne), qui doit être abaissée en cas d'hypercalcémie néoplasique. Le premier traitement consiste en une hydratation abondante, orale et intraveineuse (2 à 4 l/j) <i>[22]</i>. En cas de résistance à l'hydratation, le zolédronate 4 mg i.v. <i>(23)</i> est le traitement de choix, sous surveillance de la fonction rénale. Il peut être répété si besoin. Le dénosumab a été étudié en seconde intention <i>(24)</i>, mais n'a pas encore l'AMM en France dans cette indication. La corticothérapie, en diminuant l'absorption digestive du calcium et la masse tumorale, permet également de corriger l'hypercalcémie.<br></p><h3>Traitements osseux locaux<br></h3><p>De multiples techniques de traitement local des lésions osseuses secondaires sont disponibles. Il peut s'agir de traitements de stabilisation osseuse ou de réduction tumorale. Ces techniques peuvent s'associer entre elles au cours d'un même geste ou se succéder au cours de la vie du patient. Leurs indications doivent, au mieux, être discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).<br></p><h4>Techniques de stabilisation osseuse<br></h4><h5>Ostéoplasties<br></h5><p>La cimentoplastie est une technique de radiologie interventionnelle consistant à injecter, par voie percutanée, une résine (polyméthylméthacrylate [PMMA]) dans l'os afin de le consolider <a href="#" class="exponent">(figure 3)</a>. Au niveau du rachis, la vertébroplastie peut être précédée d'une expansion vertébrale par ballonnet (cyphoplastie). Ces ballonnets sont insérés dans la vertèbre par voie percutanée, gonflés afin de créer une néocavité et parfois de restaurer partiellement la hauteur vertébrale. Puis ils sont retirés avant d'injecter le PMMA avec une pression moins importante grâce à la néocavité créée, et donc avec une diminution du risque de fuite de PMMA. Il a été démontré une efficacité de ces techniques sur la diminution des douleurs, une amélioration de l'index de Karnofsky, du score de qualité de vie SF-36 et du temps d'alitement <i>(25, 26)</i>. La cyphoplastie est plus longue et plus coûteuse que la cimentoplastie simple, et il n'y a pas de différence en termes d'efficacité sur la douleur comparativement à une simple cimentoplastie <i>(27-30)</i>. D'autres techniques d'expansion vertébrale peuvent également être utilisées.<br></p><h5>Chirurgie<br></h5><p>En cas de compression neurologique ou de fracture périphérique, une chirurgie de décompression et/ou de stabilisation doit être réalisée en urgence. Dans les autres cas, l'anticipation de la complication fracturaire ou compressive se fait en appréciant le risque selon les données décrites ci-dessus et, au mieux, au cours d'une RCP dédiée aux lésions osseuses. Le développement des techniques de chirurgie stabilisatrice et/ou décompressive par voie mini-invasive a réduit la morbidité per- et postopératoire. Ces techniques permettent une reverticalisation rapide du patient et un accès rapide aux traitements systémiques du MM <i>(31)</i>.<br></p><h5>Tuteurs externes<br></h5><p>Un corset rigide thermomoulé et/ou une minerve peuvent être mis en place à titre antalgique et/ou stabilisateur en cas de risque fracturaire multi-étagé. Ces tuteurs externes ont pour but de réduire les douleurs mécaniques engendrées par l'instabilité et d'éviter l'installation de troubles statiques, en particulier en cyphose. Ils permettent ainsi au patient de commencer rapidement le traitement systémique du MM. Le sevrage devra être discuté en fonction de l'évolution des lésions et de la persistance du risque fracturaire. La durée de leur port doit être la plus brève possible afin de limiter le déconditionnement musculaire <i>(32)</i>.<br></p><h4>Techniques de réduction tumorale<br></h4><h5>Radiothérapie<br></h5><p>Le tissu myélomateux est très radiosensible et la radiothérapie est le traitement du plasmocytome solitaire <i>(33, 34)</i>. Dans le MM, environ un tiers des patients ont recours à la radiothérapie au cours de leur maladie. Dans 42 % des cas, elle est réalisée pour une prise en charge palliative antalgique, avec une efficacité complète dans plus de 75 % des situations. Dans 15 % des cas, elle est prescrite pour la prévention des fractures ou pour une consolidation postchirurgicale. Dans 16 % des cas, elle est indiquée pour la prise en charge de complications neurologiques ainsi que d'autres indications (atteintes extramédullaires, raisons esthétiques, etc.) <i>[35]</i>. Les techniques d'irradiation en conditions stéréotaxiques permettent de réduire les volumes d'irradiation ainsi que le risque de myélosuppression et de protéger les structures nobles. Il faut cependant rester vigilant en cas d'association avec certains traitements <i>(35-37)</i>.<br></p><h5>Thermoablation par radiofréquence (RFA)<br></h5><p>Il s'agit d'une technique de radiologie interventionnelle permettant de détruire une lésion tumorale par la chaleur (≈ 70 °C). Elle peut être utilisée en remplacement de la radiothérapie ou en cas de récidive locale après radiothérapie. L'objectif est de diminuer le volume tumoral et d'obtenir un effet antalgique <i>(38)</i>. Elle nécessite une consolidation osseuse par cimentoplastie réalisée dans le même temps en raison de la destruction osseuse qu'elle entraîne.<br></p><h5>Coblation<br></h5><p>Elle est proche de l'ablation par radiofréquence, mais avec des températures inférieures (environ 45 °C), permettant de créer une cavité, tout en diminuant le risque de lésion des tissus adjacents. Le volume traité est plus faible qu'avec la radiofréquence. Une cimentoplastie peut également être réalisée dans le même temps en cas de risque de fracture <i>(39)</i>.<br></p><h2>Soins de support<br></h2><p>Tout au long de la maladie, il existe un déconditionnement musculaire et parfois cardiovasculaire important, induit par les traitements, les douleurs, les complications osseuses, et en particulier les fractures pourvoyeuses de déformations rachidiennes. Ce déconditionnement est également induit par l'immobilisation relative parfois prolongée, la crainte d'une nouvelle fracture pouvant aller jusqu'à la kinésiophobie (peur du mouvement). La sédentarité et l'âge peuvent être des facteurs de risque prévalents qui aggravent le déconditionnement. Ce dernier devrait être évalué dès le début de la prise en charge, en particulier chez les sujets âgés. Une kinésithérapie d'entretien musculaire, voire un reconditionnement à l'effort devraient être proposés si besoin, associés à la prévention des risques de chute. Une fois le reconditionnement global réalisé, la reprise ou l'orientation vers une activité physique adaptée peut également être proposée de façon personnalisée en fonction du risque fracturaire. L'activité (professionnelle, domestique, transports et loisirs) doit être évaluée et adaptée à la pathologie et aux risques fonctionnels éventuels.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Le traitement du MM a beaucoup évolué, avec une nette amélioration de la survie des patients. Les séquelles, en particuliers osseuses, peuvent cependant grever sévèrement la qualité de vie des malades. La prise en compte de l'os du MM doit se penser en termes de prévention, tout au long de la maladie :<br></p><ul><li>dès le diagnostic, en traitant rapidement, par des gestes locaux, les lésions à risque fonctionnel, sans retarder la prise en charge systémique ;<br></li></ul><ul><li>tout au long du traitement, en limitant le déconditionnement musculaire, en luttant contre la cyphose et en prévenant les risques de complications osseuses par les IRO ;<br></li></ul><ul><li>à distance de l'arrêt de ces traitements, en dépistant l'ostéoporose.<br></li></ul><p>Ainsi, la prévention des événements osseux passe par une discussion entre l'hématologue et l'ensemble des spécialistes de l'appareil locomoteur (rhumatologues, chirurgiens orthopédiques, neurochirurgiens, radiologues interventionnels, médecins de médecine physique, kinésithérapeutes, etc.) au cours de RCP dédiées, pour maintenir et améliorer la qualité de vie des patients.■<br></p>',
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'content' => '<p>Depuis le début des années 2000, la prise en charge du myélome multiple (MM) a drastiquement changé, avec une complète refonte des stratégies de première ligne, qui associent désormais des triplettes thérapeutiques à base d'inhibiteurs du protéasome, d'IMiD <i>(Immunomodulating Drugs)</i> et de dexaméthasone en induction, suivies d'une consolidation par autogreffe chez les sujets éligibles <i>(1-2)</i>. Ces progrès thérapeutiques associés à une amélioration des soins de support ont conduit à une nette amélioration des données de survie chez les patients <i>(3)</i>. De fait, il a été constaté une augmentation du pourcentage de patients très bons répondeurs, voire en réponse complète (RC), selon les critères standard <i>(4)</i>. La notion de RC traduit en effet une meilleure survie comparativement aux patients n'atteignant pas ce statut <i>(5)</i>. Cependant, les évaluations par électrophorèse/immuno-électrophorèse standard, plus ou moins associées à la normalisation du ratio de chaînes légères d'immunoglobulines plasmatiques et à l'analyse médullaire, déterminent non pas des patients très longs répondeurs ou “guéris”, mais simplement un groupe de patients qui rechutent moins vite. Ainsi, il s'est avéré que de nouveaux outils étaient nécessaires pour évaluer la réelle profondeur de la réponse atteinte par ces patients, toujours plus nombreux, mais constituant un groupe hétérogène. Les premières recherches de maladie résiduelle <i>(Minimal Residual Disease)</i> [MRD] ont été menées par le groupe italien ayant développé la RQ-PCR <i>(6)</i> et par le groupe espagnol en cytométrie en flux (CMF) <i>[7]</i>.<br></p>
<h2>Pertinence clinique des premières approches<br></h2>
<p>Dans l'expérience italienne <i>(6)</i>, les cas de 39 patients en RC après une induction et une autogreffe et avec un suivi de 7 ans ont été étudiés. La survie des patients a été analysée selon leur niveau de MRD avec un seuil de 10<sup>–5</sup>. La survie globale (SG) était de 72 % versus 48 % pour les patients avec MRD négative ou positive respectivement. Ce travail était une première illustration de la possibilité de différencier les sujets en RC après autogreffe. De façon concomitante, B. Paiva et le groupe espagnol <i>(7)</i> ont étudié 295 patients après transplantation en CMF. La technique de cytométrie utilisée était relativement simple, avec 3 tubes de 4 anticorps monoclonaux. En fonction de la négativité ou de la positivité de la MRD, la survie sans progression (SSP) était cependant, là encore, de 71 versus 37 mois, et la SG médiane était non atteinte versus 89 mois. La même tendance était observée chez les patients en RC, confirmant la puissance prédictive de la MRD par rapport aux critères standard d'évaluation de la réponse.<br></p>
<h2>Technologies actuelles<br></h2>
<p>Actuellement, la PCR a été abandonnée pour des raisons de faisabilité. Le séquençage à haut débit ou <i>Next-Generation Sequencing</i> (NGS) a été développé, qui permet d'atteindre le seuil de sensibilité le plus bas. La CMF et le NGS sont donc les 2 approches les plus performantes, avec des avantages et des contraintes propres à chacune <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. À ces 2 méthodes biologiques s'est récemment adjointe la tomographie par émission de positrons (TEP-scan), conduisant à disposer de 3 approches complémentaires d'évaluation de la masse tumorale résiduelle.<br></p>
<h3>Next-Generation Sequencing<br></h3>
<p>Le NGS repose sur le fait que, chez chaque patient atteint de MM, les plasmocytes tumoraux sécrètent la même immunoglobuline monoclonale, caractérisée par un réarrangement spécifique des gènes codant pour les domaines variables de ses chaînes lourde et légère.<br></p>
<p>Pour la recherche de ces réarrangements, une bibliothèque de sondes est utilisée sur un prélèvement diagnostique dans un premier temps afin d'identifier ce réarrangement spécifique (surtout sur la chaîne lourde, mais aussi éventuellement sur la chaîne légère). Cette exploration s'effectue idéalement sur des plasmocytes triés à partir d'un prélèvement de volume important de sang médullaire (l'hémodilution n'est pas un souci en raison du tri). L'ADN extrait des plasmocytes triés est utilisé pour cette recherche après amplification et séquençage. Dans un deuxième temps, une amplification par PCR du réarrangement spécifique, ensuite séquencé sur de multiples amplicons, fera l'objet du suivi. Dans ce cas, l'ADN de l'ensemble des cellules médullaires recueillies est extrait et utilisé. Il est alors important d'éviter l'hémodilution. En raison de l'amplification majeure générée par la PCR, le niveau de détection après séquençage haut débit, en utilisant 6 µg d'ADN, est de l'ordre de 10<sup>–6</sup>.<br></p>
<h3>Cytométrie en flux<br></h3>
<p>Les techniques de CMF ont évolué avec les progrès de la cytométrie multiparamétrique. La combinaison de plus grands nombres de marqueurs dans un seul tube a permis d'optimiser l'utilisation de l'échantillon prélevé chez le malade. Globalement, les plasmocytes sont caractérisés par la coexpression de 2 antigènes membranaires, CD38 et CD138. Les plasmocytes tumoraux perdent le plus souvent l'expression de CD19, qui persiste sur la majorité des plasmocytes normaux. De plus, certains antigènes de différenciation sont exprimés de façon aberrante (perte ou acquisition) sur les plasmocytes tumoraux <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Enfin, la recherche de la monotypie des chaînes légères sur les immunoglobulines intracytoplasmiques renforce la qualité de l'identification des plasmocytes tumoraux. D'une manière générale, les hématies de l'échantillon de moelle sont lysées (technique macrovolume) et les cellules nucléées recueillies après centrifugation. Un premier marquage est réalisé pour les antigènes membranaires. Si la monotypie est explorée, il faut alors perméabiliser les cellules et ajouter des anticorps dirigés contre les chaînes kappa et lambda. Cela implique une série de lavages qui peut conduire à une perte cellulaire aléatoire, celle-ci ne dépassant cependant pas un demi-log.<br></p>
<p>En 2013, A.C. Rawstron et al. <i>(8)</i> ont publié les résultats de l'essai MRC Myeloma IX. Dans ce travail, un tube explorant uniquement des marqueurs membranaires avait été utilisé, issu des recommandations de l'European Myeloma Network. Ce panel combinait CD45, CD19, CD38, CD138, CD56 et CD27. Un deuxième tube était utilisé en cas de détection de 20 à 50 événements, combinant CD200, CD117, CD81 et CD52. Le panel de l'Intergroupe francophone du myélome (IFM), développé à Nantes <i>(9)</i>, est une combinaison très proche de marqueurs membranaires (CD45, CD19, CD38, CD138 et un mélange de CD56 et de CD28 conjugués au même fluorochrome). Cependant, pour faciliter la détection des plasmocytes tumoraux, la monotypie afférente est recherchée concomitamment après perméabilisation. Dans la proposition du consortium EuroFlow <i>(10)</i>, 2 tubes très similaires sont préconisés, l'un entièrement membranaire et l'autre associant cette recherche intracytoplasmique :<br></p>
