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'content' => '<p>Nous avons déjà beaucoup parlé, Juliette, des débuts de la cytologie et des travaux de ces pionniers qui ont développé les moyens de mieux comprendre le rôle de ce qui fut d'abord appelé “globules”, une fois munis des outils de la microscopie. Au milieu du XIX<sup>e</sup> siècle, l'Écossais John Goodsir, le Polonais Robert Remak, puis l'Allemand Rudolf Virchow avaient reconnu l'importance de la division cellulaire. L'adage <i>“Omnis cellula e cellula”</i> (toutes les cellules viennent d'une cellule), proposé par François-Vincent Raspail (oui, celui du boulevard parisien !), avait été un des éléments majeurs de communication repris par le charismatique Virchow. Dans ce contexte, l'Allemand Walther Flemming avait jeté son dévolu sur l'observation des divisions cellulaires, en examinant les branchies et les nageoires de salamandres. Dans son livre paru en 1882, <i>Zellsubstanz, Kern und Zelltheilung</i>, on trouve de nombreuses illustrations magnifiques de ce qu'il regardait <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. C'est lui qui propose le nom de “chromatine” pour le matériel nucléaire coloré par l'aniline, dont il rapporte qu'il se transforme en filaments lors de la division cellulaire. Il forge alors le nom de “mitose”, sur la base du mot grec μιτος, désignant un fil ou une corde de lyre. En 1888, l'anatomiste Heinrich Wilhelm Waldeyer<sup>1</sup> donne le nom de “chromosomes” aux filaments de Flemming. À cette époque, on comprend, sous l'influence de Flemming, que le noyau de la cellule fille est issu de celui de la cellule mère. Il faudra un peu de temps pour découvrir qu'il en est la copie conforme.<br></p><p>Les travaux sur les chromosomes prennent alors leur essor, bien qu'on ignore totalement à quoi ils peuvent bien servir. N'oublie pas, Juliette, qu'on ne sait strictement rien de l'ADN à cette époque, même si Friedrich Miescher, sans le savoir, l'a déjà isolé de ses compresses remplies de pus<sup>2</sup>. Au début du XX<sup>e</sup> siècle, alors qu'il a montré que les gamètes ont la moitié du contenu chromosomique des autres cellules<sup>3</sup>, Theodor Boveri décrit la méiose, cette réduction chromatique qui régit la formation des gamètes. Il confirme ainsi une hypothèse de Walter Sutton. Un peu plus tard, l'existence de chromosomes associés au sexe est évoquée, mais le rôle des chromosomes dans l'hérédité est fortement contesté. Un nouveau nom va entrer dans l'histoire, celui de Thomas Hunt Morgan<sup>4</sup>, qui s'intéresse d'abord aux oursins, puis à la drosophile. Bon choix que ces petites mouches qui se reproduisent tous les 12 jours, et possèdent 4 chromosomes faciles à observer au microscope, notamment dans les glandes salivaires de leurs larves, qui contiennent des chromosomes géants. Les travaux sur la drosophile étaient alors essentiellement destinés à observer la transmission d'anomalies, selon le modèle de Mendel<sup>5</sup>. Mais Morgan avait un esprit d'explorateur, qui aimait expérimenter pour comprendre, et n'était pas satisfait des simples observations de ses contemporains. Un beau jour de 1910, en examinant ses drosophiles aux yeux rouges, il découvre une mouche avec des yeux blancs. C'est un mâle. Intrigué, il entreprend de faire se reproduire ce mâle avec une femelle aux yeux rouges. Toutes les petites mouches qui naissent ont les yeux rouges. Suspectant que le trait génétique est bien là, mais récessif, il réalise alors un second élevage avec ces mouches de première génération. Il s'attend, comme pour les petits pois de Mendel, à avoir 75 % de mouches aux yeux rouges et 25 % aux yeux blancs. Effectivement, le ratio est bien de 25 % de mouches aux yeux blancs, mais ce sont toutes des mâles ! Sa première hypothèse est alors que le caractère “yeux blancs” est léthal pour les femelles. Pour le vérifier, il réalise un troisième élevage, avec ces mouches de deuxième génération, en utilisant les mâles aux yeux blancs. Si son hypothèse est vraie, il ne doit obtenir aucune femelle aux yeux blancs. Mais la nature a plus d'un tour dans son sac, et le résultat est un équilibre parfait de 25 % de chaque phénotype : mâles aux yeux blancs et mâles aux yeux rouges, femelles aux yeux blancs et femelles aux yeux rouges. Fallait-il en conclure que le caractère “yeux blancs” était porté par un chromosome X ? Ces chromosomes sexuels venaient effectivement d'être décrits, mais Morgan refusait de croire que les chromosomes avaient un lien quelconque avec l'hérédité. Perplexe mais têtu et rigoureux, il lance alors un dernier élevage à partir de ses mouches de troisième génération : une femelle aux yeux blancs avec un mâle aux yeux rouges. Et oui, toutes les petites mouches femelles de cette quatrième génération ont les yeux rouges, et tous les mâles, les yeux blancs. Leur maman avait 2 chromosomes portant le caractère yeux blancs, alors que le mâle aux yeux rouges a donné à ses filles un chromosome X normal ! Honnête et humble, Morgan change alors sa position, qui tenait que les caractères génétiques étaient portés par le “plasma” de l'œuf et des gamètes, et reconnaît le rôle des chromosomes. Il devient l'un des pères de la génétique. En effet, les “facteurs” de Mendel se voient donner le nom de “gènes” en 1909 par Wilhelm Johannsen. Morgan contribuera à montrer le rôle de ces gènes portés par les chromosomes, même si on ne sait toujours pas comment ça marche, Juliette.<br></p><p>L'histoire progresse et on essaye de compter les chromosomes. En 1921, Theophilus Painter, sur des coupes sériées de testicule (provenant d'un unique patient psychiatrique castré pour raisons thérapeutiques !), trouve 24 paires de chromosomes dans des méioses de spermatides. Le bon compte, 23 paires dont 2 chromosomes sexuels, sera finalement établi par Joe Hin Tjio… le 22 décembre 1955 ! La publication qu'il cosigne avec Albert Levan rapporte les résultats de 261 caryotypes provenant de 22 cultures de cellules pulmonaires issues de 4 fœtus. Les coupes sériées en paraffine de Painter et de ses contemporains, avec la laborieuse reconstruction des noyaux en 3D (à la main !) qu'elles imposaient ont été abandonnées entre-temps. L'écrasement de petits fragments tissulaires a montré que cela permettait d'obtenir de jolies mitoses. Les cultures cellulaires, surtout, se sont développées, avec l'utilisation de la colchicine et les chocs hypotoniques, qui, en faisant gonfler les cellules, facilitent l'étalement des chromosomes.<br></p><p>Mais où est Philadelphie dans cette histoire, Juliette ? Nous y arrivons, avec 2 nouveaux personnages. Le premier est l'anatomopathologiste Peter Nowell. En 1956, il rejoint l'université de Pennsylvanie et commence à étudier la croissance et la différenciation de cellules leucémiques en culture courte sur lame. Ses habitudes d'anatomopathologiste lui font laver ses lames à l'eau du robinet, réalisant sans le savoir ce choc hypotonique favorable à la visualisation des mitoses. Après coloration au giemsa, il est effectivement surpris de voir de belles métaphases. Ne connaissant rien à la cytogénétique, il entame une collaboration avec le second personnage de cette aventure, David Hungerford. Ce jeune étudiant débute son doctorat et rejoint Nowell sur cette thématique. C'est lui qui observe les mitoses de cellules de patients souffrant de leucémie aiguë ou chronique. En 1959, chez 2 patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), ils observent un chromosome minuscule. Ils améliorent leur technique de préparation et confirment cette découverte chez plusieurs patients. À la première conférence internationale de cytogénétique <i>(First International Conference on Cytogenetics)</i>, à Denver en 1960, il est proposé de l'appeler “chromosome de Philadelphie”, du nom de la ville de ses découvreurs. On l'appelle aussi Phi, ou Ph<sup>1</sup> avec un exposant qui pourrira la vie de nombre de secrétaires avant qu'il soit finalement décidé de parler de Ph1 ou, tout simplement, de Ph.<br></p><p>L'observation récurrente de cette anomalie dans pratiquement toutes les cellules de tous les patients atteints de LMC est un élément majeur de progrès. Les 2 chercheurs y voient la confirmation d'hypothèses émises par Boveri dans ses travaux sur les oursins, suggérant l'importance de modifications génétiques somatiques dans le développement tumoral. L'identification du chromosome Philadelphie le désigne comme la modification génétique responsable de la maladie. Sa présence dans quasiment toutes les cellules soutient de plus l'idée d'une prolifération clonale à partir d'une cellule acquérant cette anomalie. Mais ces conclusions sont accueillies avec scepticisme pendant près de 10 ans. Aucune autre anomalie de ce type n'est observée, et on en vient à considérer le chromosome de Philadelphie comme un épiphénomène.<br></p><p>Tout va changer avec l'amélioration des techniques de coloration, Juliette, et notamment l'apparition du <i>banding</i> dans les années 1970. Ces techniques tirent profit de l'alternance de régions de chromatine dense (hétérochromatine), riches en adénine et en thymidine, et de régions plus lâches, riches en guanine et en cytosine. Selon la technique (bandes G ou bandes R), ces bandes sont plus ou moins colorées, de manière très reproductible. Cela permet de mieux identifier chacun des chromosomes, de numéroter chacune de ces bandes et d'obtenir une véritable cartographie. C'est l'outil qui va permettre à l'américaine Janet Rowley, qui en a acquis la maîtrise à Oxford chez Peter Pearson, de dénouer l'énigme. Pour la petite histoire, les séjours de Janet à Londres sont liés au fait qu'elle suit son mari immunologiste et se trouve un point de chute. De retour dans son laboratoire à Chicago, elle examine des cellules leucémiques et est la première à décrire le déplacement de matériel génétique entre les chromosomes 8 et 21 dans certaines leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), une “translocation”. Là encore, la petite histoire raconte que cette mère de famille n'était que 3 jours par semaine au laboratoire et profitait du calme de sa maison, pendant que ses fils étaient en classe, pour analyser ses mitoses ! En 1973, cette femme étonnante, quasi-électron libre, envoie une lettre à <i>Nature</i> dans laquelle elle rapporte avoir identifié le chromosome de Philadelphie comme un chromosome 22 présentant une délétion de son bras long. Surtout, elle a observé sur les mêmes mitoses une bande supplémentaire en bas du bras long d'un chromosome 9. Ce travail a été réalisé chez des patients en crise blastique dont le caryotype présente d'autres anomalies. Elle est donc allée regarder des cellules de LMC en phase chronique, ne présentant qu'un chromosome Philadelphie, et oui, la même anomalie est bien là ! Le petit chromosome de Nowell et Hungerford serait donc une translocation ! <i>Nature</i> refuse l'article, mais elle s'entête, terrorisée à l'idée de se faire doubler, démontre que l'anomalie n'est pas présente dans les lymphocytes activés des patients, et son texte, qu'elle signe toute seule, est finalement publié en juin 1973.<br></p><p>Mais que sont donc ces étranges translocations ? Janet Rowley en identifie une troisième en 1977, la t(15;17) de la leucémie aiguë promyélocytaire, dont je te parlerai un autre jour, Juliette. L'idée que ces anomalies chromosomiques pourraient être associées au processus tumoral refait surface, timidement. Janet Rowley entame alors une véritable croisade dans les congrès d'hématologie pour tenter de convaincre la communauté clinique de prendre en compte ces modifications chromosomiques. D'autant que de nouvelles translocations sont identifiées de par le monde dans des leucémies, des lymphomes, des sarcomes…<br></p><p>En octobre 1982, 2 équipes indépendantes (je t'ai déjà fait remarquer, Juliette, que les idées surgissent souvent en même temps en différents endroits), celle de Carlo Croce (en collaboration avec Robert Gallo) et celle de Philip Leder, annoncent le clonage du point de cassure de la translocation t(8;14) dans le lymphome de Burkitt. Les gènes impliqués sont identifiés, et on découvre les conséquences physiopathologiques de la translocation. C'est une révolution majeure et la confirmation du rôle des remaniements chromosomiques dans la genèse des tumeurs. Pour le chromosome de Philadelphie, cela va venir, mais il faudra attendre encore un peu.<br></p><p>L'hypothèse d'une origine virale des tumeurs a été confirmée dans certains modèles murins, et la notion d'oncogènes viraux présents dans le génome humain fait son chemin. Pour le démontrer, maintenant que des techniques de clonage sont disponibles, de nombreuses équipes cherchent ces séquences. C'est un travail laborieux qui implique la construction de bibliothèques de cosmides, leur séquençage, l'utilisation d'enzymes de restriction, la réalisation de migrations et d'hybridations (les fameux <i>Southern blots</i><sup>6</sup>), dont je t'épargne les détails, Juliette. Au début des années 1980, une collaboration s'instaure entre de jeunes doctorants hollandais effectuant leurs recherches dans des laboratoires américains, John Groffen, Nora Heisterkamp et Gerard Grosveld. Ils trouvent, en juin 1982, que le gène <i>ABL1</i>, homologue du <i>v-ABL</i> viral, est présent sur le chromosome 9, possiblement dans la région de la t(9;22). Pendant l'été, autour d'un verre de vin qu'ils partagent avec Frank Grosveld, le frère de Gerard, Heisterkamp et Groffen se demandent si cet <i>ABL</i> pourrait effectivement être impliqué dans la t(9;22). Les outils existent à Rotterdam, où Gerard Grosveld travaille maintenant à l'université Erasmus et dispose, chez Anne Hagemeijer, d'hybrides somatiques comportant soit le chromosome 9 dérivé (appelé 9der, celui qui a reçu un fragment du chromosome 22), soit le chromosome Philadelphie. Des échanges de réactifs/cellules sont organisés. En août, ils ont démontré qu'<i>ABL</i> est bien présent sur le chromosome Philadelphie et a disparu du chromosome 9der, et publient leur découverte. Mais ils continuent, pour essayer de comprendre plus précisément ce qui se passe. En février 1983, la révélation, dans la chambre noire, du film du gel “#57”<sup>7</sup> , hybridé avec une nouvelle sonde, restera un moment mémorable pour Heisterkamp et Groffen. Ils viennent de trouver, à partir d'ADN de LMC, un fragment d'ADN qu'ils n'attendaient pas. En mai, ils montrent que c'est un segment du chromosome 22. Ils baptisent BCR <i>(Breakpoint Cluster Region)</i> cette région chromosomique du point de cassure <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. Ils publient leurs résultats dans <i>Nature</i> en novembre ! Cette région code pour un gène dont la fonction n'est aujourd'hui pas encore totalement élucidée. Mais le déplacement chromosomique du gène <i>ABL</i> a des conséquences dramatiques qui expliquent la maladie.<br></p><p>En effet, la suite sera la démonstration de l'activité tyrosine kinase constitutive débordante de la protéine codée par le gène de fusion <i>BCR-ABL</i>, conférant aux cellules porteuses du chromosome Philadelphie leur capacité de prolifération clonale. Le moyen d'inhiber cette enzyme débridée sera le début d'une autre aventure, celle des thérapies ciblées qui font l'objet de ce numéro, Juliette. Un traitement de la LMC, par une petite molécule bloquant la poche ADP responsable de l'activité de la tyrosine kinase Bcr-Abl, semble possible. L'imatinib mésylate commence à être utilisé chez les patients, avec le succès que l'on connaît, en 1999, sous l'impulsion de John Goldman et de Brian Drucker. Le suivi des patients atteints de LMC a aussi bénéficié de ces découvertes, puisque tant l'efficacité des traitements que la compliance des patients et l'échappement aux médicaments reposent sur la mesure au laboratoire des “transcrits de fusion”, l'ARN codé par <i>BCR-ABL</i>, dans les globules blancs du sang des patients. Mais tout cela est une autre histoire, Juliette…■</p>',
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<p>Madame S, âgée de 29 ans, consulte en avril 2017 pour un livedo, un aspect infiltré pseudo-nodulaire du visage, des myalgies et des sueurs nocturnes évoluant depuis 6 mois. Le bilan auto-immun et infectieux est négatif, et un pic monoclonal d'Ig G κ (pic à 5,7 g/l) est retrouvé. La biopsie ostéomédullaire retrouve 20 % de plasmocytes exprimant plus fréquemment la chaîne légère κ. Les biopsies cutanées montrent une mucinose papuleuse. Le diagnostic de scléromyxœdème est retenu. Des perfusions mensuelles d'Ig i.v. sont réalisées pendant 6 mois jusqu'en novembre 2017, et permettent l'amélioration de l'atteinte cutanée. Une pause thérapeutique de 3 mois est décidée.<br></p>
<p>Le 18 décembre 2017, la patiente présente des propos incohérents suivis d'un état de mal tonicoclonique. Le scanner cérébral et la ponction lombaire sont normaux ; l'IRM cérébrale montre un cavernome de 9 × 7 mm para-falcoriel pariétal droit sans réaction œdémateuse ni saignement intracrânien. Les gammaglobulines sont à 26,8 g/l, avec une augmentation du pic à 11,9 g/l. L'ensemble du tableau fait évoquer un dermato-neuro syndrome. Une corticothérapie à 2 mg/kg/j et des Ig i.v. sont instaurés le 19 décembre. Après 48 heures, une hémiplégie droite et un syndrome pyramidal bilatéral apparaissent. L'IRM de contrôle est normale. L'électroencéphalogramme ne montre pas d'état de mal épileptique, mais une surcharge d'ondes lentes, diffuses, discrètement plus pauvres à gauche. La patiente bénéficie à partir du 22 décembre de 4 échanges plasmatiques. On observe à la levée des sédations après 72 heures une nette amélioration de l'état neurologique. Des perfusions d'Ig i.v. à 2 g/kg sur 3 jours sont réalisées. On constate rapidement une récupération motrice complète. Les perfusions d'Ig i.v. sont poursuivies toutes les 3 semaines, et un traitement spécifique associant lénalidomide 25 mg/j pendant 21 jours et dexaméthasone 40 mg/sem. est introduit à partir du 5 février 2018, qui permet la diminution des papules de scléromyxœdème <a href="#" class="exponent">(figures 1</a> et <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">2)</a> et du livedo des membres.<br></p>
<h2>Discussion<br></h2>
<p>Le scléromyxœdème est défini par des lésions cutanées papuloscléreuses diffuses avec une prolifération fibroblastique et des dépôts de mucine associés à une gammapathie monoclonale <i>(1)</i>. Le dermato-neuro syndrome en est une complication neurologique rare, parfois fatale. Sa physiopathologie reste inconnue. Une des hypothèses rapportées est un rôle du composant monoclonal sur la microcirculation cérébrale et la formation d'agrégats neutrophiliques. Certains pensent que l'espacement des intervalles entre les perfusions d'Ig i.v., comme dans notre cas, pourrait expliquer la survenue de l'atteinte neurologique. T. Devos et al. <i>(2)</i> ont rapporté le cas d'un patient traité par autogreffe chez qui une rémission complète a été obtenue après 7 ans sans interruption des perfusions mensuelles d'Ig i.v. Des études ont montré l'efficacité du lénalidomide dans le scléromyxœdème, avec des rémissions prolongées <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>Le dermato-neuro syndrome est une complication grave du scléromyxœdème présentant une réponse favorable à la corticothérapie à fortes doses et aux Ig i.v. Le traitement immunomodulateur par IMiD pourrait permettre d'obtenir des rémissions cliniques soutenues.II</p>',
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'content' => '<h2>Observation<br></h2>
<p>Monsieur X., âgé de 46 ans, suivi pour une gammapathie monoclonale, consulte en 2010 pour une lésion cutanée de type pyoderma gangrenosum (PG) <a href="#" class="exponent">[figure 1]</a> avec la présence d'un pic monoclonal d'IgG κ à 4,2 g/l, s'inscrivant dans une GMSCC <i>(1)</i>. En 2014, il présente une altération de l'état général associée à une dyspnée avec nodules pulmonaires et trachéaux, une épistaxis avec bourgeons granulomateux ORL et une éruption cutanée pustuleuse des membres inférieurs <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> et du tronc avec aphtose de la langue. L'histologie confirme le tableau de MN avec des lésions cutanées de syndrome de Sweet (SDS). En 2015, la survenue d'une dysphagie révèle des lésions aphtoïdes buccales et punctiformes laryngées associées à une éruption pustuleuse des pieds, des genoux, des coudes et des mains <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a>. L'histologie authentifie une récidive de SDS. Toutes ces poussées sont traitées par corticothérapie ; les lésions cutanées, pulmonaires et ORL se résolvent. Le myélogramme montre une lignée granuleuse active et équilibrée, sans aucun signe en faveur d'un myélome ni d'une autre hémopathie. La biologie retrouve une hémoglobine à 15,1 g/dl, des leucocytes à 13 G/l avec une discrète polynucléose à neutrophiles à 8,5 G/l et une myélémie à 2,2 % ainsi qu'un pic monoclonal à 3,2 g/l. En 2016, le patient présente de multiples poussées, plus sévères et rapprochées, et une perte de la corticosensibilité. Un traitement par dapsone est alors introduit, dont l'efficacité est de courte durée. Un traitement par colchicine est instauré. Il n'y a eu aucune rechute à ce jour. La dernière évaluation retrouve un pic monoclonal à 2,8 g/l, sans signe CRAB, avec un excès plasmocytaire médullaire à 7 %.<br></p>
<h2>Discussion<br></h2>