<ul>
<li>CD45, CD19, CD38, CD138, CD56, CD27, CD117 et CD81 ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>CD45, CD19, CD38, CD138, CD56, CD27, kappa et lambda.<br></li>
</ul>
<p>Les stratégies d'analyse sont également assez différentes selon les groupes, reposant notamment, pour le consortium EuroFlow, sur un thésaurus de moelles normales, alors que la stratégie de l'IFM recherche directement les compartiments monotypiques sur la base de l'expression ou non de CD19 et de CD56/CD28.<br></p>
<h3>TEP-scan<br></h3>
<p>Le TEP-scan est la technique la plus récemment proposée dans l'évaluation de la MRD. Alors que cette technologie s'est rapidement imposée dans le contexte des lymphomes, elle a mis du temps à trouver sa place dans l'exploration du MM. Plusieurs études <i>(11, 12)</i> ont montré la capacité du TEP-scan, au moins équivalente à celle de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), à établir la documentation initiale des atteintes osseuses de la maladie. Ensuite, son rôle pronostique, selon le nombre de lésions initiales et surtout selon la disparition soit précoce soit post-autogreffe (ou consolidation) des atteintes osseuses initiales, s'est trouvé renforcé. Il faut noter que, pour cette pathologie éminemment focale et pouvant présenter des localisations extramédullaires, l'imagerie peut effectivement compléter avantageusement, voire corriger, des résultats encourageants de MRD négative médullaire correspondant en fait à une aspiration médullaire dans un territoire non envahi.<br></p>
<h2>Pertinence clinique des nouvelles technologies<br></h2>
<p>La première publication utilisant le NGS émane du groupe espagnol <i>(13)</i>. Comme attendu, les patients ayant une MRD négative avaient de meilleurs résultats de SSP et de SG. De façon plus intéressante, en utilisant un seuil de sensibilité à 10<sup>–5</sup>, les patients en RC à l'issue du traitement avaient une SSP de 131 mois, versus 35 mois chez les patients ayant une MRD positive. Des données en cours de publication <i>(14)</i>, étudiant des patients issus de l'essai IFM 2009, montrent un gain majeur chez les sujets ayant atteint une MRD non détectable au seuil de 10<sup>–6</sup> <a href="#" class="exponent">(figure 2A)</a>. Cette étude présente l'intérêt de descendre jusqu'à 10<sup>–6</sup> <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2B)</a>, au lieu du 10<sup>–5</sup> recommandé. En effet, il apparaît clairement que le <i>cut-off</i> le plus prédictif quant au devenir des patients et permettant d'obtenir une courbe avec un aspect de pseudo-plateau s'obtient pour un seuil de 10<sup>–6</sup>. Ces premières données laissent entrevoir cette notion de plateau et l'identification de patients très longs répondeurs, voire guéris.<br></p>
<p>Les études en CMF vont dans le même sens, avec le message simple que plus la MRD est détectable, moins le pronostic est favorable. Dans l'étude MRC Myeloma IX <i>(8)</i>, 19 % des patients avaient une MRD négative en fin d'induction, et 62 % à J100 postautogreffe, à un seuil de 10<sup>–4</sup>. Avec un seuil de 2,5 × 10<sup>–5</sup>, l'étude de l'IFM <i>(15)</i> a clairement montré ce bénéfice pour les 68 % de patients ayant obtenu une MRD négative <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a>. Plusieurs autres publications confirment l'intérêt de la CMF pour l'évaluation de la MRD dans le MM <i>(16-18)</i>.<br></p>
<p>L'étude de P. Moreau et al. (données ASH 2015, étude IMAJEM ancillaire de l'essai IFM2009) a de plus montré que les patients dont le TEP-scan est négatif à l'issue de la consolidation ont un meilleur devenir <i>(12)</i>, et ces données ont été confirmées par d'autres études <a href="#tag-exponent-figure-3" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 4)</a>.<br></p>
<h2>Vers un algorithme ?<br></h2>
<p>En raison des avantages et des inconvénients des techniques disponibles, il est possible de proposer une stratégie en étapes pour le suivi des patients, en dehors des grands essais cliniques. Indépendamment des explorations visant à suivre le pic de l'immunoglobuline monoclonale, la CMF semble avoir la première place dans une telle stratégie. Elle est rapide, sensible et détecte facilement les patients ayant un niveau de MRD encore important. Les techniques de préparation et d'utilisation des échantillons pour la CMF permettent de préserver une partie des cellules sous forme de culot sec. Pour un patient chez lequel la MRD devient indétectable en CMF, cet échantillon peut alors suivre un circuit NGS déterminant plus précisément le taux de MRD. Cette stratégie pose toutefois des problèmes de logistique qui restent à solutionner. Enfin, chez les patients pour lesquels la biologie ne détecte plus de cellules médullaires, un examen en TEP-scan pourrait confirmer la disparition de tous les territoires initialement atteints ou, au contraire, montrer la rémanence de foyers médullaires ou extramédullaires.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>L'ensemble de ces données a conduit l'International Myeloma Working Group (IMWG) <i>[19]</i> à prendre en compte ces avancées, même si les études sont encore peu nombreuses et qu'il faut accumuler les observations dans le temps. Il apparaît clairement que nous sommes devant une révolution dans l'évaluation de la réponse aux traitements dans le MM, avec un point de post-consolidation capable de prédire des données de SSP ou de SG et d'identifier des patients très longs répondeurs, voire guéris.<br></p>
<p>Des recommandations ont été proposées, avec une puissance de MRD moléculaire ou immunophéno-typique fixée à 10<sup>–5</sup> pour l'instant <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>, complétée par le TEP-scan. L'aspect pronostique vis-à-vis des patients est fondamental, car les différentes études suggèrent que tous les patients ont un devenir identique, quel que soit leur bras de traitement, du moment que la MRD est négative, “gommant” en quelque sorte l'effet du traitement sitôt que le seuil est atteint. L'obtention d'une MRD négative pourrait devenir un objectif à atteindre chez tous les patients en adaptant la stratégie thérapeutique. Plusieurs essais cliniques fondant une partie de leur stratégie sur la MRD sont en cours d'élaboration.■</p>',
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'content' => '<p>Le myélome multiple (MM), maladie au pronostic effroyable il y a 20 ans − avec une médiane de survie autour de 33 mois <i>(1)</i> −, est devenue aujourd'hui pour certains patients une maladie chronique : la médiane de survie se situe entre 5 et 7 ans, et jusqu'à 20 % des patients survivent plus de 10 ans <i>(2)</i>. Cependant, la guérison n'est pas encore acquise, et tous les patients − ou presque tous − vont rechuter. De nombreuses options de traitement sont heureusement maintenant disponibles dans le MM en rechute et réfractaire (MMRR), mais le choix de la meilleure stratégie en rechute n'est pas toujours évident. Les nombreuses études réalisées depuis 15 ans − essentiellement pour favoriser des enregistrements de molécules − permettent d'apporter des éléments de réponse sur les meilleures approches thérapeutiques dans le MMRR. Nous aborderons ici ces éléments de réponse.<br></p><h2>Définition du statut de MMRR<br></h2><p>Un MM en rechute correspond à une réapparition de la maladie chez un patient qui a déjà obtenu au moins une réponse partielle (RP) lors d'un traitement préalable et qui ne remplit pas les critères de MMRR ni de MM réfractaire primaire. En pratique, cette situation correspond aux patients ayant obtenu une réponse et qui rechutent à distance de l'arrêt de tout traitement.<br></p><p>Le MMRR est défini par la progression du MM chez des patients qui ont déjà obtenu une réponse mineure ou mieux, mais dont la maladie progresse sous traitement ou dans les 60 jours après la fin du traitement. Ce délai de 60 jours est arbitraire, certains s'accordent à juste titre pour dire qu'il pourrait tout aussi bien être de 6 mois. En pratique, cette situation correspond aux patients qui tirent bénéfice d'un traitement, mais qui progressent, alors qu'ils sont encore sous traitement ou immédiatement après l'arrêt de celui-ci. Il s'agit souvent de sujets sous traitement continu, prescrit jusqu'à progression.<br></p><p>Les patients qui n'ont jamais obtenu au moins une réponse mineure sous traitement sont définis comme “réfractaires primaires”. Ces patients qui n'ont jamais obtenu de réponse, et qui rechutent en général précocement sous traitement, ont un pronostic très sombre.<br></p><h2>Indications de traitement dans le MMRR : rechute biologique et rechute clinique<br></h2><p>Lorsque les patients présentent une rechute biologique, en l'absence d'“événements définissant le myélome” (<i>Myeloma Related Events</i> [MRE]) qui sont des indications de traitement, le moment “optimal” pour instaurer un traitement de rechute est toujours discutable.<br></p><p>Si le patient a présenté des complications de la maladie au préalable (MRE tels qu'insuffisance rénale, maladie extramédullaire, haut risque cytogénétique, profil de leucémie à plasmocytes ou cytologie plasmablastique), il est conseillé de commencer le traitement relativement tôt à la rechute. Un traitement précoce permettra peut-être d'éviter la réapparition de complications, donc de limiter le risque de séquelles et la morbimortalité.<br></p><p>Dans les autres cas, et en l'absence de signes de masse tumorale importante ou de rechute agressive (lactate deshydrogénases [LDH] élevées, élévation rapide du pic monoclonal ou des chaînes légères, etc.), on considère qu'il s'agit d'une rechute biologique, qui peut alors être simplement surveillée toutes les 12 à 16 semaines, le traitement devant être instauré dès l'apparition d'un MRE <i>(3)</i>.<br></p><h2>Paramètres à considérer dans le choix du traitement de rechute<br></h2><p>Si tous les patients ou presque vont rechuter de leur MM, les rechutes peuvent être très différentes d'un patient à l'autre. De nombreux facteurs peuvent influencer le choix du traitement de rechute, ils sont résumés dans le <a href="#" class="exponent">tableau I</a>. Il s'agit globalement de critères liés au patient, au type de rechute, aux traitements reçus antérieurement et à l'équilibre tolérance/bénéfice obtenu avec ces traitements précédents.<br></p><h3>Paramètres liés à la maladie<br></h3><p>La prescription d'un traitement personnalisé en fonction des caractéristiques de la maladie est une stratégie séduisante, mais qui n'est pas encore réalisable en pratique clinique. Les paramètres de la maladie restent donc plus pronostiques que décisionnels. De plus, pour certains facteurs tels que les anomalies cytogénétiques de haut risque [del(17p) et t(4;14)], l'impact pronostique peut être différent à la rechute par rapport au diagnostic initial. Il y a en effet à chaque rechute un risque de sélection du clone le plus résistant et de plus haut risque, la masse de cellules tumorales de plus mauvais pronostic risque donc d'être augmentée avec les rechutes.<br></p><p>De nombreuses études ont montré une efficacité de certains traitements sur des sous-populations à haut risque, mais ces données sont à prendre avec prudence : en effet, la définition de haut risque change très régulièrement et cette notion chez un patient survivant à plus de 5 ans est discutable. Les études menées dans le MMRR précoce sont certainement très valables, celles dans le MMRR tardif d'une portée limitée <i>(4)</i>.<br></p><p>Dans toutes les situations de mauvais pronostic, une association triple sera plus efficace qu'une association double et un traitement continu presque toujours supérieur à un traitement fixe, s'il est toléré <i>(5)</i>. Cependant, même ce type d'association ne pourra sans doute pas surmonter la totalité du mauvais pronostic de ces anomalies. Des molécules et surtout des stratégies innovantes sont nécessaires dans cette situation ; il est donc fortement conseillé d'inclure des patients dans les essais cliniques.<br></p><h3>Paramètres liés au patient<br></h3><p>Les caractéristiques du patient ainsi que ses volontés peuvent modifier le but du traitement, qui est habituellement de prolonger la survie, mais qui peut être de maintenir une qualité de vie acceptable pour les patients les moins <i>fit</i>. Le bon sens suggère dans tous les cas d'adapter le traitement en fonction des comorbidités et de l'état général du malade <i>(6)</i>. Ainsi, les anthracyclines sont à éviter en cas d'insuffisance cardiaque, les corticoïdes doivent être maniés avec précaution en cas de diabète ou d'infections fréquentes. En cas d'insuffisance rénale, le bortézomib, le carfilzomib, le pomalidomide, le cyclophosphamide et les anthracyclines ne nécessitent pas d'adaptation de dose, contrairement au melphalan et au lénalidomide <i>(7, 8)</i>. Peu de données existent chez les patients en insuffisance hépatique, qui est une situation rare, mais les anomalies d'élimination par les voies biliaires sont une contre-indication aux anthracyclines. Dans la vie réelle, l'évaluation des comorbidités, de l'état général du patient et des effets indésirables préalables peut amener à exclure une molécule trop toxique et des associations orales peuvent être préférées pour limiter les déplacements à l'hôpital <i>(5)</i>.<br></p><h3>Paramètres liés aux traitements préalables<br></h3><p>L'histoire thérapeutique complète des patients doit être soigneusement recueillie avant de décider de la prochaine ligne de traitement. Les patients n'ayant jamais été exposés aux IMiD ou aux inhibiteurs du protéasome doivent bénéficier d'une combinaison les incluant, et ceux dont la maladie a progressé sous ces traitements peuvent recevoir des molécules de nouvelle génération comme le carfilzomib ou le pomalidomide. Les molécules ayant provoqué des toxicités importantes doivent être évitées et il est souhaitable de ne pas utiliser les molécules présentant des profils de toxicités similaires, comme la neurotoxicité ou la myélosuppression. La profondeur et la durée des dernières rémissions sont des informations importantes : ces 2 données permettent d'apprécier l'efficacité des traitements administrés lors des lignes antérieures. Si le traitement de première ligne a permis une réponse profonde et durable, avec une tolérance acceptable, le même schéma ou un schéma similaire peuvent être considérés pour le traitement de la rechute ; cette stratégie est notamment valable pour l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).<br></p><h2>Stratégies disponibles en rechute<br></h2><h3>Greffe de CSH<br></h3><p>Dans le contexte de la rechute, l'efficacité d'une deuxième autogreffe de CSH a été démontrée dans plusieurs études <i>(9, 10)</i>, mais celles-ci ont été réalisées avant que les nouvelles molécules telles que le carfilzomib ou le pomalidomide soient disponibles, et avant que l'on s'intéresse aux traitements d'entretien. Aujourd'hui, l'indication d'une deuxième autogreffe doit être soigneusement pesée, en prenant en compte sa toxicité et l'efficacité des nouveaux agents, et doit probablement être réservée aux patients en bon état général et ayant obtenu une rémission longue après une première autogreffe (au moins 18 à 24 mois en l'absence d'entretien, et au moins 36 mois en cas d'entretien, ce qui correspond à la survie médiane sans progression attendue) <i>[11, 12]</i>.