<p>Les DN sont souvent des phénomènes paranéoplasiques <i>(2)</i>, qui peuvent être liés à une production cytokinique aberrante et qui peuvent précéder la néoplasie. Il convient d'en rechercher systématiquement l'étiologie. Si le traitement de première ligne par corticothérapie est bien codifié, la deuxième ligne l'est moins. La question d'instaurer une thérapie antimyélomateuse − bien que le patient ne présente pas de myélome à ce jour − est discutable dans ce cas présentant une GMSCC fortement symptomatique et corticoréfractaire. Il faut noter toutefois que des cas de DN ont été décrits après traitement par bortézomib <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>Nous rapportons un tableau riche de GMSCC avec une DN s'inscrivant dans une MN polymorphe sous forme de SDS et de PG, cutanée et vraisemblablement extracutanée. L'étiologie retenue de ses manifestations reste la gammapathie.II</p>',
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'content' => '<p>Arrêter les cytoréducteurs dans la prise en charge des néoplasies myéloprolifératives (NMP) hors leucémie myéloïde chronique (LMC) : une question qui peut surprendre ? Moins maintenant qu'il y a une dizaine d'années… Les spécialistes de la LMC ont été précurseurs des arrêts thérapeutiques (en situation de réponse) <i>[1]</i>, mais cette attitude peut-elle être raisonnable dans les NMP non-LMC ?<br></p><p>Actuellement, on estime la médiane de survie à environ 20 ans dans les thrombocytémies essentielles (TE), à près de 14 ans pour la polyglobulie de Vaquez (PV) et à 6 ans dans les myélofibroses primitives (MFP) <i>[2]</i>.<br></p><p>Selon l'European LeukemiaNet (ELN), tous les patients souffrant de PV ou de TE doivent recevoir un traitement antiagrégant. Les sujets dits à haut risque sont les seuls nécessitant l'association d'un cytoréducteur : plus de 60 ans, antécédents de thrombose ou plaquettes à plus de 1 500 G/l <i>(3)</i>.<br></p><p>Parmi les patients souffrant de MFP, ceux qu'il faut traiter sont surtout ceux de score pronostique intermédiaire 2 ou à haut risque (quel que soit le score). Avec un bémol pour les patients de haut risque, qui doivent plutôt être dirigés vers l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (et sont souvent peu médicalisés avant), et pour les autres catégories de patients dont les symptômes physiques ou une prolifération sanguine entraîneraient alors la prescription d'un cytoréducteur <i>(4)</i>. Cela représente tout de même plus des deux tiers des sujets diagnostiqués, et donc un grand nombre de personnes pour lesquelles le traitement cytoréducteur doit être maintenu pendant de très longues années (car il n'y a pas de guérison sans allogreffe, a priori), tout en gardant en tête qu'ils continuent rarement leur traitement de première ligne jusqu'à la fin de leur vie.<br></p><p>J. Soret et al. <i>(5)</i> ont montré dans une étude rétrospective que, sur 149 patients atteints de NMP et ayant arrêté leur traitement par interféron, seuls 49 (32,9 %) avaient une rechute hématologique. Ces résultats semblent encourageants, même si les critères d'arrêt étaient disparates et que l'état de la réponse à l'arrêt n'est pas détaillé. Ainsi, la question de l'arrêt des cytoréducteurs est fondamentale parfois pour les praticiens, souvent abordée par les patients, d'autant plus que, l'âge avançant, ils sont plus régulièrement polymédiqués. Cette question serait un enjeu majeur pour la Sécurité sociale dans sa lutte pour la réduction des coûts de santé (à l'image des économies créées par l'arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase [ITK]). Sans parler de l'arrêt de l'aspirine associée au cytoréducteur, même si le débat a été relancé avec la publication du surrisque hémorragique de la prescription d'aspirine dans les TE mutées pour le gène de la calréticuline par rapport aux TE mutées pour <i>JAK2</i>V617F<i> (6)</i> ainsi que par l'ouverture de l'étude French Aspirin Study in Essential Thrombocythemia (FAST-Eudract 2015-001205-13) ; ni de la situation après allogreffe.<br></p><h2>Problématiques<br></h2><p>La question étant posée, 2 problématiques apparaissent :<br></p><ul><li>établir le ou les items qui définiront les patients chez lesquels le cytoréducteur pourrait être arrêté ;<br></li></ul><ul><li>existe-t-il des traitements capables d'atteindre ce(s) niveau(x) de réponse ?<br></li></ul><h2>Marqueurs de rémission<br></h2><p>La notion de maladie résiduelle (MRD) est bien ancrée dans la prise en charge des patients atteints d'hémopathies lymphoïdes chroniques ou de leucémies aiguës. Cette notion reste inconnue dans les NMP. Pour identifier le ou les meilleurs marqueurs de rémission, l'ELN a défini des critères de réponse protocolaires, mais ils sont peu utilisés en pratique : réponse clinique (disparition des signes physiques, normalisation du score MPN-TSS, disparition de la splénomégalie, etc.) et réponse biologique (hémogramme, histologie, cytogénétique et biologie moléculaire) <i>[7]</i>. L'hémogramme voit ses paramètres le plus souvent normalisés (réponse hématologique complète [RHC]), et la cytogénétique est peu utilisée dans les PV et les TE (réponse cytogénétique complète [RCyC]). La normalisation du score MPN-TSS ou la disparition de la splénomégalie (réponse clinique complète [RCC]) sont exceptionnelles, mais des améliorations nettes sont fréquentes dans la PV et les MFP.<br></p><p>La biopsie ostéomédullaire (BOM) est un outil indispensable au diagnostic des NMP <i>(8)</i> ; sa normalisation serait un excellent marqueur (réponse histologique complète [RHiC]). Cependant, peu de praticiens répètent ce geste (il faut déjà le pratiquer au diagnostic). La lecture nécessiterait d'évaluer la richesse cellulaire, le niveau de dysplasie et de prolifération de chaque lignée, la présence d'amas ainsi que le niveau de fibrose : il est donc nécessaire de travailler avec un anatomopathologiste ayant l'habitude de lire les BOM de NMP (c'est le rôle majeur du Groupe d'étude des biopsies ostéomédullaires [GEBOM]).<br></p><p>Si nous reprenons l'exemple des patients atteints de LMC, le seul marqueur utile est la réponse moléculaire RM<sup>4,5</sup> avec indétectabilité du transcrit BCR-ABL. Il faut rappeler que, malgré ce niveau de réponse, environ 50 % des patients rechutent <i>(cf. chapitre LMC)</i>. La biologie moléculaire semble ainsi être le meilleur outil pour définir la réponse la plus profonde. Il faut donc pouvoir collaborer avec un laboratoire capable de quantifier les marqueurs (exons 12 et 14 de <i>JAK2</i> , <i>CALR </i>ou <i>MPL</i>), selon des normes standardisées et validées (accréditation nationale, notamment par le Comité français d'accréditation [COFRAC]). L'objectif serait d'obtenir un niveau de réponse le plus bas possible. Dans plusieurs études publiées, le seuil de détection de la charge allélique de <i>JAK2</i>V617F était à 1 % <i>(cf. section plus loin)</i>. Peut-on utiliser cette valeur comme référence, sur les appareils les plus fréquemment utilisés ? Des taux de 0,1, voire 0,01 %, sont à la limite du détectable (quantifiable) sur quelques instruments plus précis et pourraient servir à définir cette réponse moléculaire complète (RMC) [le niveau de réponse étant alors probablement plus difficile à atteindre]. Beaucoup d'études ont cherché à savoir si l'augmentation du marqueur moléculaire (surtout <i>JAK2</i>V617F) était corrélée à une augmentation du risque d'évolution ou de thrombose (sans parvenir à le démontrer vraiment), mais aucune ne s'est intéressée à la corrélation entre la négativation du marqueur et la diminution des risques, peut-être parce que ce niveau de réponse est très difficile à obtenir. Puis, une fois ce niveau atteint, faudra-t-il définir un temps minimum de maintien de cette réponse, à l'instar des 2 ans de la LMC ? À l'inverse, il faut se rappeler que A. Theocharides et al. <i>(9)</i> ont rapporté que, sur 17 cas de NMP positifs pour <i>JAK2</i>V617F ayant évolué en leucémie aiguë myéloblastique, 9 étaient devenus négatifs pour cette mutation, ce qui peut faire craindre que ce type de réponse soit inadéquat<i>.</i><br></p><p>Pour complexifier l'affaire, il faut s'interroger sur le recours de plus en plus fréquent (en recherche mais aussi en clinique) au <i>Next-Generation Sequencing</i> (NGS), qui permet de montrer que de nombreux patients souffrant de NMP classiquement mutées sont aussi porteurs d'autres mutations (précédant ou suivant l'apparition du clone tumoral), ceci rendant peut-être la notion de RMC plus difficile à définir, et donc, probablement, à atteindre <i>(10)</i>.<br></p><h2>Cytoréducteurs disponibles et efficacité<br></h2><p>Dans notre arsenal thérapeutique de routine, nous disposons des traitements suivants : hydroxyurée, pipobroman, busulfan, anagrélide, interféron pégylé ou non et ruxolitinib. Tous ont été décrits comme efficaces sur l'hémogramme (60-80 %). Cependant, seules quelques études ont mis en avant leur efficacité sur les paramètres histologiques et moléculaires, en particulier pour l'interféron et le ruxolitinib.<br></p><h3>Histologie<br></h3><p>Quelques publications ont montré l'efficacité de ces traitements dans la réduction de l'intensité des paramètres de myéloprolifération et de fibrose médullaire : M. Pizzi et al. <i>(11)</i> ont étudié les BOM de 12 patients traités par interféron α pour une MFP ou secondaire et identifié 6 patients répondeurs sur les paramètres mégacaryocytaires et 7 sur l'intensité de la fibrose médullaire. H.M. Kvasnicka et al. <i>(12)</i> ont étudié les BOM de 68 patients atteints de myélofibrose et traités par ruxolitinib. Ils ont observé une amélioration du grade de fibrose chez 9 patients sur 25 (36 %) à 60 mois (76 % si l'on ajoute les patients avec un grade<i></i> stable). Cependant, aucun traitement n'a permis de normaliser ces BOM de patients avec myélofibrose. Il n'existe que peu d'études sur l'impact de ces traitements sur les BOM de patients avec PV ou TE.<br></p><h3>Biologie moléculaire<br></h3><p>La RMC (sur la mutation <i>JAK2</i>V617F) peut être obtenue avec tous les cytoréducteurs, en particulier l'interféron pégylé, mais rarement avec le ruxolitinib. J.J. Kiladjian et al. <i>(13)</i> ont montré l'efficacité de l'interféron pégylé α2a dans les PV en identifiant 7 patients sur 37 (18,9 %) en RMC après un suivi médian de 31,4 mois. De même, sur 27 patients atteints de myélofibrose avec <i>JAK2</i>V617F positif, 2 (7,4 %) ont obtenu une RMC sous cette même thérapie, sur un suivi médian de 58 mois <i>(14)</i>. Le niveau de réponse moléculaire sous ruxolitinib dans l'essai RESPONSE (PV) a été de 1,5 % (3/196 patients) à 44 mois de suivi médian <i>(15)</i>. Toutes ces études avaient le même seuil de détection des mutants <i>JAK2</i>V617F à 1 %. Malheureusement, aucun résultat histologique n'a été présenté dans ces articles. Il y a peu de données concernant l'impact des cytoréducteurs sur la charge allélique des mutants de la calréticuline <i>(16)</i>.<br></p><h2>Quelques réflexions supplémentaires<br></h2><p>Dans le cas du ruxolitinib, malgré les niveaux de réponse évoqués plus haut, il semble tout de même qu'il existe une augmentation de la survie chez les patients atteints de MFP, alors même que, méthodologiquement, les protocoles thérapeutiques COMFORT n'ont pas été construits au départ pour le démontrer. Si son action ne passe pas par l'obtention d'excellentes réponses histologicomoléculaires, par quels moyens est-il efficace ? Cela remettrait en cause la notion de marqueur d'efficacité (de MRD) dans les NMP <i>(17)</i>.<br></p><p>En fait, le faible pourcentage de rémission observé dans les différentes études ne serait-il pas lié à un niveau élevé d'inobservance thérapeutique qui réduirait l'efficacité de ces médicaments ? Chez des patients atteints de PV ou de TE, une publication récente a montré que le taux d'inobservance thérapeutique, obtenu par l'intermédiaire de réponses à un questionnaire, était non négligeable chez des patients traités par cytoréducteur oral (23,6 %) ou sous-cutané (18,9 %). Cette inobservance était associée à un taux plus faible de RHC (50,8 versus 65,3 % [p = 0,03]), mais aussi à un taux plus élevé d'évolution en myélofibrose (7,3 versus 1,8 % [p = 0,05]) <i>[18]</i>. Cette réflexion devrait induire une amélioration de l'éducation thérapeutique qui pourrait permettre d'augmenter le pourcentage de réponse.<br></p><p>Quid des combinaisons thérapeutiques dont le but recherché est d'atteindre plus rapidement ou plus efficacement la meilleure réponse possible ? Les publications concernant ces combinaisons (en particulier, interféron pégylé + ruxolitinib) sont parcellaires et actuellement plus axées sur la tolérance que sur l'efficacité. Il faudra certainement attendre quelques années pour voir si elles sont réellement pertinentes dans les phases chroniques de NMP <i>(19)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>À l'heure actuelle, il n'est pas aisé de proposer aux patients atteints de NMP Phi-neg d'arrêter leur cytoréducteur. Trop peu de données ont été publiées dans ce domaine. Il semble pertinent d'envisager la RMC comme le marqueur de réponse le plus précis, mais les données concrètes sont insuffisantes, et la standardisation des tests moléculaires quantitatifs, ainsi que leur disponibilité sont insuffisantes dans de nombreux centres. Seule une étude prospective regroupant suffisamment de patients permettrait d'avancer sur le sujet. Ainsi, le France intergroupe des NMP (FIM) élabore actuellement une étude dans ce sens pour les patients traités par interférons afin de répondre à certaines de ces questions.■</p>',
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'content' => '<p>Les caractéristiques d'une maladie cancéreuse − nature, degré d'avancement, profil biologique − ne sont pas les seuls facteurs à conditionner le pronostic. Une série de paramètres liés au terrain et à l'environnement social, culturel ou géographique (“déterminants non biologiques”) sont apparus comme des facteurs susceptibles d'interférer avec les modalités de prise en charge à chacune des étapes du parcours de soins. Ces facteurs représentent, au sens large, des inégalités sociales de santé (ISS).<br></p><p>Les ISS ont fait l'objet de nombreuses études dans les grands domaines de la pathologie (cancer, maladies vasculaires, vieillissement, maladies mentales). Toutefois, les ISS n'ont cependant reçu à ce jour qu'une attention limitée dans le domaine de l'onco-hématologie. La principale raison de cette désaffection tient à la conviction que les systèmes de couverture universelle, tels que ceux mis en place dans la majorité des pays européens, et l'existence de référentiels de bonne pratique ont fait penser à tort à l'inexistence des ISS.<br></p><h2>Mortalité et territoires<br></h2><p>En France, la mortalité due au cancer présente de fortes disparités géographiques, avec un gradient nord-sud en défaveur du Nord. En ce qui concerne les hémopathies, le réseau des registres français de cancers, FRANCIM, s'est attaché non seulement à estimer leur incidence (35 000 nouveaux cas par an entre 1980 et 2012), mais aussi le taux de décès global (53 %) et par type de cancer, qui va de 22 % pour le lymphome de Hodgkin (LH) à 83 % pour la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). En revanche, FRANCIM ne fournit pas de données comparant les différents territoires. Toutefois, dans une étude récente établie à partir de 3 registres spécialisés en hématologie (Aquitaine, Côte-d'Or et Basse-Normandie) et consacrée aux lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) [1 312 cas], S. Le Guyader-Peyrou et al. <i>(1)</i> font apparaître la zone géographique comme un facteur indépendant associé à la survie (+ 20 % d'écart de survie globale [SG] à 5 ans entre l'Aquitaine et la Basse-Normandie).<br></p><p>Aux États-Unis, les disparités géographiques portant sur la mortalité par type de cancer ont fait l'objet d'une récente étude impressionnante portant sur 20 millions de décès par cancers, dont 800 000 décès par lymphome <i>(2)</i>. Les investigateurs montrent ainsi que, si la mortalité par lymphome malin non hodgkinien (LMNH) est restée à peu près stable sur l'ensemble de la population depuis 1980 (autour de 10 pour 100 000 habitants), il existe des écarts très importants (de − 4 % à + 74 %) d'une zone à l'autre. Par exemple, la <i>Rust Belt</i> est particulièrement défavorisée, avec des taux de mortalité du LMNH bien plus élevés que la moyenne <i>(2)</i>.<br></p><h2>Éloignement de l'offre de soins<br></h2><p>Des études réalisées aux États-Unis montrent que l'éloignement peut avoir pour conséquence de limiter l'accès à certaines modalités de soins, telles que la radiothérapie ou les centres de transplantation. L'éloignement peut aussi être un facteur adverse dans la prise en charge de maladies associées, notamment cardiovasculaires. Cette explication est avancée par l'équipe de l'université du Nebraska pour expliquer les écarts importants de survie (jusqu'à 2 ans) selon la distance séparant le domicile du centre universitaire dans une large cohorte de lymphomes <i>(3)</i>.<br></p><p>Les études françaises sont plus nuancées. Ainsi, dans l'étude de S. Le Guyader-Peyrou et al. <i>(1)</i>, les investigateurs n'ont pas retrouvé d'influence du temps de transport entre le lieu de résidence et le lieu de traitement (de moins de 15 minutes à 118 minutes). Dans une étude menée à l'échelle de la région Midi-Pyrénées portant sur 559 patients pris en charge pour une LAM, nous n'avons pas retrouvé la distance entre le centre de référence et le lieu de résidence parmi les facteurs de risque d'augmentation du délai diagnostique ou du délai d'instauration du traitement myéloablatif réalisé systématiquement au CHU de Toulouse <i>(4)</i>. Ces observations contrastent avec d'autres pathologies, telles que le cancer colorectal ou le cancer du sein, pour lesquels, en France, l'éloignement influence la prise en charge thérapeutique (chirurgie spécialisée, radiothérapie) et la survie.<br></p><h2>Effet-centre<br></h2><p>Le volume d'activité est considéré depuis longtemps comme un facteur d'inégalité de santé dans la prise en charge chirurgicale des cancers. Aux États-Unis, ce constat est plus récent en dehors de la sphère chirurgicale. Ainsi, R.S. Go et al. <i>(5)</i> montrent que le volume d'activité influence la SG des patients traités pour un lymphome, avec un seuil situé autour de 100 patients par an.<br></p><p>Des disparités de pratique en fonction du centre ont été rapportées dans certains carcinomes, même si elles se sont estompées avec la pratique des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) centralisées. Dans les hémopathies, le constat est plus nuancé. Ainsi, dans une cohorte de LDGCB traités en Midi-Pyrénées, si nous avons détecté des différences brutes de survie aux dépens du groupe des patients traités dans les hôpitaux publics non universitaires (CHG), l'analyse multivariée estompe cette différence qui est imputable, pour l'essentiel, à la socio-démographie des patients traités en CHG (patients plus âgés, présentant davantage de comorbidités) <i>[6, 7]</i>. En revanche, l'étude de S. Le Guyader-Peyrou et al. <i>(1)</i>, portant sur plusieurs régions et des effectifs plus nombreux, suggère que la survie est meilleure lorsque le volume d'activité du centre est plus élevé, que la prise en charge est spécialisée (onco-hématologie), que le dossier est examiné en RCP ou que le patient est inclus dans un essai.<br></p><h2>Isolement social et statut marital<br></h2><p>L'isolement social est un facteur aggravant pour l'évolution de la plupart des maladies chroniques, principalement les maladies vasculaires et mentales. Dans le cancer, il a également été montré que l'isolement social est un facteur aggravant la mortalité, tous cancers confondus. Bien que souvent associé à la pauvreté, l'isolement reste un facteur adverse indépendant du niveau de ressources chez les patients souffrant de cancer. Appliquée à l'hématologie, cette problématique est virtuellement inexplorée.<br></p><p>Le statut marital (que l'on peut considérer comme un <i>“proxy”</i> de l'isolement social) a un large impact sur la survie tous cancers confondus, avec un avantage net du fait de vivre en couple. Le fait de vivre seul est associé à un excès de mortalité pour la plupart des types de cancers, dont les lymphomes malins ; cette relation adverse est encore plus nette pour les hommes que pour les femmes <i>(8)</i>. La raison généralement admise est que l'accompagnement dans le cadre d'une relation stable telle que la vie maritale augmente la qualité de la prise en charge à toutes les étapes du parcours de soins. L'étude de S. Le Guyader-Peyroux retrouve le statut marital comme un facteur indépendant de survie dans les lymphomes. L'influence du statut marital a également été montrée dans les LAM et chez les patients greffés.<br></p><h2>Position socio-économique<br></h2><p>La position socio-économique (PSE) recouvre des indicateurs liés aux revenus, au niveau d'études et à la profession ou à la catégorie socio-professionnelle. Même si les pays européens sont pour la plupart dotés d'une couverture universelle, la PSE impacte à des degrés divers le parcours de soins et la SG. Rappelons que, en France, sur la période 2012-2016, l'écart d'espérance de vie à la naissance entre les 5 % les plus aisés et les 5 % les plus modestes était de 13 ans pour les hommes et de 8 ans pour les femmes.