<br></p><p>Le rôle de l'allogreffe dans le traitement du MM en rechute n'a jamais été clair. Même si certains patients semblent bénéficier de ce traitement sur le long terme, la mortalité et la morbidité de cette procédure − notamment sous la forme de maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique − l'emportent souvent sur les avantages potentiels <i>(13)</i>. Le bénéfice chez les patients atteints d'un MM agressif ou de haut risque est très incertain. L'allogreffe doit donc être réservée dans le cadre d'essais thérapeutiques et sera probablement abandonnée à terme.<br></p><h3>Chimiothérapie et immunochimiothérapie<br></h3><h4>Backbone : inhibiteurs du protéasome ou IMiD<br></h4><p>Globalement, les 2 grandes familles de molécules les plus utilisées à la rechute sont les IMiD et les inhibiteurs du protéasome, fréquemment associés à la dexaméthasone. Si, pendant longtemps, le traitement standard de la rechute dans le MM a été l'association de thalidomide et de dexaméthasone, le thalidomide a ensuite été remplacé par le lénalidomide, en raison d'un profil de tolérance plus favorable. Le bortézomib ayant également une efficacité remarquable dans le MM, les associations lénalidomide-dexaméthasone (Rd) et bortézomib-dexaméthasone (VD) sont devenues de nouveaux standards de la rechute <i>(14-16)</i>.<br></p><p>Tout patient “doit” recevoir ces 2 molécules majeures que sont le bortézomib et le lénalidomide, en première ligne ou en rechute, et peut continuer à les recevoir tant qu'elles permettent l'obtention de rémissions satisfaisantes. Les études actuelles visent à améliorer les réponses obtenues avec ces agents, mais aussi à développer de nouvelles molécules efficaces chez les sujets devenus réfractaires au lénalidomide et au bortézomib.<br></p><h4>Nouvelles molécules<br></h4><p>De nouvelles molécules et de nouvelles associations apparaissent, notamment dans le MMRR précoce. Pas moins de 6 molécules ont récemment été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) et par l'European Medicines Agency (EMA) dans le traitement du MM en rechute. Le pomalidomide, grâce à l'essai MM007/Optimism (NCT01734928), pourrait peut-être devenir un nouveau <i>backbone</i> dans le MM en première rechute (donc en deuxième ligne). Le carfilzomib, un nouvel inhibiteur du protéasome, présente l'intérêt de permettre des réponses même chez les patients exposés, voire réfractaires au bortézomib <i>(17)</i>. L'ixazomib, inhibiteur du protéasome de type acide boronique, a permis le développement de la première combinaison orale triple : inhibiteur du protéasome + IMiD + dexaméthasone <i>(18)</i>. Le panobinostat <i>(19)</i>, un inhibiteur d'histones désacétylases, ainsi que l'élotuzumab <i>(20)</i>, un anticorps monoclonal anti-SLAMF7, viennent élargir le cercle des stratégies disponibles. Enfin, la nouvelle famille des immunothérapies anti-CD38 fait une entrée remarquée avec les résultats obtenus avec le daratumumab dans l'essai POLLUX <i>(21)</i>.<br></p><p>Un résumé des données d'efficacité de ces molécules, seules ou en association, est présenté dans le <a href="#" class="exponent">tableau II </a> <i>(5)</i> et un résumé de leurs toxicités, dans le <a href="#" class="exponent">tableau III </a> <i>(5)</i>. En dehors des données d'efficacité, les toxicités spécifiques de ces molécules peuvent en effet aider au choix du traitement de rechute en fonction de l'histoire du patient.<br></p><h4>Associations triples<br></h4><p>De nombreuses études se sont intéressées au bénéfice de l'ajout d'un nouvel agent à l'un de ces standards, Rd <i>(18, 21-23)</i> ou VD <i>(19, 24-26)</i>. Ainsi, les IMiD et les inhibiteurs du protéasome ont été associés notamment aux anthracyclines (doxorubicine), aux alkylants et surtout au cyclophosphamide <i>(27)</i>, à la bendamustine <i>(28)</i>, aux immunothérapies anti-SLAMF7 (élotuzumab) <i>[29]</i> ou anti-CD38 (daratumumab <i>[30]</i> et isatuximab), et aux pan-HDAC inhibiteurs (panobinostat) <i>[19]</i>.<br></p><p>De nombreuses associations existent donc dans le MMRR, avec des résultats variables, difficiles à comparer, souvent sur de petites séries de phase II. Globalement, les associations triples semblent toujours supérieures aux doublets seuls, en taux de réponse et en survie sans progression (SSP). Les taux de réponse globale se situent entre 65 % et 95 %, mais les survies varient beaucoup et, dans la majorité des cas, elles raccourcissent avec les rechutes. Le bénéfice en survie globale (SG) n'est pas toujours significatif, en raison d'un suivi court, mais également sans doute des possibilités de traitement de rattrapage à la rechute suivante. Cependant, 2 études ont récemment montré des avantages de survie en faveur du carfilzomib dans le MMRR précoce : ENDEAVOR (carfilzomib-dexaméthasone [Kd] versus VD) et ASPIRE (carfilzomib-lénalidomide-dexaméthasone [KRd] versus Rd) <i>[31]</i>.<br></p><h4>Associations les plus prometteuses<br></h4><p>Les schémas d'associations les plus prometteurs semblent être : IMiD-anti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-dexaméthasone. L'idéal est de changer l'inhibiteur du protéasome d'une ligne à l'autre, et ce indépendamment du bénéfice obtenu. Il n'y a pas de données quant à la réutilisation des anti-CD38 si le MM n'est pas réfractaire à la molécule.<br></p><p>Le daratumumab est sans doute la molécule qui a suscité le plus d'enthousiasme, en raison de la supériorité assez spectaculaire de l'association daratumumab-Rd <i>(21)</i> par rapport au standard Rd dans l'étude POLLUX, avec notamment l'obtention de maladie résiduelle (MRD) négative. En effet, le taux de MRD négatives à 10<sup>–4</sup> et 10<sup>–5</sup> était 3,5 à 5 fois supérieur avec daratumumab-Rd qu'avec Rd, et même certains patients porteurs d'anomalies cytogénétiques de haut risque ont pu obtenir une MRD négative <i>(32)</i>. Les données de survie sont également très prometteuses puisque la SSP médiane est non atteinte à 30 mois en première rechute avec le daratumumab-Rd <i>(21)</i>. Pour cette raison, le daratumumab représente une avancée majeure dans le traitement du MM, et les combinaisons l'incluant vont certainement devenir un standard de traitement à la rechute <i>(33)</i>.<br></p><h4>Médecine personnalisée<br></h4><p>Le vénétoclax est un inhibiteur de Bcl-2, ayant déjà montré son efficacité en clinique, notamment dans la leucémie lymphoïde chronique. Dans les MM avec translocation t(4;14), qui expriment fortement Bcl-2 par rapport à Bcl-XL et MCL-1, le vénétoclax semble être un traitement très prometteur <i>(34)</i>. Il représente un des premiers traitements ciblés dans le MM et des études sont en cours pour en définir les meilleures utilisations et partenaires en combinaison.<br></p><h4>Immunothérapies<br></h4><p>Ces stratégies sont en plein développement, mais cette partie est développée dans l'article de A. Talbot et B. Arnulf <i>(p. 114)</i> et ne sera donc pas évoquée ici.<br></p><h2>Recommandations<br></h2><p>En résumé, concernant le choix du traitement de rechute du MM, les recommandations générales sont les suivantes.<br></p><ul><li>Une inclusion dans un essai thérapeutique doit être proposée si une étude appropriée est disponible.<br></li></ul><ul><li>Une association triple jusqu'à progression semble donner les meilleurs résultats d'efficacité si le profil de tolérance est acceptable.<br></li></ul><ul><li>Une association double peut être considérée en fonction de l'évolution de la maladie et des souhaits du patient, de son âge et de son état général.<br></li></ul><ul><li>Les schémas triples IMiD-anti-CD38-dexaméthasone ou IMiD-inhibiteur du protéasome-dexaméthasone sont les plus efficaces.<br></li></ul><ul><li>Une autogreffe peut être proposée chez les patients éligibles n'ayant pas eu une autogreffe en première ligne, ou ayant eu une réponse prolongée après une première autogreffe.<br></li></ul><ul><li>L'indication d'une allogreffe doit être discutée au cas par cas, elle est rarement posée, et doit entrer de préférence dans le cadre d'un essai clinique.<br></li></ul><ul><li>Même chez les patients ayant atteint une réponse de bonne qualité et prolongée, et avec une toxicité minimale après le traitement de première ligne, il faut éviter de réutiliser les mêmes molécules lors de la rechute suivante. Il est plutôt conseillé d'utiliser une classe différente de molécules, et de garder les molécules initiales pour la/les rechute(s) ultérieure(s).<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Le traitement du MM est en constante évolution, notamment dans le contexte de la rechute où de nombreuses nouvelles molécules sont maintenant disponibles. Pas moins de 6 nouvelles molécules ont récemment été approuvées, bouleversant les standards de la rechute et le pronostic des patients, et représentant un véritable espoir dans cette maladie toujours incurable.■</p>',
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Sur le plan génomique, on distingue les anomalies dites “primaires”, qui sont déjà présentes aux stades précurseurs (les translocations impliquant le locus IgH, l'hyperdiploïdie et la délétion 13q), et les anomalies dites “secondaires”, qui surviennent lors de la progression de la maladie (les translocations impliquant MYC, les mutations des voies MAPK, NF-κB et de réparation de l'ADN, ainsi que de nombreuses anomalies du nombre de copies, tels que le gain 1q et les délétions 1p et 17p) <i>[1-3]</i>. À cela s'ajoutent des marqueurs moléculaires de réponse et de résistance aux traitements, les mutations de céréblon (CRBN) et la résistance aux immunomodulateurs (IMiD), ou encore les mutations de sous-unités du protéasome et la résistance aux inhibiteurs du protéasome. La connaissance de ces anomalies génomiques et de leur impact offre un rationnel à l'étude de leur évolution au cours du temps et des traitements successifs, afin d'établir un suivi moléculaire précis de la maladie.<br></p><h2>Hétérogénéité et évolution clonale dans le MM<br></h2><p>L'évolution clonale représente les variations de l'hétérogénéité clonale au cours du temps. En effet, la capacité des cellules tumorales à s'adapter au microenvironnement, à la compétition clonale ainsi qu'aux traitements est guidée par la coexistence de multiples sous-clones, génétiquement hétérogènes, au sein d'une même tumeur. De façon darwinienne, le sous-clone le plus adapté à une pression de sélection évoluera plus que les autres <i>(11)</i>. Les résultats du séquençage exomique complet (<i>Whole Exome Sequencing</i> [WES]) de 203 patients atteints de MM ont permis d'estimer que, en moyenne, une tumeur myélomateuse est composée de 5 sous-clones <i>(12)</i>. Cela est toutefois probablement sous-estimé, puisque dépendant de la profondeur de séquençage. Dans cette série, les gènes de la voie MAPK, à savoir <i>KRAS</i>, <i>NRAS</i> et <i>BRAF</i>, étaient mutés de façon clonale chez environ 70 % des patients, et de façon sous-clonale chez les 30 % restants. En général, les gènes mutés de façon récurrente dans le MM (<i>KRAS</i>, <i>NRAS</i>, <i>TP53</i>, <i>DIS3</i>, <i>FAM46C</i>, <i>BRAF</i>, <i>TRAF3</i>, <i>PRDM1</i>, <i>CYLD</i>, <i>RB1</i>, <i>ACTG1</i>, <i>LTB</i>, <i>IRF4</i>, <i>MAX</i>, <i>HISTH1E</i> et <i>SP140</i>) étaient plus souvent sous-clonaux chez les patients nouvellement diagnostiqués et clonaux chez les patients précédemment traités, ce qui suggère une sélection des mutations récurrentes dans le contexte de la rechute, peut-être liée au traitement <i>(12)</i>.<br></p><p>L'étude de la co-occurrence d'événements génomiques permet de définir des combinaisons de mutations fréquemment associées au diagnostic ou à la rechute et donc possiblement interdépendantes et synergiques. Par exemple, les translocations impliquant le locus IgH et l'hyperdiploïdie sont mutuellement exclusives dans la grande majorité des cas <i>(13-15)</i>. L'hyperdiploïdie est fortement corrélée aux mutations de <i>NRAS</i> et aux translocations impliquant <i>MYC</i>. La t(11;14) est associée aux mutations des gènes <i>KRAS</i>, <i>IRF4</i> et <i>CCND1</i>. La t(4;14) est associée aux mutations des gènes <i>FGFR3</i>, <i>DIS3</i> et <i>PRKD2</i> et aux anomalies du nombre de copies del(12p), del(13q) et gain de 1q13. La validation fonctionnelle de ces données et la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à leur co-occurrence permettent de définir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.<br></p><p>Bien que le MGUS et le SMM soient moins complexes génétiquement que le MM, l'hétérogénéité clonale est déjà présente à ces stades. Une étude portant sur le séquençage de 3 paires d'échantillons aux stades de SMM ayant ensuite progressé en MM a révélé que les sous-clones prédominants au moment de la progression étaient déjà présents au stade précurseur <i>(16)</i>. De plus, notre équipe a récemment montré que la présence de mutations dans la voie des MAPK ou une translocation impliquant le locus de <i>MYC</i> représentent un risque de progression chez les patients diagnostiqués SMM <i>(Boutros et al., Blood 2017)</i>.<br></p><p>L'évolution clonale est d'autant plus marquée au cours des traitements, qui induisent une forte pression de sélection. Cette évolution clonale avant et après traitement peut suivre plusieurs schémas dans le MM : une évolution clonale linéaire, une évolution en ramification ou une absence d'évolution clonale. Dans ce dernier cas (qui représente environ 35 % des MM), on retrouve la même composition de l'hétérogénéité clonale avant et après traitement, ce qui suggère que tous les sous-clones sont affectés par le traitement de façon similaire et repeuplent la tumeur de manière équivalente. Dans le cas de l'évolution clonale linéaire (40 % des cas), il n'y a pas de modification dans la répartition des sous-clones, mais de nouvelles mutations sont acquises en leur sein. L'évolution clonale par ramification (25 % des cas) signifie qu'un ou plusieurs sous-clones émergent alors que d'autres diminuent en proportion au moment de la rechute <i>(17)</i>.<br></p><p>La compréhension de l'évolution clonale permet d'identifier les mécanismes de progression des stades précoces aux stades avancés, ainsi que les mécanismes de résistance aux traitements, et de définir de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques.<br></p><h2>La MRD de demain dans le MM<br></h2><p>L'évaluation de la MRD dans le MM se fait actuellement dans le cadre d'essais cliniques et peu ou pas encore en pratique de routine. Deux techniques de référence sont employées : la cytométrie en flux (CMF), notamment avec un panel de 8 couleurs recommandé par l'International Myeloma Working Group (IMWG), et le séquençage de nouvelle génération (<i>Next-Generation Sequencing</i> [NGS]), permettant de détecter le réarrangement clonal des chaînes lourdes ou légères d'immunoglobulines. Ces 2 techniques nécessitent un prélèvement de moelle osseuse et permettent une sensibilité de détection de l'ordre de 10<sup>–5</sup> à 10<sup>–6</sup> (elles sont détaillées dans un autre chapitre de ce dossier).