<br></p><p>L'une des difficultés du sujet est de recenser les paramètres qui constituent la PSE. Dans le dossier médical, la profession est rarement renseignée, et le niveau d'études ou les ressources ne sont pas colligés. Pour cette raison, les épidémiologistes ont créé de nouveaux outils, dont les indices “écologiques” ou “agrégés”, fondés sur le principe qu'il est possible, à partir de l'adresse d'une personne, de lui attribuer un niveau socio-économique correspondant à la moyenne de sa zone d'habitation. En France, les IRIS (îlots regroupés pour l'information statistique) correspondent à la plus petite zone (environ 2 000 personnes) pour laquelle un indice écologique de défavorisation existe, à savoir l'EDI . Des études ont montré une corrélation correcte entre défavorisation individuelle et EDI.<br></p><p>Le cancer est une maladie dont divers aspects sont influencés par la PSE :<br></p><ul><li>l'incidence, en partie conditionnée par les comportements (par exemple, le tabagisme) et les expositions chimiques et physiques (par exemple, les expositions professionnelles), qui sont socialement différenciés ;<br></li></ul><ul><li>le dépistage, en partie conditionné par l'information, l'éducation et la culture, qui varient en fonction du groupe social ;<br></li></ul><ul><li>le diagnostic, en partie conditionné par l'information relative à l'interprétation des symptômes ;<br></li></ul><ul><li>la thérapeutique, en partie conditionnée par l'accès à une structure spécialisée, le volontarisme thérapeutique, l'adhésion au traitement, l'observance, l'éducation thérapeutique, les préjugés favorables ou défavorables vis-à-vis de l'innovation ;<br></li></ul><ul><li>le suivi pendant l'après-cancer <i>(9)</i>.<br></li></ul><p>L'influence de la PSE sur l'évolution des hémopathies a fait l'objet d'une trentaine d'études publiées. Nous en avons recensé moins de la moitié dans le <a href="#" class="exponent">tableau</a>. Il ressort de cette analyse que l'influence de la PSE sur la survie a été montrée dans des études américaine <i>(10)</i>, danoise <i>(11)</i> et suédoise <i>(12)</i> dans les lymphomes, les LAM et le myélome. Une observation singulière : l'impact de la PSE des parents sur la survie des enfants traités pour une leucémie aiguë lymphoblastique au Royaume-Uni <i>(13)</i>. Enfin, une mention particulière à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, dont les indications sont fortement influencées par le niveau d'éducation <i>(14)</i>. En ce qui concerne les données françaises, aucune influence de la PSE n'a été mise en évidence dans les lymphomes <i>(1, 6)</i>. Cette question est virtuellement inexplorée pour les autres hémopathies.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Il apparaît que, même dans les pays dotés d'une couverture universelle, certains déterminants sociaux peuvent modifier la mortalité des hémopathies malignes. Ces facteurs agissent principalement en influençant les modalités pratiques de prise en charge. Il n'est toutefois pas exclu que certains facteurs socio-psychologiques adverses, via la stimulation de la voie β-adrénergique associée au stress chronique, puissent également avoir un impact sur la biologie des cellules néoplasiques et du microenvironnement <i>(15)</i>.■</p>',
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'content' => '<p>La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence, dans la cellule souche hématopoïétique, d'une translocation équilibrée entre les chromosomes 9 et 22. Sa conséquence est la création d'un gène de fusion <i>BCR-ABL</i>, lui-même transcrit en une protéine caractérisée par une activité tyrosine kinase constitutivement active. Cette activité enzymatique est la cible des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Ainsi, la LMC en phase chronique, jadis de pronostic effroyable, est aujourd'hui une pathologie chronique, grâce au progrès thérapeutique que les ITK représentent. Depuis la mise sur le marché de l'imatinib (première génération d'ITK), les ITK de deuxième (dasatinib, nilotinib, bosutinib) puis de troisième (ponatinib) génération ont été développés.<br></p><p>La chronicisation de la maladie et le mode de prise du traitement ont fait apparaître de nouvelles problématiques, comme l'observance et les risques d'interactions médicamenteuses. En effet, l'efficacité de ces thérapies orales est notamment conditionnée par des concentrations plasmatiques optimales. Toute interaction médicamenteuse diminuant ou augmentant la concentration plasmatique peut être responsable d'une perte d'efficacité ou d'un surdosage à l'origine d'effets indésirables.<br></p><p>Le développement des outils d'information, principalement l'accès à Internet, permet aux patients d'être plus informés sur leur pathologie et leurs thérapies. Ils sont également plus actifs dans leur prise en charge et facilement séduits par l'automédication, notamment la phytothérapie, dont le libre accès et l'origine “naturelle” confèrent une réputation d'innocuité. Ces plantes ou préparations se retrouvent ainsi associées à des traitements de chimiothérapie anticancéreuse à long terme, exposant à une part d'aléatoire l'efficacité et la tolérance du traitement. Voici un état des lieux des connaissances concernant les phytothérapies les plus susceptibles d'être utilisées par les patients atteints de LMC et traités par ITK, ainsi qu'une revue des risques d'interactions médicamenteuses <i>(1)</i>.<br></p><h2>La pharmacocinétique des ITK<br></h2><p>La concentration plasmatique optimale des ITK est assurée par le maintien du pH gastrique, de la concentration intracellulaire, via la glycoprotéine P, et d'une métabolisation stable, assurée par le cytochrome P450 de type 3A4 (CYP) <i>[2, 3]</i>. Un inducteur de CYP entraîne une diminution de la concentration plasmatique de l'ITK en augmentant sa métabolisation en 10 à 15 jours, et un inhibiteur des CYP entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de l'ITK, au risque d'une toxicité presque immédiate. Les interactions médicamenteuses sont au cœur de nombreuses études et décrites dans les référentiels des médicaments <i>(4) ; </i> le clinicien peut donc facilement les prévoir avant toute nouvelle prescription <i>(3-5)</i>.<br></p><p>Les produits de phytothérapie et les compléments alimentaires peuvent agir comme des substances actives, aussi bien en termes de bénéfices que d'effets collatéraux en interagissant avec les médicaments. Cependant, puisqu'ils ne sont pas considérés comme des médicaments, ces interactions éventuelles ne sont que peu étudiées et référencées. Par ailleurs, le patient ne pense pas toujours au fait que ces thérapies annexes peuvent interagir avec son traitement <i>(4)</i> et n'a pas le réflexe d'informer les professionnels de santé le prenant en charge de cette consommation.<br></p><h2>L'automédication : la phytothérapie en particulier<br></h2><p>Le recours des patients à cette médecine alternative est principalement motivé par la recherche d'un soulagement des effets indésirables des traitements ou de la pathologie, tels que l'insomnie, l'anxiété, les troubles digestifs, les douleurs diverses ou encore l'asthénie. En 2005, A. Molassiotis et al. rapportaient que 23 % des patients atteints d'un cancer hématologique déclaraient avoir recours aux plantes médicinales <i>(6)</i>.<br></p><h3>Les principales plantes utilisées et leurs effets indésirables<br></h3><p>Nous avons établi une liste des plantes susceptibles d'être consommées à partir d'une revue bibliographique <i>(7, 8)</i>. Les principaux effets indésirables correspondants rapportés ont été répertoriés <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. Au vu du nombre d'effets indésirables de certaines (par exemple, 1 512 notifications pour le millepertuis correspondant chacune à un patient) et de leur sévérité (tentative de suicide sous valériane), l'utilisation de ces plantes semble loin d'être dénuée de risque.<br></p><h3>Le point sur les interactions connues et potentielles avec les ITK<br></h3><p>Nous avons recensé les interactions décrites pour chacune des plantes identifiées ; elles sont présentées dans le <a href="#" class="exponent">tableau II</a>, qui précise si une interaction est décrite avec les ITK utilisés dans la LMC ou avec des médicaments substrats du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P, ce qui suggère un risque d'interaction extrapolable aux ITK.<br></p><p>Ce risque d'interaction est évalué comme :<br></p><ul><li><b>probable :</b> la plante interagit in vitro avec la glycoprotéine P ou le CYP3A4 ;<br></li></ul><ul><li><b>très probable :</b> la plante interagit avec un médicament substrat du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P ;<br></li></ul><ul><li><b>prouvé :</b> des travaux scientifiques prouvent l'interaction entre la plante et un ITK.<br></li></ul><p>Des interactions avec le ginseng, le millepertuis ou le jus de pamplemousse sont bien documentées pour l'imatinib, le dasatinib et le nilotinib. Aucune interaction n'est retrouvée avec les autres ITK, mais, étant donné leur parenté chimique, les interactions avec l'imatinib, molécule pour laquelle le recul est le plus grand, pourraient être extrapolées aux autres molécules de cette famille <i>(24)</i>.<br></p><h4><i>Panax ginseng</i><br></h4><p>Certains composants du ginseng sont des inhibiteurs des CYP3A4 et CYP2C9, exposant à un risque élevé d'interactions médicamenteuses avec les ITK <i>(8)</i>. De plus, sa consommation pourrait aggraver l'hépatotoxicité induite par l'imatinib. Ainsi, un patient sous imatinib (400 mg/j) depuis 7 ans a présenté une hépatite cytolytique (ALAT : 1 069 U/l ; ASAT : 481 U/l) après 3 mois de consommation journalière d'une boisson contenant du ginseng. Après l'arrêt de cette boisson et le traitement de l'hépatite, l'évolution a été favorable, et le traitement par imatinib a pu être réintroduit au même dosage, sans récidive <i>(15)</i>.<br></p><h4>Pamplemousse <i>(Citrus maxima)</i><br></h4><p>Les composés du pamplemousse tels que les furanocoumarines sont des inhibiteurs irréversibles des CYP3A4 <i>(25, 26)</i>. La consommation d'un pamplemousse entier ou de 240 ml de jus suffit pour augmenter de 30 % l'aire sous la courbe du nilotinib <i>(21)</i>. Pour les patients atteints de LMC et traités avec du nilotinib ou du dasatinib, il a été rapporté que ces interactions exposent à des risques de torsades de pointes et de myélotoxicité <i>(26)</i>. Notons, bien que le sujet n'ait pas encore été étudié, que d'autres agrumes sont également riches en furanocoumarines et ont probablement des effets similaires (orange, citron, bergamote, etc.), ce qui appelle à la prudence lors de leur consommation avec des ITK <i>(19)</i>.<br></p><h4>Millepertuis (Hypericum perforatum)<br></h4><p>Chez des sujets sains consommant 300 mg de millepertuis 3 fois par jour, l'aire sous la courbe de l'imatinib diminue significativement de 30 % <i>(17, 18)</i>. Le millepertuis entraîne ainsi une diminution des concentrations plasmatiques et donc une perte d'efficacité du traitement pouvant être cliniquement significative.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Certaines plantes interagissent avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, exposant à un risque d'interaction avec les ITK utilisés dans la LMC. Si, pour certaines, la preuve de l'interaction avec les ITK a été faite (millepertuis, pamplemousse, ginseng), un doute subsiste pour d'autres, avec des données encore préliminaires. Le manque d'informations ne permet pas d'écarter le risque d'effet potentiellement nocif par interaction. Dans ce contexte, une consommation sécurisée des chimiothérapies anticancéreuses orales nécessite d'envisager toutes les interactions possibles, incluant tout produit de phytothérapie et tout complément alimentaire. Dès lors qu'avec les thérapies orales, les patients se rendent moins fréquemment dans les unités de soins, il devient essentiel que, dès l'instauration du traitement, les patients aussi bien que les professionnels de santé qui les prennent en charge soient sensibilisés à cette question. Cet avertissement devrait être généralisé à d'autres traitements utilisés sur le long terme pour des pathologies chroniques, tels que les autres ITK, mais également dans des domaines infectieux avec les antirétroviraux ou encore dans la transplantation avec la ciclosporine, pour n'en citer que quelques-uns. Les plantes n'ont donc pas fini de nous surprendre…■<br></p>',
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'content' => '<p>Il ne faut pas se méprendre sur ce dossier consacré aux arrêts de traitement. Il ne concerne pas la décision difficile de la limitation des soins chez les patients au-delà de toutes ressources thérapeutiques. <br></p><p>Non, il interroge au contraire sur l'arrêt du traitement dans les situations de réponses thérapeutiques favorables obtenues chez des patients pour lesquels le caractère chronique de leur hémopathie et la prise orale continue de leur traitement n'envisageaient pas, jusqu'à maintenant, un tel questionnement.<br></p><p>Depuis l'introduction des thérapies ciblées dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes, notre pratique quotidienne a dû s'adapter à cette nouvelle prise en charge chronique (accompagnant nécessairement leur prise orale continue. L'exemple le plus emblématique reste celui de la leucémie myéloïde chronique (LMC) pour laquelle nous sommes passés de l'ère de la greffe de moelle osseuse à visée curative à celle des inhibiteurs de tyrosine kinase à vie <i>(p. 208)</i>. <i>Juliette</i> <i>(p. 186)</i> en profite justement pour nous raconter l'épopée scientifique qui a permis de comprendre l'oncogenèse toute particulière de cette néoplasie. Les réponses thérapeutiques obtenues grâce aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans la LMC ont été telles qu'elle est devenue la première hémopathie dans laquelle s'est posée la question de l'arrêt de traitement définissant ainsi un modèle d'action utilisable dans le futur pour d'autres hémopathies.<br></p><p>La question de l'arrêt de traitement est supportée également par la problématique de la tolérance à long terme des molécules et de leurs coûts. Les autres hémopathies potentiellement concernées par cette stratégie sont le myélome multiple (MM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Dans le MM <i>(p. 192)</i>, les auteurs nous présentent les dernières données concernant le traitement d'entretien, notamment par les IMiD, et discutent de sa durée et des moyens biologiques (évaluation de la maladie résiduelle) dont nous disposons maintenant pour étayer cette décision d'arrêt. Dans la LLC <i>(p. 197)</i>, l'arrivée des thérapies ciblées orales, représentées notamment par l'inhibiteur de tyrosine de Bruton, conduit naturellement à se poser la question des arrêts de traitement, ce d'autant plus que l'évaluation de la maladie résiduelle se structure en routine. Enfin, nous clôturerons ce dossier avec une situation d'arrêt de traitement un peu différente de celles précédemment exposées puisqu'elle concerne non pas une thérapie ciblée mais l'interféron. En effet, dans les néoplasies myéloïdes Ph négatives, les Français ont été parmi les premiers, là encore, à se poser la question de l'arrêt de traitement <i>(p. 203)</i>.<br></p><p>Espérons qu'avec le temps et l'arrivée de nouvelles thérapies ciblées, ce dossier puisse s'étoffer témoignant ainsi de l'évolution favorable qui les accompagnera.<br></p>',
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'content' => '<p>Il y a encore 20 ans, la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (LMC-PC), dont le traitement reposait notamment sur l'interféron (IFN), était présentée comme une hémopathie évoluant de manière inéluctable vers la transformation. L'avènement de la nouvelle classe thérapeutique des thérapies ciblées, avec en tête de file des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) l'imatinib, a conduit à l'inversion du pronostic, l'espérance de vie attendue pour les patients étant maintenant similaire à celle de la population générale <i>(1)</i>. Cette amélioration sans précédent de l'espérance de vie est à mettre, notamment, sur le compte des réponses moléculaires profondes (RMP) observées, dont certaines sont telles que le transcrit de fusion BCR-ABL n'est plus détectable par la technique de <i>Reverse Transcriptase-quantitative Polymerase Chain Reaction </i>(RT-qPCR). L'indétectabilité prolongée du transcrit BCR-ABL a conduit tout naturellement à se poser la question de l'arrêt des ITK.<br></p>
<h2>Standardisation de la réponse moléculaire profonde<br></h2>
<p>La RMP est un prérequis indispensable à l'arrêt du traitement. Il est donc important qu'elle soit mesurée de façon exacte et précise. Dans le sens de cette exigence, le programme de standardisation <i>European Treatment and Outcome Study</i> (EUTOS) a proposé des définitions opérationnelles intégrant les 2 variables qui conditionnent la capacité d'une méthode à établir la RMP, à savoir la sensibilité de détection des transcrits BCR-ABL1 et la taille de l'échantillon d'ARN analysé. Ces définitions s'appliquent aussi bien aux situations où les transcrits BCR-ABL1 sont détectables qu'à celles où ils sont indétectables. Enfin, elles ont été formulées pour être fonctionnelles dans différents contextes méthodologiques, comme celui de la RT-qPCR ou de la PCR digitale (dPCR). On notera que ces définitions utilisent et complètent l'échelle internationale (IS) par 3 niveaux de réponse situés en deçà de la réponse moléculaire (RM) majeure, la RM<sup>4,0</sup>, la RM<sup>4,5</sup> et la RM<sup>5,0</sup> <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a> <i>[2, 3]</i>.<br></p>
<p>Tout d'abord, les méthodes mises en œuvre pour la quantification des transcrits BCR-ABL1 doivent être parfaitement optimisées. Les recommandations pour cette optimisation des méthodes de RT-qPCR ont été extensivement décrites par des groupes de standardisation comme Europe Against Cancer <i>(4)</i>, le Groupe des biologistes moléculaires des hémopathies malignes (GBMHM) <i>[5]</i> ou le groupe de standardisation anglais <i>(6)</i>. Ces méthodes sont ainsi désormais capables de détecter une copie de transcrit BCR-ABL1. Cette sensibilité extrême permet d'atteindre une limite de détection reproductible de 3 copies, qui fixe la borne inférieure du domaine de mesure quantitative. Ainsi, une méthode dont la sensibilité est de 1 copie n'est capable de mesurer de façon quantitative qu'un minimum de 3 copies. C'est pourquoi EUTOS impose de corriger à 3 copies toute mesure inférieure à cette valeur <i>(3)</i>. À ce niveau de sensibilité, le risque de détecter un signal non spécifique n'est pas nul. Faute d'avoir pu identifier une limite de blanc expérimental, la notion de positivité a été réglée de façon théorique en considérant comme limite de positivité une valeur de cycle seuil de 1 point supérieure à celle correspondant à l'intersection de la droite de calibration avec l'axe des ordonnées <i>(3)</i>.<br></p>
<p>La taille de l'échantillon d'ARN analysé s'évalue par la quantité de copies de transcrits d'un gène contrôle. Trois gènes contrôles sont proposés : <i>ABL1</i>, <i>GUSB</i> et <i>BCR</i> <i>(4, 7)</i>. Ils ont notamment la propriété d'avoir une expression constante indépendante du type tissulaire (sang ou moelle) et du contexte pathologique (leucémie ou rémission). Ainsi, le nombre de copies du gène contrôle reflète la quantité d'ARN contenue dans l'échantillon soumis à analyse. Trois niveaux d'expression du gène contrôle ont été définis dans le programme EUTOS, qui conditionnent respectivement la capacité de la méthode à mesurer les réponses moléculaires inférieures ou égales à 4, 4,5 et 5 log<sub>10</sub> <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a> <i>[3]</i>. L'expression du gène contrôle permet aussi de maîtriser la sensibilité des ARN à la dégradation. Le nombre minimum de copies de transcrits ABL1 contenu dans l'équivalent de 100 ng d'ARN nécessaire pour qualifier un échantillon d'ARN a été fixé à 10 000 <i>(3)</i>.<br></p>
<p>Au final, un niveau de RMP s'exprime sur l'échelle internationale des résultats BCR-ABL1. Il peut être attribué à un échantillon d'ARN sous réserve qu'il ait la taille minimale définie par le nombre de copies d'un gène contrôle. En situation de transcrits BCR-ABL1 indétectables, le niveau de RMP ne dépend que de ce nombre. Lorsque les transcrits BCR-ABL sont détectés, le niveau de RMP est défini par le ratio puis ajusté sur le nombre de copies des transcrits du gène contrôle <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Études évaluant l'arrêt des traitements<br></h2>
<p>Il faut savoir que la question de l'arrêt des traitements s'était déjà posée à l'ère de l'IFN chez les rares patients en réponse cytogénétique complète <i>(8)</i>. Elle s'est donc à nouveau posée à l'ère de l'imatinib. La première expérience publiée concernait une cohorte de 12 patients traités par imatinib pendant une durée médiane de 45 mois (extrêmes : 32-56), dont 10 avaient antérieurement reçu de l'IFN <i>(9)</i>. Ces patients avaient une maladie résiduelle (MRD) indétectable depuis 32 mois en médiane (extrêmes : 24-46). L'arrêt de l'imatinib s'est accompagné de 6 rechutes moléculaires ayant conduit à la reprise du traitement. Les résultats de cette étude de faisabilité ont été confirmés par l'étude prospective STIM, qui proposait à des patients en réponse moléculaire profonde (RM<sup>5</sup>) stable depuis 2 ans l'arrêt de l'imatinib sous surveillance mensuelle de la biologie moléculaire la première année. Les patients devaient avoir reçu au moins 3 ans d'imatinib et pouvaient avoir été traités antérieurement par IFN. Le critère de reprise était la perte de la RM<sup>5</sup> confirmée sur 2 dosages consécutifs ou la perte de la réponse moléculaire majeure (RMM) [BCR-ABL < 0,1 % IS] <i>(10)</i>. Cette étude a montré, avec un suivi de 5 ans maintenant, une probabilité de rester sans traitement de 40 % <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a> <i>[11]</i>. Les rechutes surviennent majoritairement dans les 6 premiers mois après l'arrêt de l'imatinib, et il est remarquable de n'en observer aucune au-delà de 2 ans. L'analyse en sous-groupes révèle qu'un score de Sokal élevé et une exposition à l'imatinib de moins de 54 mois sont associés à un taux de rechute supérieur après l'arrêt du traitement. Tous les patients en rechute ont pu réobtenir une RMP à la reprise de l'ITK. Ces résultats ont depuis été confirmés, notamment par l'étude australienne TWISTER <i>(12)</i>.<br></p>