<br></p><p>Des outils en cours d'exploration laissent envisager de nouvelles possibilités d'évaluation de la MRD. Ceux-ci comprennent, entre autres, le séquençage de l'ADN circulant (ADNcirc), le séquençage <i>single-cell</i> et la détection de mutations par SHERLOCK.<br></p><h3>L'ADN circulant<br></h3><p>L'ADNcirc est constitué de petits fragments d'ADN (environ 146 paires de bases) relargués dans la circulation sanguine par tout type cellulaire, notamment des cellules inflammatoires, apoptotiques ou nécrotiques, y compris les cellules tumorales. L'ADN tumoral ne représente donc qu'une fraction de l'ADNcirc. Par ailleurs, il est nécessaire que l'ADNcirc soit isolé de façon appropriée pour éviter la contamination des échantillons par de l'ADN génomique des cellules mononucléées du sang, pouvant faire varier la fraction tumorale de manière artificielle. Une étude par séquençage génomique complet de faible profondeur a permis de déterminer que plus de 80 % des échantillons de patients atteints de MM, au diagnostic ou à la rechute, comportaient une fraction tumorale au sein de l'ADNcirc supérieure à 3 % <i>(4)</i>. Les techniques de séquençage de l'ADNcirc nécessitent donc d'obtenir une profondeur suffisante.<br></p><p>Il a été montré que l'ANDcirc est bien représentatif du profil mutationnel des plasmocytes médullaires, par séquençage ciblé <i>(5)</i> et par séquençage génomique complet <i>(4)</i>. Les mutations récurrentes dans le MM ont été retrouvées dans les 2 compartiments de façon quasi systématique dans 2 séries <i>(4, 5)</i>. Dans certains cas, des clones n'étaient détectables qu'au niveau de l'ADNcirc et pas au sein des plasmocytes médullaires, ce qui suggère l'existence d'une hétérogénéité spatiale des clones.<br></p><p>L'évaluation de la MRD par séquençage d'ADNcirc est en cours d'étude dans le cadre d'essais cliniques (essai IFM 2014-01). Cette approche nécessite l'emploi d'un panel de mutations, et non l'étude du réarrangement VDJ des chaînes lourdes des immunoglobulines, qui est difficile à séquencer à partir des petits fragments d'ADNcirc. Cela fait intervenir la notion d'évolution clonale, puisque certains clones peuvent régresser et d'autres persister au cours d'un traitement, nécessitant d'évaluer la MRD à partir de mutations dites “clonales”, par opposition aux mutations sous-clonales. D'autre part, il est nécessaire d'utiliser des outils permettant d'obtenir des profondeurs de séquençage importantes afin de pouvoir évaluer de faibles fractions alléliques. Pour ce faire, l'emploi de codes barres moléculaires (<i>Unique Molecular Identifiers</i> [UMI]) permettant d'identifier chaque brin d'ADN avant amplification est l'une des approches en cours d'évaluation.<br></p><h3>Séquençage single-cell<br></h3><p>Les avancées technologiques dans le domaine du séquençage ont récemment mené au développement du séquençage de cellules uniques. La technique dite “drop-seq” permet d'isoler les cellules une à une au sein de gouttes d'huile qui comportent in fine une cellule, une bille conjuguée à des codes barres moléculaires uniques et des <i>primers </i>(amorces), ainsi que du tampon de lyse cellulaire. Ce faisant, l'ARN de chaque cellule reçoit un marqueur unique, subit une transcription inverse et est amplifié. Le pool d'ARN est ensuite séquencé, permettant d'obtenir les valeurs d'expression génique pour les quelques milliers ou dizaines de milliers de cellules séquencées. L'étude de clusters d'expression génique permet d'identifier les différentes populations cellulaires au sein de l'échantillon, dont les cellules tumorales <i>(6, 7)</i>. L'approche <i>single-cell</i> permet également de séquencer l'ADN pour des panels ciblés <i>(8)</i>. Le séquençage <i>single-cell</i> peut s'appliquer à la détection d'un faible nombre de cellules tumorales − contexte de MRD − au niveau des cellules tumorales circulantes (CTC) ou de la moelle osseuse <i>(8)</i>. La détection des cellules tumorales de MM peut se faire par la détection de mutations récurrentes en cas de séquençage de l'ADN ou par profil d'expression génique en cas de séquençage de l'ARN. Le faible nombre de CTC au moment de la MRD peut représenter une limite à cette approche.<br></p><h3>SHERLOCK<br></h3><p>De nouvelles approches permettent de détecter des mutations avec une sensibilité remarquable. La technique SHERLOCK <i>(Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing)</i> <i>[9]</i> a récemment été décrite et fait appel à l'outil CRISPR <i>(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)</i> <i>[10]</i>. Le système CRISPR-Cas9 permet de générer des <i>knock-out</i> de gènes par utilisation de la Cas9, une protéine dérivée de bactéries qui a la propriété de reconnaître et de couper des séquences d'ADN spécifiques. La confection de guides comportant la séquence spécifique et ciblant un gène d'intérêt permet d'obtenir son <i>knock-out</i>. Une équipe bostonienne a récemment développé la technologie SHERLOCK à partir d'une autre protéine de la famille Cas, la Cas13, qui reconnaît et coupe de l'ARN (nécessitant une transcription inverse [<i>reverse transcription</i>] préalable à l'analyse de l'ADN). La Cas13 s'active par reconnaissance du guide fixé à son ARN cible. Cependant, son activité nucléase n'est pas spécifique et induit la coupure des brins d'ARN environnants. Ainsi, l'adjonction d'ARN rapporteur émettant une fluorescence après coupure permet d'établir un test simple pour déterminer la présence ou non d'une séquence cible (dont une mutation ponctuelle) d'ADN ou d'ARN. Les tests ont démontré une sensibilité à 1 × 10<sup>–18</sup> mol/l, ce qui suggère l'applicabilité de cette approche en pratique clinique <i>(9)</i>. Il faut noter que la technologie SHERLOCK peut être réalisée sur papier buvard, laissant supposer sa facilité d'utilisation.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'avènement des thérapies ciblées et de l'immunothérapie dans le MM permet d'envisager une médecine de précision dans laquelle la décision thérapeutique et le suivi des traitements seront personnalisés pour chaque patient, en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur. Des outils suffisamment sensibles, spécifiques et utilisables à large échelle nécessitent donc d'être développés. Les avancées technologiques dans le domaine du séquençage, telles que le séquençage de l'ADNcirc, <i>single-cell</i> et SHERLOCK, offrent de nouvelles possibilités de suivi de la MRD et de l'évolution clonale. Leur applicabilité devra donc être évaluée dans le cadre d'essais cliniques.■</p>',
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'content' => '<p>L'âge médian au diagnostic d'un myélome multiple (MM) est de 70 ans, l'incidence augmentant considérablement avec l'âge. Ainsi, au moment du diagnostic, 26 % des patients ont entre 65 et 74 ans et 37 % ont plus de 75 ans <i>(1)</i>. Le nombre de nouveaux patients âgés et très âgés s'accroît avec l'augmentation de l'espérance de vie de la population, et certaines études épidémiologiques prédisent un accroissement de 57 % de l'incidence totale entre 2010 et 2030 <i>(1)</i>. Il est donc logique que les études et les essais cliniques s'intéressent de plus en plus à ces populations (très) âgées.<br></p><h2>Une population hétérogène<br></h2><p>Si la présentation clinique d'un MM ne diffère pas entre les patients jeunes et âgés <i>(2)</i>, le pronostic est plus défavorable chez ces derniers. L'âge lui-même est associé à une diminution de la survie globale (SG) <i>[3]</i>, y compris lorsque sont comparés des sous-groupes de patients de scores pronostiques ISS <i>(International Staging System)</i> équivalents <i>(4)</i>. Il existe une corrélation entre âge avancé et diminution de l'albuminémie ou augmentation de la β2-microglobuline <i>(3)</i>. Concernant les anomalies cytogénétiques, la t(4;14) est moins fréquente avec l'âge (14 % à moins de 65 ans, 10,9 % entre 66 et 74 ans et 8,3 % à plus de 75 ans) et la del(17p) est stable, à environ 6 % <i>(5)</i>. Ces 2 anomalies ont le même pronostic défavorable chez les sujets âgés traités par des combinaisons à base de melphalan-prednisone (MP) que chez les sujets jeunes. Plus que des caractéristiques du MM, ce sont donc bien des facteurs directement liés au patient qui confèrent un pronostic plus défavorable aux sujets âgés. Ces principaux facteurs sont un <i>performance status</i> (PS) diminué, la baisse des réserves physiologiques liée au vieillissement et l'existence de comorbidités significatives, mises en évidence chez un tiers des sujets dans une étude rétrospective française s'intéressant à 130 patients de plus de 75 ans <i>(2)</i>. La majorité de ces comorbidités est de type cardiovasculaire, et près de 15 % des patients de cette étude étaient par ailleurs porteurs d'une autre affection maligne (cancer solide ou syndrome myélodysplasique). Tous ces éléments peuvent limiter les possibilités de schémas thérapeutiques efficaces et altérer la tolérance des traitements <i>(1, 6)</i>. Dès 2011, l'European Myeloma Network (EMN) a publié un rapport insistant sur la nécessité de rechercher ces facteurs de vulnérabilité pour mieux personnaliser le traitement <i>(1)</i>.<br></p><p>L'hétérogénéité de la population des sujets âgés et très âgés doit faire réfléchir aux objectifs du traitement dans ce groupe. L'obtention d'une réponse complète (RC) est associée à une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la SG chez les patients de plus de 65 ans − comme une méta-analyse portant sur 1 175 patients l'a montré <i>(7)</i> − et constitue un objectif parfaitement valide dans les essais cliniques. Néanmoins, il a été rapporté dans certaines études que l'impact pronostique favorable de la RC pouvait être altéré par un excès de mortalité toxique, notamment chez les sujets âgés de plus de 75 ans avec un PS diminué <i>(8)</i>. L'objectif d'obtention d'une RC doit donc être adapté pour les patients les plus fragiles, et probablement remplacé par un objectif de contrôle de la maladie avec disparition des symptômes et toxicité acceptable. Les grands principes sont de personnaliser les traitements en utilisant des molécules au profil de tolérance adapté aux comorbidités, de prévenir les effets indésirables en adaptant les posologies, de faciliter l'observance en utilisant des médicaments injectables si le suivi d'une prescription orale paraît d'emblée aléatoire <i>(9)</i>, et de veiller particulièrement à la qualité des soins de support, et notamment de la prise en charge de l'anémie, des infections et des atteintes osseuses.<br></p><h2>Moyens thérapeutiques : quelles associations en première ligne ?<br></h2><h3>Associations à base d'alkylants<br></h3><p>Le melphalan, premier agent alkylant actif dans le MM, a été utilisé depuis les années 1960 <i>(10)</i>, d'abord en monothérapie <i>(11)</i>, puis en association avec la prednisone dans le schéma MP <i>(12)</i>. La combinaison melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) a été la première à être approuvée en Europe pour le traitement de première ligne des sujets non éligibles à la greffe à la suite des résultats de plusieurs essais de phase III randomisés ayant comparé l'association MPT au schéma historique MP <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a> <i>[13-19]</i>.<br></p><p>Dans toutes ces études et dans la méta-analyse correspondante <i>(20)</i>, le schéma MPT est supérieur à MP en termes de réponse objective (RO), de RC (de 10 à 15 %), de SSP ou de survie sans événement (SSE) et, dans la plupart des études, en termes de SG <i>(13, 14, 19, 20)</i>. D'autres combinaisons à base de thalidomide ont été testées : l'association cyclophosphamide-thalidomide-dexaméthasone (CTD) est supérieure au schéma MP en termes de réponse, sans effet sur la survie <i>(21)</i>. L'espoir lié à l'arrivée du lénalidomide, moins toxique que le thalidomide, a conduit à évaluer une association MP + lénalidomide (MPR). L'étude randomisée comparant MPT-T (MPT suivi d'un entretien par thalidomide) et MPR-R (MPR suivi d'un entretien par lénalidomide) ne montre pas d'avantage à l'utilisation du lénalidomide, en dehors d'une meilleure tolérance <i>(22)</i>. L'étude MM-015, comparant MP, MPR et MPR + R, a également échoué à démontrer une supériorité du schéma MPR par rapport à MP <i>(23)</i>, probablement en partie en raison d'un excès de toxicité hématologique.<br></p><p>Le schéma MPT n'est plus un standard en 2018, en raison de la supériorité de la combinaison lénalidomide-dexaméthasone (Rd) <i>[cf. infra]</i>, de la toxicité, notamment neurologique, et de la difficulté des adaptations posologiques chez les sujets les plus fragiles. L'argument du faible coût devient peu recevable face au schéma melphalan-prednisone-bortézomib (MPV) utilisant du bortézomib générique.<br></p><p>Le schéma MPV est la seconde combinaison approuvée en Europe à la suite des résultats de l'étude VISTA <i>(Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma : Assessment with Melphalan and Prednisone)</i> <i>[24]</i>. L'association MPV est supérieure à MP en termes de réponse, de taux de RC, de temps jusqu'à progression et de SG. La SG des patients traités par MPV reste plus longue chez les sujets âgés de moins de 75 ans. Les premières tentatives d'amélioration du MPV sont peu concluantes : le remplacement du melphalan par du thalidomide dans le schéma VTP ne fait pas mieux que MPV <i>(25)</i>, et l'adjonction de thalidomide en quatrième molécule dans le schéma VMPT ne semble pas apporter de bénéfice significatif, du moins avant le début d'un traitement d'entretien <i>(26)</i>. L'essai CLARION est une large étude de phase III ayant comparé MPV à l'association carfilzomib-MP (KMP) dont les résultats ont été présentés lors du congrès de l'International Myeloma Workshop (IMW) en 2017. De façon un peu étonnante, il n'y a pas de différence de SSP entre les 2 bras, ce qui suggère que le melphalan n'est probablement pas le meilleur partenaire à associer au carfilzomib <i>(27)</i>. Si l'efficacité du MPV n'avait donc jusqu'à présent guère été améliorée, le mode d'administration en sous-cutané et le schéma hebdomadaire ont permis de diminuer les toxicités neurologique et digestive. Il a fallu attendre la présentation des résultats de l'étude ALCYONE au congrès 2017 de l'American Society of Hematology (ASH) pour qu'un schéma montre une supériorité sur le MPV : l'adjonction de l'anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab) à la combinaison MPV augmente significativement les taux de réponse globale (RG), de RC, de maladie résiduelle (MRD) indétectable, ainsi que la SSP par rapport à MPV seul <i>(28)</i>, ce qui permettra très probablement une approbation du daratumumab en première ligne. La SSP à 12 mois, soit en fin de schéma MPV, est de 87 % pour le bras MPV + Dara versus 76 % pour le bras MPV seul ; à 18 mois, la différence s'accentue, avec une SSP de 72 % dans le bras MPV + Dara versus 50 % pour le bras MPV seul, ce qui suggère l'intérêt de poursuivre le daratumumab en entretien. Cet essai confirme également l'intérêt de mesurer la MRD chez des sujets âgés : si le taux de MRD indétectable est 3 fois supérieur dans le bras MPV + Dara par rapport au bras contrôle, l'obtention d'une MRD indétectable est associée à une diminution du risque de progression et de décès, et ce, quel que soit le traitement ayant permis de l'obtenir. Aujourd'hui, le schéma MPV est donc un standard de traitement efficace mais toxique sur la durée, nécessitant des réductions de doses, qui semble difficile à détrôner en dehors de l'adjonction d'une quatrième molécule. Néanmoins, l'utilisation d'un quadruplet chez des sujets (très) âgés peut poser question, et pas seulement sur le plan économique, en comparaison notamment aux résultats de la combinaison Rd.<br></p><h3>Associations sans alkylants<br></h3><p>Les résultats de l'essai FIRST <i>(Frontline Investigation of lenalidomide + dexamethasone versus Standard Thalidomide)</i>, dont l'analyse finale a récemment été publiée <i>(29)</i>, confirment la supériorité en SG (avec une médiane de survie de près de 60 mois) de la combinaison double Rd administrée jusqu'à progression par rapport à une association triple de type MPT. Le schéma Rd devient donc le deuxième standard de traitement en première ligne avec MPV ; ce traitement tout oral est remboursé en France depuis 2017. Cette étude comportait également un bras Rd 18 (avec arrêt du traitement planifié à 18 mois), dont les résultats de SG ne sont pas différents de ceux du bras “Rd long”. Ce schéma double, qui présente l'avantage d'une tolérance le plus souvent excellente, se voit déjà “challengé” par des combinaisons triples, voire quadruples, avec adjonction, à la base Rd, d'inhibiteurs du protéasome et/ou d'anticorps monoclonaux notamment. Le SWOG a comparé de façon randomisée les combinaisons Rd et VRd dans l'étude SWOG-S0777 <i>(30)</i>, le bortézomib étant administré par voie intraveineuse et en bihebdomadaire. Le schéma VRd est supérieur à Rd en termes de réponse, de SSP (43 mois pour le bras VRd versus 30 mois pour le bras Rd) et de SG (75 mois pour le bras VRd versus 64 mois pour le bras Rd). Même si la population était sélectionnée, avec un âge médian de 63 ans, ces résultats laissent à penser que VRd deviendra très probablement, dans un futur proche, un autre standard de traitement pour des patients âgés <i>fit</i>. L'existence d'une toxicité non négligeable (avec 82 % d'effets indésirables de grade ≥ 3 pour le bras VRd) fait envisager une adaptation posologique chez les sujets âgés : un schéma VRd <i>lite</i>, avec des cycles de 35 jours où le lénalidomide est administré à 15 mg/j de J1 à J21 et le bortézomib à 1,3 mg/m<sup>2</sup> à J1, J8, J15 et J22, semble associé à une très bonne efficacité et à une tolérance plus acceptable <i>(31)</i>. Par ailleurs, les études de phase III comparant Rd à Rd + ixazomib, d'une part (l'étude TOURMALINE-MM2), et Rd à Rd + daratumumab, d'autre part (l'étude MAIA), sont fermées aux inclusions et leurs résultats sont attendus pour 2018 ou 2019. L'essai IMROZ, qui vient de débuter, a, quant à lui, pour objectif de comparer VRd et VRd + isatuximab.<br></p><h2>Stratégie thérapeutique : quelle option pour quel patient ?<br></h2><h3>Reste-t-il une place pour une stratégie intensive chez le sujet âgé ?<br></h3><p>Les essais cliniques ayant démontré la supériorité en survie de la chimiothérapie haute dose (CT-HD) avec autogreffe comparativement à la chimiothérapie à dose conventionnelle ont inclus des patients d'un âge médian de 55 à 57 ans, et excluaient les sujets âgés de plus de 65 ans <i>(32, 33)</i>. Aucune étude randomisée n'a prouvé la même chose chez les patients de 66 ans et plus, en dehors d'une sous-analyse d'une étude italienne portant sur 44 patients ayant reçu du melphalan à dose intermédiaire (100 mg/m<sup>2</sup>) comparés à 36 patients traités seulement par MP <i>(34)</i>. La succession de 2 chimiothérapies par melphalan à dose intermédiaire (100 mg/m<sup>2</sup>) suivies d'une autogreffe après une induction par VAD n'était en revanche pas supérieure à la combinaison MPT dans l'essai randomisé IFM 99-06 <i>(13)</i>. Malgré l'absence d'un fort niveau de preuve, le nombre d'autogreffes réalisées pour des patients de plus de 65 ans souffrant d'un MM n'a cessé d'augmenter depuis 20 ans, comme le montrent les données des registres de greffes de cellules souches hématopoïétiques <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a> <i>[35, 36]</i>. Le registre européen rapportait 77 greffes de patients âgés de plus de 65 ans en 5 ans pour la période 1991-1996 et 4 600 greffes en 5 ans 15 ans plus tard, pour la période 2006-2010. Le rationnel de l'utilisation de l'intensification par melphalan HD chez les sujets âgés est la corrélation entre la profondeur de la réponse et la survie, corrélation qui a été démontrée chez les sujets plus âgés <i>(37)</i>. Plusieurs études, de registre notamment, ont comparé de façon rétrospective des cohortes de patients de 60 à 64 ans, d'une part, et de 65 à 70 ans, d'autre part, ne mettant pas en évidence de différence en termes de mortalité liée à la greffe ou de SG à 2 ans <i>(35, 36)</i>.<br></p><p>Dans une étude prospective française, la faisabilité de la procédure est évaluée à 89 % (50 des 56 patients inclus ont pu recevoir le traitement intensif), sans différence de toxicité (mortalité ou complications infectieuses) selon la dose de melphalan (140 ou 200 mg/m<sup>2</sup>) <i>[41]</i>. En pratique, la mobilisation par G-CSF + antagoniste de CXCR4 ainsi que le recueil de cellules souches périphériques sont généralement tout à fait réalisables, même si l'âge plus élevé est théoriquement associé à un nombre total de cellules CD34+ collectées plus faible. Cela n'a pas d'impact au final sur la faisabilité de la procédure <i>(42, 43)</i>. La majorité des études ne met pas en évidence de retard de récupération hématologique <i>(39)</i>. Les données les plus anciennes alertaient sur un taux de mortalité liée à la greffe supérieur chez les patients plus âgés, et un grand nombre de centres a, de façon un peu empirique, réduit la dose de melphalan à 140 mg/m<sup>2</sup>, notamment chez les patients de plus de 70 ans. Des données récentes suggèrent que, chez des patients sélectionnés, avec une fonction rénale normale, la forte dose de melphalan (200 mg/m<sup>2</sup>) est supérieure en termes de survie et sans mortalité toxique, comparativement à la dose intermédiaire (140 mg/m<sup>2</sup>) <i>[38]</i>. La toxicité hématologique est identique entre les cohortes de moins de 65 ans et celles de plus de 65 ans, y compris en termes d'épisodes de neutropénie fébrile, d'autres infections ou de nécessité de transfert en unité de soins intensifs ou de réanimation <i>(39)</i>. En revanche, les toxicités cardiaques (arythmie cardiaque dans 8 % des cas) ou gastro-intestinales (68 % de diarrhée de grade 3-4, 45 % de mucite ou entérocolite de grade 3-4) semblent significativement supérieures <i>(44, 45)</i>. Les comorbidités étant prédictives de la morbidité post-greffe, il est indispensable de les évaluer précisément en amont <i>(46)</i>, et l'évaluation gériatrique a un intérêt dans ce contexte.<br></p><p>Si ces résultats vont dans le sens d'une faisabilité de la stratégie intensive chez des sujets âgés de plus de 65 ans sélectionnés, il n'y a aujourd'hui aucune preuve formelle de la supériorité du traitement intensif, surtout à l'ère des nouvelles combinaisons triples, voire quadruples, à venir. Cela peut expliquer les pratiques variables selon les centres, reposant donc plus sur l'expérience et la conviction des praticiens que sur des données d'<i>evidence-based medicine</i>. Mais ce sont surtout les progrès des nouvelles combinaisons en termes d'efficacité et de tolérance, permettant des traitements prolongés, qui remettent en question la place du traitement intensif chez les sujets âgés. Peut-être cette place se rediscutera-t-elle à l'avenir dans une stratégie de traitement adaptée à la réponse, pour des patients <i>fit</i> mauvais répondeurs à un traitement initial bien conduit.<br></p><h3>Comment choisir entre MPV et Rd ?<br></h3><p>Si l'on met donc de côté les patients sélectionnés orientés vers un traitement intensif, les 2 schémas considérés comme standard en première ligne en 2018 (et remboursés) sont l'association triple MPV et l'association Rd. Il n'existe aucune comparaison directe entre ces 2 combinaisons, mais d'aucuns se sont aventurés à des comparaisons indirectes pour guider les choix thérapeutiques. Une méta-analyse en réseau utilisant les données de 17 essais randomisés a comparé le schéma Rd à différentes combinaisons à base d'alkylants <i>(47)</i>. Les conclusions sont en faveur d'un avantage en termes de SSP et de SG pour l'association Rd jusqu'à progression par rapport à tous les autres schémas analysés. Ce type de comparaison statistique est robuste, mais ne permet pas d'analyses de sous-groupes (selon l'âge, le score ISS, le risque cytogénétique, la fonction rénale). Une étude italienne a comparé les données de 257 patients traités par MPV et de 222 autres traités par Rd en première ligne <i>(48)</i>. Si l'analyse met en évidence un bénéfice de SSP en faveur de MPV pendant les 12 premiers mois, la tendance s'inverse après 32 mois en faveur de Rd. Plus récemment, à l'ASH, la même comparaison a été présentée en ciblant le sous-groupe de patients à cytogénétique de haut risque [t(4;14), del(17p), t(14;16)] : la SSP et la SG médianes sont nettement supérieures dans le groupe de patients traités par MPV, respectivement de 30 et 62 mois, versus 15 et 43 mois pour le groupe Rd <i>(49)</i>. Pour essayer de synthétiser ces données, le schéma MPV semble particulièrement intéressant en induction et chez les patients présentant une cytogénétique de haut risque, alors que l'association Rd semble tirer son avantage au cours du temps, dans un concept de traitement prolongé. En conclusion, les notions d'induction et d'entretien peuvent trouver toute leur place également chez les sujets non éligibles à l'autogreffe : le schéma idéal serait peut-être une induction à 3 ou 4 molécules (de type VRd/VRd <i>lite</i> ou VRd + anticorps monoclonal si haut risque) pour obtenir une réponse rapide et profonde, suivie d'un traitement d'entretien de type R(d), mieux toléré sur le long terme, pour maintenir cette réponse le plus durablement possible.<br></p><h3>Traitement de durée fixe ou traitement continu<br></h3><p>Traditionnellement, les thérapeutiques du MM étaient administrées pour un nombre défini de cycles, le traitement prolongé étant limité par la toxicité, qu'il s'agisse des myélodysplasies ou des leucémies aiguës secondaires dues aux alkylants, ou de la neuropathie périphérique liée au thalidomide ou au bortézomib. Les premières molécules évaluées en entretien ont été les corticostéroïdes (prednisone, dexaméthasone) <i>[50]</i> et l'interféron <i>(51)</i>, mais, pour des raisons de tolérance essentiellement, leur utilisation en pratique régulière n'a pas été retenue. L'objectif d'un traitement prolongé, voire continu, jusqu'à progression est d'augmenter la profondeur de la réponse, si possible jusqu'à l'obtention d'une MRD indétectable, et de maintenir ce résultat le plus longtemps possible. Le médicament idéal s'administre par voie orale, est bien toléré et a une activité antimyélomateuse à la fois directe et indirecte (inhibition de l'activité ostéoclastique et angiogénique, activation de l'activité ostéoblastique, stimulation des lymphocytes T, inhibition des cellules régulatrices et myéloïdes suppressives). Le lénalidomide, les inhibiteurs du protéasome de seconde génération et les anticorps monoclonaux réunissent beaucoup de ces caractéristiques et semblent donc être de bons candidats pour le traitement continu. Plusieurs études ont évalué des traitements continus ou prolongés chez les patients âgés non éligibles à la greffe <a href="#" class="exponent">(tableau III)</a>.<br></p><h4>Entretien à base de thalidomide et/ou de bortézomib<br></h4><p>L'étude MYELOMA IX a montré la supériorité, en termes de SSP, d'un traitement d'entretien par thalidomide après une induction chez des patients âgés avec une cytogénétique standard. Mais la SG était inférieure en cas de haut risque dans une méta-analyse combinant des études ayant évalué des patients éligibles et non éligibles à la greffe <i>(52)</i>. Pour une meilleure efficacité, y compris chez les patients de haut risque, un traitement prolongé par bortézomib-thalidomide (VT) a été évalué, notamment par les groupes italien et espagnol. L'essai GIMEMA-MM-03-05 rapporte qu'une induction par VMPT suivie d'un entretien par bortézomib 1,3 mg/m<sup>2</sup> à J1 et J15 toutes les 4 semaines + thalidomide 50 mg/j pendant 2 ans permettait d'augmenter la SSP et la SG par rapport à MPV <i>(26)</i>, au prix d'une toxicité hématologique (38 % de neutropénies de grade 3-4), neurologique (11 % de neuropathies de grade 3-4) et cardiologique (11 %). Cette association VT a été comparée à V + prednisone (V dans l'essai espagnol GEM05MAS65 : les patients ont reçu, après 6 cycles de MPV ou de VTP, un traitement d'entretien pendant 3 ans par VT ou VP. La SSP médiane est supérieure dans le bras VT (39 mois) comparativement au bras VP (32 mois) <i>[25]</i>, avec une tendance à une augmentation de la SG, qui est de 69 % à 5 ans dans le bras VT. La toxicité neurologique est supérieure dans le bras VT, avec 9 % de neuropathies de grade 3-4 versus 2 % pour le bras VP.<br></p><h4>Entretien ou traitement continu à base de lénalidomide<br></h4><p>L'étude MM-015 a randomisé un traitement d'entretien par lénalidomide jusqu'à progression après un schéma de 9 cycles de MPR <i>(23)</i>. L'entretien réduit de 51 % le risque de progression ou de décès, avec une SSP médiane de 31 mois dans le bras entretien, versus 14 mois. Ce bénéfice en termes de SSP est observé chez les patients de 65 à 75 ans, mais pas au-delà de 75 ans, et la SG n'est pas significativement différente. L'analyse finale de l'étude FIRST, récemment publiée, confirme l'avantage en termes de SSP du bras Rd continu par rapport au bras Rd 18. Il n'y a pas de différence en termes de SG <i>(29)</i> et un peu plus d'infections dans le bras Rd continu, probablement en grande partie imputables à la dexaméthasone. Les résultats de la seconde randomisation de l'étude EMN01, récemment présentés à l'ASH <i>(53)</i>, montrent que l'adjonction de prednisone à 15 mg × 3 par semaine à un entretien par lénalidomide à 10 mg/j 21 jours sur 28 après une induction par Rd, MPR ou CPR (cyclophosphamide-prednisone-lénalidomide) améliore la SSP (SSP depuis le début de l'entretien à 22,2 mois versus 18,6 mois pour le bras lénalidomide seul). Les sujets <i>fit</i> profitent le plus du schéma RP, avec une SSP médiane de 24 mois, et, de façon intéressante, le profil de tolérance est meilleur avec le traitement combiné, en termes de neutropénie notamment. Les résultats de l'étude britannique MYELOMA XI ont également été présentés au dernier congrès de l'ASH : chez les patients non éligibles à la greffe, un traitement d'entretien par lénalidomide jusqu'à progression augmente la SSP de 15 mois, sans avantage en termes de SG <i>(54)</i>.