<p>Initialement très drastiques par sécurité, les critères d'arrêt (RM<sup>5</sup> stable pendant au moins 2 ans) et de reprise du traitement (perte de la RM<sup>5</sup> confirmée à 2 reprises) ont évolué avec les résultats d'études plus récentes. La majorité des études ont proposé la RM<sup>4,5</sup> comme niveau de réponse pour envisager une tentative d'arrêt <i>(12-16)</i>. Plus récemment, l'étude EURO-SKI s'est focalisée sur des patients ayant obtenu au moins une RM<sup>4</sup> <i>(17)</i>. D'une étude à l'autre, la durée de cette RM<sup>4,5</sup> varie de 1 an à 2 ans minimum <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>. Cependant, l'étude EURO-SKI montre que la durée de la RM<sup>4</sup> a un impact positif sur le succès de l'arrêt, avec une probabilité de rémission sans traitement augmentant de 3 % par année de RM<sup>4</sup> <i>(17)</i>. Pour ce qui est du critère de reprise du traitement, ce sont les résultats de l'étude A-STIM qui ont imposé la perte de RMM <i>(18)</i>.<br></p>
<p>Au cours des études d'arrêt des traitements, différents facteurs prédictifs de la perte de la RM ont été identifiés, comme le score de Sokal, l'âge, la durée du traitement, la durée de la RM et l'exposition à l'IFN <i>(11-14, 16-19)</i>. Mais seuls le score de Sokal et la durée de la RM et du traitement sont régulièrement retrouvés. L'étude EURO-SKI a notamment montré que la probabilité de rémission sans traitement augmente de 0,86 % par année d'imatinib <i>(17)</i>.<br></p>
<p>Alors que la majorité des études concerne des tentatives d'arrêt chez des patients traités par imatinib, il existe désormais de plus en plus de données montrant que cette stratégie est également possible chez des patients traités par un ITK de deuxième génération au moment de l'arrêt, comme le dasatinib ou le nilotinib <a href="#tag-exponent-table-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau II) </a><i>[17, 19-21]</i>. Il est à noter que la raison du remplacement de l'imatinib par un ITK de deuxième génération modifie le pronostic : la survie sans traitement est meilleure lorsque la raison est un problème de tolérance que lorsqu'il s'agit d'une résistance <i>(22)</i>.<br></p>
<p>Dans les situations où le traitement a dû être repris, dans la majorité des cas, une RMP est à nouveau retrouvée au cours de la première année de retraitement <i>(11-14, 17-19)</i>. Cependant, il a été rapporté, après la reprise de l'ITK pour perte de RMM, une transformation blastique brutale et l'apparition d'une résistance avec mutation <i>(18, 20)</i>. Ces observations − pour le moment anecdotiques − doivent cependant imposer la plus grande prudence dans le choix des patients et de leur surveillance au cours de la stratégie d'arrêt du traitement.<br></p>
<p>Une surveillance clinique et biologique s'impose. La détection des transcrits BCR-ABL1 par RT-qPCR doit être plus rapprochée, notamment dans les premiers mois suivant l'arrêt. Elle nécessite donc une information préalable et l'adhésion du patient. Ce dernier doit être également informé du risque de survenue d'un syndrome de sevrage aux ITK. Il survient chez environ 20 % des sujets et se manifeste par des douleurs ostéoarticulaires ; son évolution est le plus souvent spontanément résolutive <i>(23, 24)</i>. Une étude française portant sur 428 patients montre qu'il est plus fréquent chez ceux longuement traités par ITK et ayant un antécédent ostéoarticulaire <i>(24)</i>.<br></p>
<h2>Recommandations concernant l'arrêt des ITK<br></h2>
<p>Il existe maintenant des recommandations issues des sociétés européennes et américaines de cancérologie <i>(25)</i>, mais également du groupe français des LMC, le FI-LMC <i>(19)</i>. Ce sont ces dernières recommandations qui font l'objet de ce paragraphe. Les critères de sélection des patients candidats à la stratégie d'arrêt du traitement, la surveillance et les critères de reprise de l'ITK sont résumés dans le <a href="#tag-exponent-table-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">tableau III</a>. Des patients adultes en phase chronique au diagnostic, ayant un transcrit BCR-ABL1 bien caractérisé et classique, traités par un ITK de première ou de deuxième génération pendant au moins 5 ans et en réponse optimale dès le début de leur histoire peuvent être candidats à une stratégie d'arrêt des ITK si leur RM<sup>4,5</sup> est persistante et stable depuis au moins 2 ans. Une bonne coordination entre patient, médecin et biologiste est indispensable et nécessite donc une information préalable. Une attention toute particulière doit être prêtée aux malades traités par antidiabétiques, hypocholestérolémiants, hormone thyroïdienne ou anticoagulants en raison du risque de levée de l'interaction médicamenteuse au moment de l'arrêt de l'ITK. En cas de reprise de l'ITK et en l'absence d'obtention d'une nouvelle RRM dans les 3 à 6 mois, la recherche d'une mutation du domaine ABL est recommandée.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>Une stratégie d'arrêt d'ITK dans la LMC-PC a montré ces dernières années sa faisabilité. Cependant, elle nécessite une sélection attentive et une information détaillée des patients candidats ainsi qu'une surveillance clinique et biologique rigoureuse. Le recul restant encore limité, la vigilance est de mise, et le groupe FI-LMC dispose de plusieurs registres d'arrêts des traitements (lmc-cml.org) pour permettre le suivi à long terme de ces patients. Tout arrêt fait en dehors de ces recommandations devrait l'être dans le cadre d'un essai thérapeutique.■</p>',
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/chromosome-philadelphie">
Chromosome Philadelphie </a>
</h2>
<p>
Nous avons déjà beaucoup parlé, Juliette, des débuts de la cytologie et des travaux de ces pionniers qui ont développé les moyens de mieux comprendre le rôle de ce qui fut d'abord appelé “globules”, une fois munis des outils de la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/efficacite-echanges-plasmatiques-immunoglobulines-intraveineuses-dermato-neuro-syndrome-compliquant-scleromyxoedeme">
Grand Prix Myélome 2018 – 2<sup>e</sup> lauréat – Efficacité des échanges plasmatiques et des immunoglobulines intraveineuses dans le dermato-neuro syndrome compliquant un scléromyxœdème </a>
</h2>
<p>
Observation
Madame S, âgée de 29 ans, consulte en avril 2017 pour un livedo, un aspect infiltré pseudo-nodulaire du visage, des myalgies et des sueurs nocturnes évoluant depuis 6 mois. Le bilan auto-immun et infectieux est négatif, et... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/naelle-lombion"><b>Dr Naëlle LOMBION</b>, </a><a href="/alexis-talbot"><b>Dr Alexis TALBOT</b>, </a><a href="/bertrand-arnulf"><b>Dr Bertrand ARNULF</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
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</a>
</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/gammapathie-monoclonale-signification-clinique-cutanee-avec-maladie-neutrophilique-atypique">
Grand Prix Myélome 2018 – 3<sup>e</sup> lauréat – Gammapathie monoclonale de signification clinique cutanée avec maladie neutrophilique atypique </a>
</h2>
<p>
Observation
Monsieur X., âgé de 46 ans, suivi pour une gammapathie monoclonale, consulte en 2010 pour une lésion cutanée de type pyoderma gangrenosum (PG) [figure 1] avec la présence d'un pic monoclonal d'IgG κ à 4,2 g/l, s'inscrivant... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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</li>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/neoplasies-myeloproliferatives-qui-veut-vraiment-prendre-son-cytoreducteur-a-vie">
Néoplasies myéloprolifératives : qui veut vraiment prendre son cytoréducteur à vie ? </a>
</h2>
<p>
Arrêter les cytoréducteurs dans la prise en charge des néoplasies myéloprolifératives (NMP) hors leucémie myéloïde chronique (LMC) : une question qui peut surprendre ? Moins maintenant qu'il y a une dizaine d'années… Les spécialistes de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-christophe-ianotto"><b>Dr Jean Christophe IANOTTO</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Mise au point </span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/inegalites-socio-territoriales-prise-charge-hemopathies-malignes">
Inégalités socio-territoriales dans la prise en charge des hémopathies malignes<br> </a>
</h2>
<p>
Les caractéristiques d'une maladie cancéreuse − nature, degré d'avancement, profil biologique − ne sont pas les seuls facteurs à conditionner le pronostic. Une série de paramètres liés au terrain et à l'environnement social, culturel ou... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/guy-laurent"><b>Dr Guy Laurent</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Mise au point </p>
</div>
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</li>
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<h2>
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Grand Prix Myélome 2018 – 1<sup>er</sup> lauréat – Douleurs abdominales et syndrome inflammatoire accompagnant un myélome multiple indolent </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
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<h2>
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Agenda </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Agenda </p>
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<div class="result-detail">
<h2>
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Plantes et traitements de la leucémie myéloïde chronique : attention aux cocktails </a>
</h2>
<p>
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence, dans la cellule souche hématopoïétique, d'une translocation équilibrée entre les chromosomes 9 et 22. Sa conséquence est la création... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Mise au point </p>