<br></p><p>Toutes ces études démontrent un avantage important en termes de SSP et de délai jusqu'au prochain traitement d'un schéma prolongé ou continu. Le bénéfice en SG est moins évident, probablement en partie en raison d'une possibilité de retraitement par une combinaison à base de lénalidomide en deuxième ligne. L'essai FIRST a permis l'approbation et le remboursement du schéma Rd en première ligne. L'absence de bénéfice en SG permet d'envisager les 2 modes de prescription (durée fixe de 18 à 24 mois ou traitement jusqu'à progression), et le choix se fait principalement au cours du suivi, en fonction des données de réponse et de tolérance. Le traitement a tout intérêt à être poursuivi chez un patient en RC dont le schéma R(d) est parfaitement bien toléré. Un arrêt au bout de 18 à 24 mois, au moment où est généralement obtenue la meilleure réponse, s'entend également tout à fait chez un patient présentant des effets indésirables (crampes, diarrhée), souvent de faible grade, mais invalidants au quotidien. Dans un futur proche, l'ixazomib, inhibiteur du protéasome de seconde génération, et les anticorps monoclonaux anti-CD38 devraient faire leur apparition dans le champ du traitement prolongé/continu du MM en première ligne.<br></p><h2>Place des scores de fragilité et évaluation gériatrique<br></h2><p>L'évaluation gériatrique est une analyse globale de la santé de la personne âgée qui prend en compte les comorbidités, les capacités fonctionnelles (notamment l'autonomie dans la vie quotidienne et le risque de chutes), les fonctions cognitives, la polymédication et/ou les prescriptions inappropriées, l'environnement social, le statut psychologique et le risque dépressif, l'ensemble pouvant prédire la toxicité et la survie en cancérologie <i>(55)</i>. L'accès à une évaluation gériatrique complète dans les services d'hématologie est très variable selon les centres, un enjeu important étant d'établir un score de fragilité de référence, robuste, validé par plusieurs études et réalisable par un hématologue en consultation. L'analyse de 869 patients inclus dans 3 études européennes a permis à l'IMWG de proposer un score de fragilité assez simple et rapidement mesurable, sans nécessité d'une évaluation gériatrique poussée <i>(56)</i>. Il repose sur l'âge, le score de comorbidités de Charlson et l'évaluation de l'autonomie dans la vie quotidienne avec les échelles ADL et IADL <a href="#" class="exponent">(tableau IV)</a>.<br></p><p>Ce score est associé aux risques de décès, de progression, d'arrêt de traitement et de toxicité non hématologique. La SG à 3 ans est de 84 % pour les patients <i>fit</i>, de 76 % pour les patients de statut intermédiaire et de 57 % pour les patients fragiles. Ce score a été étudié dans l'essai FIRST, en remplaçant les échelles ADL et IADL, non mesurées dans le protocole, par le questionnaire EQ5D : les patients <i>frail</i> ont une SSP médiane inférieure à 20,3 mois versus 43,7 mois pour les patients <i>fit</i>, et la SG médiane est de 52,3 mois versus non atteinte <i>(57)</i>. Ce score de fragilité de l'IMWG a également été validé de façon prospective dans une cohorte allemande, la SG à 3 ans étant significativement différente entre les 3 groupes (91 % pour les patients <i>fit</i>, 77 % pour les patients intermédiaires et 47 % pour les patients fragiles) <i>[58]</i>. De façon intéressante, la comparaison avec d'autres scores a permis de montrer que l'index de comorbidité R-MCI <i>(Revised Myeloma Comorbidity Index)</i> <a href="#" class="exponent">[tableau V]</a> était également très prédictif en termes de SSP. L'utilisation combinée du score de fragilité de l'IMWG et de l'index de comorbidité R-MCI paraît très pertinente <i>(59)</i>.<br></p><p>D'ores et déjà, des recommandations d'adaptation des posologies des traitements du MM ont été proposées par l'IMWG <i>(56, 59)</i>. Il avait été précédemment montré que, dans le schéma Rd, la diminution de la posologie de la dexaméthasone à 20 mg au lieu de 40 mg/semaine chez les patients de plus de 75 ans améliorait la tolérance, sans différence de durée de traitement, de taux d'exposition au-delà de 2 ans et de taux d'interruption <i>(60)</i>.<br></p><p>L'évaluation onco-gériatrique par un spécialiste reste la meilleure option pour apprécier objectivement l'état des patients. Néanmoins, si cette dernière n'est pas disponible, un hématologue (motivé ou courageux) peut, avec un peu d'habitude, définir lui-même, assez rapidement en consultation, le score de fragilité grâce à l'âge, au PS, au score de comorbidités (Charlson) et aux échelles ADL (<i>Activities of Daily Living</i>) et IADL (<i>Instrumental Activities of Daily Living</i>). L'important est de savoir identifier les patients <i>frail</i> pour lesquels un doublet est sûrement préférable, et en débutant à une posologie diminuée, au palier de dose – 1 en première intention, voire – 2 selon l'importance des comorbidités <a href="#" class="exponent">(tableau VI)</a>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Si les progrès thérapeutiques sont arrivés plus tardivement pour les sujets âgés que pour les sujets éligibles au traitement intensif avec autogreffe, les résultats de l'essai FIRST constituent une avancée considérable. Le chiffre à retenir est probablement une SSP médiane de 59,1 mois (près de 5 ans !) pour les patients en RC sous Rd continu. La SG médiane est d'environ 60 mois pour tous les patients avec un schéma Rd, soit un traitement oral uniquement, sans alkylant et en doublet. Les progrès futurs passeront probablement par le renforcement du traitement à la phase initiale (de type induction à 3 ou 4 molécules à base de VRd), par l'apport d'un inhibiteur du protéasome oral et/ou par les anticorps monoclonaux anti-CD38.■</p>',
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'content' => '<p>La prise en charge du myélome multiple a indiscutablement fait des progrès depuis près de 20 ans. Pourtant, il y a encore tant à faire ! Les traitements se développent, avec près de 5 familles thérapeutiques majeures, mais la survie sans progression médiane de la première ligne dépasse rarement 3 à 5 ans, et trop nombreux sont encore les patients qui décèdent dans les 5 années qui suivent le diagnostic.<br></p><p>Certes, certains patients obtiennent le statut de malade chronique. Pourtant, on s'accorde à appeler “<i>long survivors</i>” des patients ayant 6 ans de survie globale, ce qui n'impressionnera pas beaucoup nos confrères prenant en charge les autres hémopathies malignes.<br></p><p>Et alors que pointe quand même, enfin, pour un certain nombre de patients, la possibilité de mener le myélome multiple à une forme de guérison ou de survie prolongée sous traitement, avec une espérance de vie normalisée, l'évolution clonale nous rappelle toujours l'intelligence de la cellule tumorale. En effet, cette cellule, dans le myélome multiple, semble animée d'un génie obstiné pour survivre coûte que coûte, à tout prix, en ne faisant bien sûr que peu de cas des familles thérapeutiques, des enregistrements, des indications thérapeutiques définis par la recherche scientifique.<br></p><p>Même s'il semble que “longue vie au myélome multiple” reste la règle pour la majorité des patients. À l'usure, avec courage et détermination, les hématologues finiront par réussir à faire des progrès dans cette hémopathie maligne. L'avenir est là, et les différents articles de ce dossier montrent comment les hématologues, via l'analyse des réussites et des échecs des années passées, peuvent commencer à envisager la suite et la tournure à donner à cette histoire pour gagner ce combat.<br></p><p>Je vous souhaite une bonne lecture.<br></p>',
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'content' => '<p>Aujourd'hui, Juliette, nous allons parler des protéines. La notion de protéine t'est familière, n'est-ce pas ? Tu sais que ce sont des composants des êtres vivants et des éléments importants de l'alimentation. Tu sais qu'il y en a dans les plantes et dans les animaux. Mais sais-tu que ces molécules fondamentales ne portent ce nom que depuis 1835, date à laquelle le Hollandais Gerrit Mulder a postulé que le blanc d'œuf était composé d'une substance de base <i>(wortelstof)</i> constituée de carbone, d'hydrogène, d'oxygène et d'azote<sup>1</sup> ? Son collègue suédois, Jöns Jacob Berzelius, lui suggéra d'appeler cette structure fondamentale “protéine”, du grec <i>proteos,</i> ou élément premier. Mulder montra ensuite que des substances similaires étaient présentes dans les végétaux et les tissus animaux. La chimie organique balbutiait à l'époque, et on a alors pensé que les végétaux fournissaient directement les protéines aux animaux, incapables eux-mêmes de les synthétiser. On a également pensé un temps que ces protéines étaient simplement une source d'énergie. Les travaux de Justus von Liebig, notamment sur l'azote, lui avaient fait postuler (et enseigner) que le caractère azoté des protéines leur permettait de participer à la formation des tissus, en particulier des muscles, alors que les aliments non azotés étaient utilisés pour la respiration et la génération de chaleur. Plus tard, il avait conclu, de la présence d'azote dans les urines, qu'une partie des protéines était aussi consommée et qu'elles devenaient ainsi une source d'énergie.<br></p><p>Pour vérifier s'il existait effectivement une “consommation” musculaire pendant un effort, Adolf Fick et Johannes Wislicenus, 2 universitaires physiologistes suisses versés dans le dosage de l'azote, décidèrent, en 1866, d'escalader une montagne, en n'ayant ingurgité aucune source de protéine. Depuis quelque temps – et ils en maniaient parfaitement le concept et la mesure –, Nicolas Clément, en 1824, puis James Prescott Joule, en 1842, avaient défini précisément qu'une calorie était la quantité d'énergie nécessaire pour élever d'un degré la température d'un kilogramme d'eau. Nos 2 Suisses, nourris de galettes de fécule frites dans de l'huile, et recueillant soigneusement leur urine, entamèrent alors leur ascension de 1 929 mètres, et dosèrent l'azote urinaire excrété pendant cet effort. Par une savante série de conversions, ils conclurent que cet azote éliminé correspondait à environ 150 kilocalories. C'était la moitié de l'énergie évaluée pour cette escalade, qui ne pouvait donc pas provenir uniquement des muscles et dépendait forcément de “sources non azotées”. Les protéines étaient donc dégradées en partie par le métabolisme, mais de manière quasi indépendante de l'énergie fournie par un effort.<br></p><p>Pendant que toute une troupe de chercheurs en nutrition ou en agronomie s'efforçait de comprendre les arcanes de la production de protéines par les végétaux (notamment les travaux de Liebig sur l'azote et les engrais, puis sur les apports nutritionnels des jus de viande, le fameux “bouillon Liebig”), d'autres tentaient de décrypter d'autres composés végétaux. Ces chimistes se livraient à toutes sortes de réactions et, en 1806, Louis-Nicolas Vauquelin et Pierre-Jean Robiquet isolent de jeunes asperges une substance cristalline limpide d'une grande beauté, fraîche au goût : c'est l'asparagine. Ils identifient bien une grande quantité d'azote dans ces cristaux, mais sont loin d'imaginer qu'ils ont découvert le premier acide aminé. Ils constatent cependant que cette molécule est différente de tout ce qui a été isolé jusque-là. Les progrès sont ensuite très lents. Le terme d'acide aminé, initialement proposé en 1804 par des Allemands, est finalement validé en 1898, et le dernier découvert, en 1935, est la thréonine, plus de 100 ans plus tard. En 1902, 2 chercheurs indépendants, Emil Fischer<sup>2</sup>, de Berlin, et Franz Hofmeister, de Strasbourg, présentent au même congrès leurs travaux établissant que les protéines, dont on a montré peu de temps avant que l'hydrolyse libère des acides aminés, sont constituées d'un assemblage de ces derniers. Ils ont découvert la liaison peptidique, liaison covalente entre un groupement α-aminé d'un acide aminé et le groupement carboxylique d'un autre acide aminé. Trente ans plus tard, Linus Pauling, cloué au lit par la grippe, décrypte la structure de cette liaison, et les formes en feuillets bêta plissés ou en hélices alpha des protéines.<br></p><p>Tu vois, Juliette, tout le temps qu'il a fallu pour commencer à mieux comprendre ce qui se passe entre l'asperge que tu manges et l'arginine nécessaire, entre autres, à la prolifération de tes lymphocytes ? Mais pour les détails, pour les mystères du métabolisme protéique animal, c'était encore très obscur, et on pensait toujours que les protéines des végétaux étaient directement incorporées dans nos tissus. Franz Hofmeister avait juste pressenti que certaines protéines pouvaient être des enzymes. Il faudra attendre les travaux de Rudolf Schoenheimer et David Rittenberg qui, proches du découvreur du deutérium (Harold Urey, prix Nobel de chimie en 1920), développent l'usage des isotopes comme marqueurs métaboliques. Ces chercheurs utilisent des acides gras marqués au deutérium pour analyser comment l'organisme utilise les acides gras alimentaires. Après avoir nourri des rats avec de l'huile de lin marquée, ils constatent que cet apport est d'abord stocké dans le foie et le tissu adipeux et non utilisé directement. On est en 1931 et, quelques années plus tard, avec de l'azote radioactif (<sup>15</sup>N) obtenu par Urey, ils marquent des acides aminés et les administrent de nouveau à des rats. À leur grande surprise, seuls 50 % de l'azote marqué d'une tyrosine ingérée sont éliminés par les urines. C'est même seulement 30 % pour de la leucine marquée. Cela suggérait donc que cet acide aminé était intégré dans des protéines en cours de formation. Comme les auteurs de ces travaux avaient également constaté que la balance azotée des animaux ne changeait pas, il fallait donc admettre que d'autres protéines avaient été détruites. L'isotope était retrouvé effectivement dans les tissus des animaux. Une étude plus fine des acides aminés extraits des carcasses hydrolysées réservait une autre surprise, publiée en 1939 dans <i>Science</i> (leur média préféré) : l'azote marqué pouvait se retrouver sur d'autres acides aminés que celui initialement administré. Il y avait donc un échange entre acides aminés au cours du métabolisme, une “déamination” et “réamination”, après rupture des liaisons peptidiques !<br></p><p>Sur ces entrefaites, d'autres grandes découvertes étaient en train de révolutionner la biologie. Revenons en arrière, en 1869, lorsque Friedrich Miescher, un chimiste suisse, décide d'étudier les protéines des noyaux des leucocytes. Il fait affaire avec un hôpital voisin pour se procurer des compresses pleines de pus, les lave et réalise une série de réactions chimiques pour extraire les protéines. Il isole ainsi presque par hasard une molécule résistant à la protéolyse et particulièrement riche en phosphore. En fait, il vient de découvrir l'ADN, dont la structure de double hélice ne sera finalement élucidée par James Watson et Francis Crick que 80 ans plus tard. La découverte des mécanismes de la synthèse des protéines par le décodage du code génétique porté par l'ADN va alors occuper un grand nombre de chercheurs, mais cela est une autre histoire que celle que je veux te raconter aujourd'hui, Juliette.<br></p><p>Retournons dans les années 1860 et quittons la synthèse pour nous pencher de nouveau vers la dégradation, la “consommation” des protéines au cours du métabolisme. La découverte du lysosome par Christian de Duve en 1955 (souviens-toi, nous en avons parlé il y a peu) semblait avoir apporté la clé de tous ces remaniements moléculaires jusque-là insoupçonnés. Jusqu'à ce que l'on dispose d'inhibiteurs lysosomaux et que l'on constate qu'ils n'abolissaient pas toutes les dégradations protéiques, et en particulier celles des protéines intracellulaires. Pourtant, le rôle crucial de la membrane lysosomale pour isoler les protéines des redoutables protéases du lysosome était bien compris. Il semblait donc qu'il y avait autre chose dans la cellule, capable de faire le tri pour dégrader ou non certaines protéines et remettre leurs acides aminés à disposition pour les ARN de transfert. Car on avait aussi remarqué, Juliette, que la durée de vie des protéines était très variable, de quelques minutes à plusieurs jours, excluant la possibilité d'un mécanisme univoque. Le “tri sélectif” des lysosomes avec leurs 4 voies – que sont la phagocytose, la pinocytose, l'endocytose et l'autophagie – n'était donc pas suffisant !<br></p><p>Tout cela fascinait 3 chercheurs, nobélisés en 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose. Un premier fait intrigant attire leur attention : cette dégradation en présence d'inhibiteurs lysosomaux est consommatrice d'énergie, alors que la rupture des liaisons peptidiques est classiquement libératrice d'énergie. Il faut donc de l'ATP, et l'on pense d'abord que cela est dû au maintien du pH des lysosomes ou à l'entrée des protéines dans les lysosomes. Mais ce phénomène existe aussi dans des bactéries, dépourvues de lysosome, et il y a donc autre chose. C'est là qu'entrent en scène les réticulocytes, eux aussi sans lysosomes. Ces jeunes hématies qui continuent à produire de l'hémoglobine comme quasi unique protéine sont aussi capables de dégrader très rapidement cette protéine si elle est anormale. C'est le cas si on leur fournit une valine défectueuse, mais aussi dans la nature chez les patients thalassémiques ou drépanocytaires. En 1977, Joseph Etlinger et Alfred Goldberg confirment, à partir de réticulocytes de lapins incubés en présence d'acides aminés modifiés et de leucine marquée, la dégradation rapide et ATP-dépendante d'hémoglobine anormale alors que l'hémoglobine normale est intouchée. Aaron Ciechanover et ses 2 mentors entreprennent alors de fractionner des réticulocytes de lapin. Ils obtiennent 2 fractions, dont l'une contient l'hémoglobine. Mais une dégradation protéique n'est possible que si ces 2 fractions sont mélangées. Ils isolent alors une petite protéine thermostable qu'ils appellent <i>ATP-dependent Proteolysis Factor 1</i> (APF1). Rapidement, cette protéine est identifiée comme étant l'ubiquitine, découverte en 1977 par Gideon Goldstein à partir de thymus, dans ses travaux sur le système immunitaire, mais rapidement reconnue comme étant présente dans tous les tissus (d'où son nom), y compris les bactéries et les végétaux. Par une série de manipulations impliquant de l'ubiquitine marquée et divers éléments de la seconde fraction des extraits de réticulocytes, les 3 futurs Nobel établissent et publient leur hypothèse en 1980. L'ubiquitine est en fait un “marqueur”, qui s'accroche sur les protéines anormales et les dirige vers un complexe macromoléculaire riche en protéases. L'ubiquitine est alors détachée et réutilisable. Ils viennent de décrire le protéasome <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><p>On sait maintenant, Juliette, que le protéasome est une structure intracellulaire complexe présente dans le cytoplasme des cellules. C'est une sorte de “hachoir” comme celui qui, chez ton boucher, prépare du steak haché. Dans cette structure en forme de tube, les protéines apportées par l'ubiquitine sont dégradées en petits peptides, eux-mêmes ensuite rapidement dégradés dans le cytosol pour libérer les acides aminés. Trois enzymes sont nécessaires pour l'ubiquitinylation et régulent donc la dégradation des protéines. Le protéasome lui-même <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a> est une protéase multicatalytique de grande taille (26S) composée de 2 parties : une catalytique (<i>Core Particle</i> [CP]), l'autre régulatrice (<i>Regulatory Particle</i> [RP]). La CP est en forme de tonneau et comporte 4 anneaux empilés, respectivement externes et internes, identiques 2 à 2. Chez les eucaryotes, chaque cercle est constitué de 7 sous-unités, ce qui donne une structure α1-7, β1-7, β1-7, α1-7. Les sites catalytiques sont positionnés sur certaines sous-unités bêta et ont une activité de type caspase pour β1, de type trypsine pour β2 et de type chymotrypsine pour β5. Le “tube” du protéasome est recouvert d'un “couvercle” de 17 sous-unités à chaque extrémité, les RP. Le couvercle supérieur reconnaît les protéines ubiquitinylées, ouvre l'orifice de la chambre catalytique et déplie les protéines pour qu'elles puissent y pénétrer. Le couvercle inférieur fournit l'énergie par ses 9 sous-unités à fonction ATP-ase.<br></p><p>Ce système est impliqué dans de nombreux phénomènes physiologiques, du contrôle du cycle cellulaire à l'apoptose, du développement embryonnaire à la sénescence. Le protéasome est ainsi un élément fondamental pour la régulation des synthèses protéiques, l'élimination rapide des protéines mal synthétisées ou mal conformées ou encore l'activation de la voie canonique de NF-κB. Des anomalies de l'ubiquitine ou du protéasome sont associées à certaines maladies. À l'inverse, favoriser l'accumulation des protéines devant être éliminées ou inhiber la voie de NF-κB en bloquant le fonctionnement du protéasome permet de tuer des cellules cancéreuses. C'est ce qui a été mis à profit notamment dans le myélome multiple, avec le développement du bortézomib puis d'autres molécules de cette classe. Mais cela est une autre histoire, Juliette.■</p>',
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'content' => '<p>Malgré le développement récent des anticorps monoclonaux (AcM) et leur impact favorable sur la survie, l'immunothérapie du myélome multiple (MM) est une nouvelle voie qui n'en est encore qu'à ses débuts. La meilleure compréhension des mécanismes de résistance du plasmocyte et de son environnement vis-à-vis de l'immunité antitumorale et l'amélioration des techniques biologiques représentent une aide précieuse pour franchir les étapes de ce développement.<br></p><h2>Anticorps monoclonaux<br></h2><h3>Antiplasmocytes<br></h3><p>Le développement des AcM anti-CS1/SLAMF7 (élotuzumab), mais surtout anti-CD38 (daratumumab), avec comme objectif de cibler les antigènes surexprimés à la surface des plasmocytes tumoraux, a clairement ouvert la voie de l'immunothérapie dans le MM. Les résultats les plus impressionnants sont observés avec le daratumumab (Dara) qui, au-delà de son efficacité antiplasmocytaire en monothérapie, exerce une activité synergique avec les immunomodulateurs de type IMiD et au moins additive avec les inhibiteurs du protéasome. Cet effet synergique est illustré par l'étude POLLUX, qui a comparé lénalidomide-dexaméthasone à Dara-lénalidomide-dexaméthasone, et qui a montré, chez les malades en rechute, des réponses profondes, avec 11,9 versus 2,5 % de maladie résiduelle (MRD) négative en NGS <i>(Next Generation Sequencing)</i> au seuil de 10<sup>–6</sup> dans le bras avec Dara et une médiane de survie sans progression (SSP) non atteinte, mais qui va dépasser 40 mois <i>(1)</i>. Les résultats de l'étude de phase II associant Dara-pomalidomide-dexaméthasone semblent moins impressionnants, avec une médiane de SSP à 9 mois, mais cet essai concerne des malades à l'état plus avancé, le plus souvent en troisième rechute <i>(2)</i>. Cela plaide en faveur d'une utilisation plus précoce du Dara, qui a été testé en première ligne chez les sujets jeunes en association avec bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (essai CASSIOPEIA) et chez les sujets âgés, en association avec lénalidomide-dexaméthasone (essai MAIA). Ces études, maintenant closes et dont nous attendons avec impatience les résultats, devraient aboutir, avec les données de l'étude ALCYONE (bortézomib-melphalan-prednisone ± Dara) à l'enregistrement du Dara en première ligne comme traitement de référence du MM.<br></p><p>Malgré cette efficacité remarquable sont apparues des limites, sous la forme de résistances et/ou de rechutes, avec parfois des plasmocytes CD38 négatifs par perte d'expression ou probablement en majorité par modulation antigénique ou surexpression des protéines membranaires protectrices de l'effet du complément (CD55, CD59). Ces mécanismes risquent de concerner également les autres AcM anti-CD38 actuellement en développement (isatuximab, MOR 2202) <i>[3]</i>.<br></p><h3>Anticorps monoclonaux couplés<br></h3><p>Après la démonstration de l'inefficacité de l'anticorps anti-CD138 (indatuximab) couplé à un inhibiteur des microtubules (maytansinoïde DM4), la recherche de cibles antigéniques spécifiques du plasmocyte a logiquement conduit au développement d'AcM anti-BCMA <i>(B-Cell Maturation Antigen)</i>, exprimé sur les plasmocytes normaux et tumoraux mais pas à la surface des cellules des autres tissus y compris les cellules hématopoïétiques, à l'exception d'une partie des lymphocytes B. L'anticorps anti-BCMA exerce une activité cytotoxique modérée mais peut être couplé à un agent inhibiteur des microtubules dérivé de l'auristatine, le mono-méthyl auristatine F (MMAF) [GSK2857916]. Les premiers résultats de phase I (étude DREAMM-1), rapportés à l'ASH 2017, font presque rêver. Chez 35 patients évaluables, très lourdement traités (médiane du nombre de lignes préalables : 5 [extrêmes : 1-13]), avec une administration toutes les 3 semaines pendant 1 an, on observe 60 % de réponses globales (RG) dont 51 % supérieures à une très bonne réponse partielle (TBRP). Avec une médiane de suivi encore très courte (6,6 mois), la médiane de survie sans progression est de 7,9 mois <i>(4)</i>. L'intérêt du GSK2857916 en combinaison avec les IMiD et/ou les inhibiteurs du protéasome est en cours d'évaluation.<br></p><h3>Anti-<i>checkpoints</i><br></h3><p>La surexpression de PD-L1 par les plasmocytes tumoraux ou leur environnement et la présence de lymphocytes T antitumoraux exprimant PD-1, ainsi que les résultats obtenus avec les AcM bloquant les signaux de costimulation inhibiteurs (anti-PD-1 et anti-CTLA4) dans le mélanome et dans la maladie de Hodgkin, ont conduit à tester leur utilisation dans le MM. Malgré l'absence d'efficacité du nivolumab en monothérapie <i>(5)</i>, l'utilisation combinée des anti-PD-1 et des IMiD pourrait être bénéfique. En effet, l'association pembrolizumab-lénalidomide-dexaméthasone avait montré 76 % de réponse chez 17 malades. Une étude de phase II (n = 48) associant pembrolizumab-pomalidomide-dexaméthasone a montré 60 % de réponse globale dont 8 % de réponses complètes (RC), une durée de réponse de 14,7 mois et une médiane de SSP de 17,4 mois avec un recul médian de 15,6 mois. Sur la base de ces résultats, les études de phase III KEYNOTE-185 et KEYNOTE-183 ont débuté, mais ont été stoppées du fait d'une surmortalité dans le bras pembrolizumab. Cette surmortalité semble être cardiovasculaire et différente des effets indésirables de type pneumopathie interstitielle, hypothyroïdie, colite et autres manifestations auto-immunes qui sont importantes, mais devraient pouvoir être mieux gérées avec l'expérience <i>(6)</i>.<br></p><p>D'autres essais de phase II testant le pembrolizumab en postautogreffe ont été rapportés à l'ASH 2017 chez les malades ayant une réponse partielle avant autogreffe <i>(7)</i>. Le recul est trop faible pour en tirer des conclusions.<br></p><p>La place des AcM anti-<i>checkpoints</i> dans le traitement du MM reste donc à préciser d'autant qu'une meilleure connaissance de ces signaux inhibiteurs a mis en évidence de nombreuses autres molécules comme LAG3, Tim-3, TIGIT, etc., non ciblées par les anti-PD-1/PD-L1.<br></p><h2>Molécules bispécifiques<br></h2><p>Le concept d'anticorps de spécificité mixte date de plus de 50 ans et a conduit au développement du blinatumomab, anticorps bispécifique anti-CD3 et anti-CD19, enregistré dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B). L'idée est de rapprocher les lymphocytes T de leurs cibles et de les activer de façon indépendante du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et du récepteur T pour l'antigène (TCR). Sur le plan structurel, on distingue, d'une part, les anticorps bispécifiques avec conservation du fragment Fc, reliés par <i>cross-linking</i> ou stabilisés au niveau des parties constantes <i>(knobs-into-hole)</i> et, d'autre part, les bispécifiques ne contenant que les parties variables (<i>single chain variable Fragment </i>[scFv]) reliées par un <i>linker</i> (<i>Bispecific T cell Engager</i> [BiTE®] et <i>Dual Affinity ReTargeting</i> [DART®]) <i>[8]</i>.<br></p><p>Dans le MM sont seulement actuellement testés en étude clinique de phase I, le BiTE anti-BCMA/anti-CD3 et l'anticorps bispécifique anti-CD38/anti-CD3 (GBR 1342), respectivement chez des malades en rechute et après épuisement de tous les médicaments disponibles. Aucune donnée d'efficacité n'est réellement disponible actuellement.<br></p><p>Les limites d'utilisation de ces anticorps résident dans leur courte durée de vie, leur propre immunogénicité, malgré l'humanisation, mais surtout dans la perte d'expression de l'antigène ciblé et l'activation parfois modérée des lymphocytes T in vivo. Leur efficacité peut aussi être inhibée par des signaux immunosuppresseurs de l'environnement tumoral de type <i>checkpoints</i> <i>(8)</i>.<br></p><p>Les perspectives d'amélioration de l'efficacité des molécules bispécifiques consistent bien sûr en la recherche de nouveaux antigènes (Wue-1 ligand, FcRH5) et de leur combinaison avec un AcM anti-<i>checkpoint</i>. Une approche originale utilise un anticorps bispécifique reconnaissant, d'une part, CD38 et, d'autre part, un petit peptide artificiel. Après l'administration du bispécifique, le peptide couplé à l'yttrium90 est injecté, permettant de cibler très précisément les cellules recouvertes de la portion anti-CD38. Ce projet est également en développement préclinique.<br></p><p>Pour le futur, des systèmes de production locale (médullaire) et continue de BiTE® et de cytokines, en les faisant produire, par exemple, par les cellules souches mésenchymateuses du stroma médullaire ou par les virus oncolytiques, sont en cours d'élaboration.<br></p><p>Enfin, de nouveaux AcM bispécifiques recrutant les cellules NK (BiKE), associés ou non à la production de cytokines comme l'IL-15 (TriKE) pourraient représenter une piste intéressante.<br></p><h2>CAR T-cells<br></h2><p>Actuellement, les résultats les plus bouleversants sont observés après l'utilisation de cette stratégie d'immunothérapie adoptive à l'aide de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique (<i>Chimeric Antigen Receptor</i> [CAR]).<br></p><p>Les CAR sont des protéines chimériques associant des domaines de signalisation intracellulaires tels que la chaîne CD3-ζ du récepteur T, un signal de costimulation, comme CD28 ou 4-1BB, dont le nombre varie selon les générations de CAR, une région transmembranaire et les régions variables (scFv) d'un anticorps dirigé contre un antigène d'intérêt. Plusieurs générations de CAR ont été développées. La première génération est composée d'un fragment variable simple brin (scFv) constituant le domaine extracellulaire, relié au domaine CD3-ζ intracellulaire. La deuxième possède un signal de costimulation comme CD28 ou 4-1BB entre les 2 domaines. La troisième génération contient, quant à elle, plusieurs domaines de costimulation induisant de meilleurs niveaux de prolifération et de survie des lymphocytes T ainsi qu'une efficacité accrue chez les patients <i>(9)</i>. Vingt-cinq ans après la construction des premières <i>CAR T-cells</i> in vitro, l'utilisation clinique et l'efficacité impressionnante des <i>CAR T</i>-<i>cells</i> anti-CD19 ont conduit à leur enregistrement dans le traitement des LAL-B de l'enfant et de l'adulte et des lymphomes B diffus à grandes cellules.<br></p><p>Dans le MM, des études cliniques ont été menées avec des <i>CAR T-cells</i> dirigées contre CD138, la chaîne légère kappa et BCMA. Seuls les <i>CAR T-cells</i> anti-BCMA semblent donner des résultats prometteurs. Même si encore peu de malades ont été traités jusqu'à ce jour, les résultats, sur les 18 premiers patients, de l'étude de phase I CRB-401 testant les <i>CAR T-cells</i> anti-BCMA bb2121 de deuxième génération ont été présentés à l'ASH 2017. Chez des malades très lourdement traités (médiane de lignes antérieures : 7), dont un tiers de pentaréfractaires y compris au Dara, le taux de réponse est de 94 % dont 56 % de RC. La réponse est rapide (1 à 3 mois) avec 10 % de patients développant un syndrome de relargage cytokinique de grade 3 et une toxicité neurologique limitée (1 seul malade). À 9 mois, 70 % des malades n'ont pas rechuté <i>(10)</i>.<br></p><p>Ces résultats n'ont jamais pu être atteints avec les médicaments enregistrés aujourd'hui dans le traitement du MM. Ils conduisent d'ores et déjà à l'ouverture d'essais cliniques testant cette stratégie plus tôt dans l'histoire de la maladie, en première rechute ou chez les malades réfractaires primaires. Cependant, outre la nécessité de confirmer ces résultats sur un nombre supérieur de patients, quelques limites apparaissent tant sur le plan scientifique que sur le plan pratique.<br></p><p>Au niveau scientifique, ces premiers résultats, bien qu'impressionnants, laissent apparaître que 30 % des malades rechutent à 9 mois et que l'hétérogénéité de l'expression de BCMA à la surface des plasmocytes tumoraux et éventuellement le taux de BCMA sérique circulant limitent leur utilisation. En réalité, l'efficacité et la tolérance des <i>CAR T-cells</i> peuvent être améliorées en agissant sur 3 niveaux <i>(11)</i>. Tout d'abord, au niveau de la cible antigénique, dont on peut modifier l'affinité de reconnaissance, la nature ou encore le nombre. Dans cette perspective, un CAR exprimant la séquence d'APRIL, reconnaissant BCMA et le récepteur TACI, exprimés à la surface des plasmocytes a été récemment développé et a montré son efficacité préclinique. Ce CAR APRIL (A-CAR) est maintenant testé en phase I chez les malades atteints de MM <i>(12)</i>. Ensuite, la signalisation mise en jeu dans le lymphocyte T est capitale pour la prolifération et l'amplification des lymphocytes T cytotoxiques mais aussi pour l'établissement de cellules effectrices mémoire, garantes de la persistance d'une surveillance antitumorale. Dans ce sens, les <i>CAR T-cells</i> de troisième génération, avec 2 domaines de costimulation, devraient être un progrès, de même que la cotransduction de cytokines activatrices avec le CAR (IL-2, IL-15) ou la combinaison des <i>CAR T-cells</i> avec un anticorps ou un agent neutralisant les <i>checkpoints</i> (anti-PD-1, par exemple). La combinaison de <i>CAR T-cells</i> anti-BCMA avec les IMiD apparaît également prometteuse in vitro et une étude clinique vient de démarrer pour tester cette association chez les malades en rechute/réfractaires <i>(13)</i>. Enfin, les effets toxiques des <i>CAR T-cells</i>, en dehors de l'apprentissage de la gestion des syndromes de relargage cytokinique, doivent être réduits au minimum. Dans cette optique, des systèmes de “gène suicide”, d'activation inductible de la caspase 9 ou d'expression d'un antigène de type CD20 ciblé par le rituximab, permettant d'éliminer les <i>CAR T-cells</i> en cas de toxicité importante, ont déjà montré leur faisabilité. Un autre moyen élégant, actuellement testé in vitro dans notre laboratoire, pourrait être particulièrement adapté au MM pour lequel il existe peu d'antigènes purement spécifiques. Cette stratégie consiste à utiliser les <i>CAR T-cells</i> à “double détente” dans lesquelles la reconnaissance de 2 antigènes différents est nécessaire pour l'activation cellulaire. La partie scFv reconnaissant un antigène est couplée au domaine CD3-ζ, tandis que le scFv de l'autre antigène est couplé aux autres domaines d'activation. Ce système semble efficace in vitro et devrait permettre d'améliorer la spécificité et d'induire un signal d'activation puissant en limitant considérablement les effets “<i>on target/off tumor</i>”.<br></p><p>De nouvelles stratégies de <i>CAR T-cells</i> anti-CD19 se développent actuellement à partir de cellules T allogéniques dans le traitement des LAL B. Une stratégie CAR est également développée dans des cellules NK (CAR NK). Il est difficile de dire aujourd'hui quelle sera la place de cette stratégie allogénique dans le MM.<br></p><p>Sur le plan pratique, le principal obstacle est le circuit à parcourir depuis le prélèvement des lymphocytes du malade, jusqu'à l'activation et la transduction des lymphocytes par un lentivirus contenant la construction puis la réinjection des lymphocytes. Le deuxième problème majeur est le coût du produit final et de la procédure. Surtout, le constat du retard pris en France, même par rapport aux autres pays européens, sur la participation aux essais cliniques impliquant les <i>CAR T-cells</i> et leur potentiel développement académique, est alarmant.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Il est clair que l'immunothérapie et en particulier la stratégie des <i>CAR T-cells</i> est une sérieuse piste pour cette fois atteindre réellement la guérison du MM. 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<option value="6045">Avant-propos</option>
<option value="14456">Avant-propos Dossier</option>
<option value="13778">Bulletin Infovac</option>
<option value="13054">Cardiologie</option>
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<option value="13493">Les troubles du comportement alimentaire du jeune enfant</option>
<option value="13972">L’enfant dans la peinture</option>
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<option value="13075">Naître</option>
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<option value="14449">NIP (Nouvelles de l'industrie pharmaceutique)</option>
<option value="3657">Notes de lecture</option>
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<option value="12571">Regards croisés</option>
<option value="4711">Rétrospective et Perspective</option>
<option value="752">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</option>
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<figcaption>Correspondances en Onco-Hématologie</figcaption>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
<a href="/abonnement/correspondances-onco-hematologie" class="btn btn-tertiary">Je m’abonne à la revue</a>
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<h2>Liste des articles de la revue</h2>
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</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
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Traitements de première ligne chez les patients jeunes : recommandations </a>
</h2>
<p>
Bien que le myélome multiple (MM) soit une pathologie du sujet âgé − l'âge médian au diagnostic est de 69 ans −, il peut toucher des sujets jeunes, voire très jeunes. Un tiers des cas sont diagnostiqués avant l'âge de 65 ans, âge limite... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>17 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/alexis-caulier"><b>Dr Alexis CAULIER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Congrès/Réunion </span>
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</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/compte-rendu-4es-journees-lysa-8-10-fevrier-2018-nantes">
Compte rendu des 4<sup>es</sup> Journées du LYSA, 8-10 février 2018, Nantes </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>17 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/cedric-rossi"><b>Dr Cédric ROSSI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Congrès/Réunion </p>
</div>
</div>
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<li>
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</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/prevention-complications-osseuses">
Prévention des complications osseuses </a>
</h2>
<p>
L'atteinte osseuse du myélome multiple (MM) est présente dans plus de 85 % des cas au diagnostic (1) et résulte de la prolifération plasmocytaire monoclonale au sein du tissu osseux. Les plasmocytes induisent une augmentation de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>12 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/diane-leguy"><b>Dr Diane LEGUY</b>, </a><a href="/marie-helene-vieillard"><b>Dr Marie Hélène VIEILLARD</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/maladie-residuelle" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/maladie-residuelle">
La maladie résiduelle </a>
</h2>
<p>
Depuis le début des années 2000, la prise en charge du myélome multiple (MM) a drastiquement changé, avec une complète refonte des stratégies de première ligne, qui associent désormais des triplettes thérapeutiques à base d'inhibiteurs... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>12 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/benjamin-hebraud-1"><b>Dr Benjamin HÉBRAUD</b>, </a><a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitement-myelome-multiple-rechute-refractaire" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
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</div>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitement-myelome-multiple-rechute-refractaire">
Traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire </a>
</h2>
<p>
Le myélome multiple (MM), maladie au pronostic effroyable il y a 20 ans − avec une médiane de survie autour de 33 mois (1) −, est devenue aujourd'hui pour certains patients une maladie chronique : la médiane de survie se situe... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>11 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/guillemette-fouquet"><b>Mlle Guillemette FOUQUET</b>, </a><a href="/valentine-richez"><b>Mme Valentine RICHEZ</b>, </a><a href="/salomon-manier"><b>Dr Salomon MANIER</b>, </a><a href="/xavier-leleu"><b>Pr Xavier LELEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26754">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
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</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/evolution-clonale-maladie-residuelle-demain-myelome-multiple">
Évolution clonale et maladie résiduelle de demain dans le myélome multiple </a>
</h2>
<p>
Le myélome multiple (MM) évolue à partir de stades présymptomatiques − à savoir la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) et le myélome multiple indolent... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>11 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/salomon-manier"><b>Dr Salomon MANIER</b>, </a><a href="/xavier-leleu"><b>Pr Xavier LELEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26755">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/traitements-premiere-ligne-chez-sujets-ages-tres-ages">
Traitements de première ligne chez les sujets âgés et très âgés </a>
</h2>
<p>
L'âge médian au diagnostic d'un myélome multiple (MM) est de 70 ans, l'incidence augmentant considérablement avec l'âge. Ainsi, au moment du diagnostic, 26 % des patients ont entre 65 et 74 ans et 37 % ont plus de 75 ans (1). Le nombre... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>11 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/aurore-perrot"><b>Dr Aurore PERROT</b>, </a><a href="/lauriane-filliatre-clement"><b>Dr Lauriane FILLIATRE-CLÉMENT</b>, </a><a href="/cyrille-hulin"><b>Dr Cyrille HULIN</b>, </a><a href="/thierry-facon"><b>Pr Thierry FACON</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<div class="result-options"><span class="type">Editorial </span>
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<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/progres-marche">
Le progrès en marche </a>
</h2>
<p>
La prise en charge du myélome multiple a indiscutablement fait des progrès depuis près de 20 ans. Pourtant, il y a encore tant à faire ! Les traitements se développent, avec près de 5 familles thérapeutiques majeures, mais la survie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/xavier-leleu"><b>Pr Xavier LELEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Raconté à Juliette </span>
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<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/juliette-proteasome" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/juliette-proteasome">
Juliette et le protéasome </a>
</h2>
<p>
Aujourd'hui, Juliette, nous allons parler des protéines. La notion de protéine t'est familière, n'est-ce pas ? Tu sais que ce sont des composants des êtres vivants et des éléments importants de l'alimentation. Tu sais qu'il y en a dans... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
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</div> <div class="result-box favorite-bloc-26721">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/immunotherapie-myelome-multiple-aujourd-hui-demain">
Immunothérapie du myélome multiple : aujourd'hui et demain </a>
</h2>
<p>
Malgré le développement récent des anticorps monoclonaux (AcM) et leur impact favorable sur la survie, l'immunothérapie du myélome multiple (MM) est une nouvelle voie qui n'en est encore qu'à ses débuts. La meilleure compréhension des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>04 mai 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_2_04-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 2 / avril 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/alexis-talbot"><b>Dr Alexis TALBOT</b>, </a><a href="/bertrand-arnulf"><b>Dr Bertrand ARNULF</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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