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Les arrêts de traitement en hématologie </a>
</h2>
<p>
Il ne faut pas se méprendre sur ce dossier consacré aux arrêts de traitement. Il ne concerne pas la décision difficile de la limitation des soins chez les patients au-delà de toutes ressources thérapeutiques. Non, il interroge au... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/laurence-legros-1"><b>Dr Laurence LEGROS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
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<h2>
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Arrêt des traitements dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique </a>
</h2>
<p>
Il y a encore 20 ans, la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (LMC-PC), dont le traitement reposait notamment sur l'interféron (IFN), était présentée comme une hémopathie évoluant de manière inéluctable vers la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>17 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/laurence-legros-1"><b>Dr Laurence LEGROS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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'content' => '<p>Nous avons déjà beaucoup parlé, Juliette, des débuts de la cytologie et des travaux de ces pionniers qui ont développé les moyens de mieux comprendre le rôle de ce qui fut d'abord appelé “globules”, une fois munis des outils de la microscopie. Au milieu du XIX<sup>e</sup> siècle, l'Écossais John Goodsir, le Polonais Robert Remak, puis l'Allemand Rudolf Virchow avaient reconnu l'importance de la division cellulaire. L'adage <i>“Omnis cellula e cellula”</i> (toutes les cellules viennent d'une cellule), proposé par François-Vincent Raspail (oui, celui du boulevard parisien !), avait été un des éléments majeurs de communication repris par le charismatique Virchow. Dans ce contexte, l'Allemand Walther Flemming avait jeté son dévolu sur l'observation des divisions cellulaires, en examinant les branchies et les nageoires de salamandres. Dans son livre paru en 1882, <i>Zellsubstanz, Kern und Zelltheilung</i>, on trouve de nombreuses illustrations magnifiques de ce qu'il regardait <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. C'est lui qui propose le nom de “chromatine” pour le matériel nucléaire coloré par l'aniline, dont il rapporte qu'il se transforme en filaments lors de la division cellulaire. Il forge alors le nom de “mitose”, sur la base du mot grec μιτος, désignant un fil ou une corde de lyre. En 1888, l'anatomiste Heinrich Wilhelm Waldeyer<sup>1</sup> donne le nom de “chromosomes” aux filaments de Flemming. À cette époque, on comprend, sous l'influence de Flemming, que le noyau de la cellule fille est issu de celui de la cellule mère. Il faudra un peu de temps pour découvrir qu'il en est la copie conforme.<br></p><p>Les travaux sur les chromosomes prennent alors leur essor, bien qu'on ignore totalement à quoi ils peuvent bien servir. N'oublie pas, Juliette, qu'on ne sait strictement rien de l'ADN à cette époque, même si Friedrich Miescher, sans le savoir, l'a déjà isolé de ses compresses remplies de pus<sup>2</sup>. Au début du XX<sup>e</sup> siècle, alors qu'il a montré que les gamètes ont la moitié du contenu chromosomique des autres cellules<sup>3</sup>, Theodor Boveri décrit la méiose, cette réduction chromatique qui régit la formation des gamètes. Il confirme ainsi une hypothèse de Walter Sutton. Un peu plus tard, l'existence de chromosomes associés au sexe est évoquée, mais le rôle des chromosomes dans l'hérédité est fortement contesté. Un nouveau nom va entrer dans l'histoire, celui de Thomas Hunt Morgan<sup>4</sup>, qui s'intéresse d'abord aux oursins, puis à la drosophile. Bon choix que ces petites mouches qui se reproduisent tous les 12 jours, et possèdent 4 chromosomes faciles à observer au microscope, notamment dans les glandes salivaires de leurs larves, qui contiennent des chromosomes géants. Les travaux sur la drosophile étaient alors essentiellement destinés à observer la transmission d'anomalies, selon le modèle de Mendel<sup>5</sup>. Mais Morgan avait un esprit d'explorateur, qui aimait expérimenter pour comprendre, et n'était pas satisfait des simples observations de ses contemporains. Un beau jour de 1910, en examinant ses drosophiles aux yeux rouges, il découvre une mouche avec des yeux blancs. C'est un mâle. Intrigué, il entreprend de faire se reproduire ce mâle avec une femelle aux yeux rouges. Toutes les petites mouches qui naissent ont les yeux rouges. Suspectant que le trait génétique est bien là, mais récessif, il réalise alors un second élevage avec ces mouches de première génération. Il s'attend, comme pour les petits pois de Mendel, à avoir 75 % de mouches aux yeux rouges et 25 % aux yeux blancs. Effectivement, le ratio est bien de 25 % de mouches aux yeux blancs, mais ce sont toutes des mâles ! Sa première hypothèse est alors que le caractère “yeux blancs” est léthal pour les femelles. Pour le vérifier, il réalise un troisième élevage, avec ces mouches de deuxième génération, en utilisant les mâles aux yeux blancs. Si son hypothèse est vraie, il ne doit obtenir aucune femelle aux yeux blancs. Mais la nature a plus d'un tour dans son sac, et le résultat est un équilibre parfait de 25 % de chaque phénotype : mâles aux yeux blancs et mâles aux yeux rouges, femelles aux yeux blancs et femelles aux yeux rouges. Fallait-il en conclure que le caractère “yeux blancs” était porté par un chromosome X ? Ces chromosomes sexuels venaient effectivement d'être décrits, mais Morgan refusait de croire que les chromosomes avaient un lien quelconque avec l'hérédité. Perplexe mais têtu et rigoureux, il lance alors un dernier élevage à partir de ses mouches de troisième génération : une femelle aux yeux blancs avec un mâle aux yeux rouges. Et oui, toutes les petites mouches femelles de cette quatrième génération ont les yeux rouges, et tous les mâles, les yeux blancs. Leur maman avait 2 chromosomes portant le caractère yeux blancs, alors que le mâle aux yeux rouges a donné à ses filles un chromosome X normal ! Honnête et humble, Morgan change alors sa position, qui tenait que les caractères génétiques étaient portés par le “plasma” de l'œuf et des gamètes, et reconnaît le rôle des chromosomes. Il devient l'un des pères de la génétique. En effet, les “facteurs” de Mendel se voient donner le nom de “gènes” en 1909 par Wilhelm Johannsen. Morgan contribuera à montrer le rôle de ces gènes portés par les chromosomes, même si on ne sait toujours pas comment ça marche, Juliette.<br></p><p>L'histoire progresse et on essaye de compter les chromosomes. En 1921, Theophilus Painter, sur des coupes sériées de testicule (provenant d'un unique patient psychiatrique castré pour raisons thérapeutiques !), trouve 24 paires de chromosomes dans des méioses de spermatides. Le bon compte, 23 paires dont 2 chromosomes sexuels, sera finalement établi par Joe Hin Tjio… le 22 décembre 1955 ! La publication qu'il cosigne avec Albert Levan rapporte les résultats de 261 caryotypes provenant de 22 cultures de cellules pulmonaires issues de 4 fœtus. Les coupes sériées en paraffine de Painter et de ses contemporains, avec la laborieuse reconstruction des noyaux en 3D (à la main !) qu'elles imposaient ont été abandonnées entre-temps. L'écrasement de petits fragments tissulaires a montré que cela permettait d'obtenir de jolies mitoses. Les cultures cellulaires, surtout, se sont développées, avec l'utilisation de la colchicine et les chocs hypotoniques, qui, en faisant gonfler les cellules, facilitent l'étalement des chromosomes.<br></p><p>Mais où est Philadelphie dans cette histoire, Juliette ? Nous y arrivons, avec 2 nouveaux personnages. Le premier est l'anatomopathologiste Peter Nowell. En 1956, il rejoint l'université de Pennsylvanie et commence à étudier la croissance et la différenciation de cellules leucémiques en culture courte sur lame. Ses habitudes d'anatomopathologiste lui font laver ses lames à l'eau du robinet, réalisant sans le savoir ce choc hypotonique favorable à la visualisation des mitoses. Après coloration au giemsa, il est effectivement surpris de voir de belles métaphases. Ne connaissant rien à la cytogénétique, il entame une collaboration avec le second personnage de cette aventure, David Hungerford. Ce jeune étudiant débute son doctorat et rejoint Nowell sur cette thématique. C'est lui qui observe les mitoses de cellules de patients souffrant de leucémie aiguë ou chronique. En 1959, chez 2 patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), ils observent un chromosome minuscule. Ils améliorent leur technique de préparation et confirment cette découverte chez plusieurs patients. À la première conférence internationale de cytogénétique <i>(First International Conference on Cytogenetics)</i>, à Denver en 1960, il est proposé de l'appeler “chromosome de Philadelphie”, du nom de la ville de ses découvreurs. On l'appelle aussi Phi, ou Ph<sup>1</sup> avec un exposant qui pourrira la vie de nombre de secrétaires avant qu'il soit finalement décidé de parler de Ph1 ou, tout simplement, de Ph.<br></p><p>L'observation récurrente de cette anomalie dans pratiquement toutes les cellules de tous les patients atteints de LMC est un élément majeur de progrès. Les 2 chercheurs y voient la confirmation d'hypothèses émises par Boveri dans ses travaux sur les oursins, suggérant l'importance de modifications génétiques somatiques dans le développement tumoral. L'identification du chromosome Philadelphie le désigne comme la modification génétique responsable de la maladie. Sa présence dans quasiment toutes les cellules soutient de plus l'idée d'une prolifération clonale à partir d'une cellule acquérant cette anomalie. Mais ces conclusions sont accueillies avec scepticisme pendant près de 10 ans. Aucune autre anomalie de ce type n'est observée, et on en vient à considérer le chromosome de Philadelphie comme un épiphénomène.<br></p><p>Tout va changer avec l'amélioration des techniques de coloration, Juliette, et notamment l'apparition du <i>banding</i> dans les années 1970. Ces techniques tirent profit de l'alternance de régions de chromatine dense (hétérochromatine), riches en adénine et en thymidine, et de régions plus lâches, riches en guanine et en cytosine. Selon la technique (bandes G ou bandes R), ces bandes sont plus ou moins colorées, de manière très reproductible. Cela permet de mieux identifier chacun des chromosomes, de numéroter chacune de ces bandes et d'obtenir une véritable cartographie. C'est l'outil qui va permettre à l'américaine Janet Rowley, qui en a acquis la maîtrise à Oxford chez Peter Pearson, de dénouer l'énigme. Pour la petite histoire, les séjours de Janet à Londres sont liés au fait qu'elle suit son mari immunologiste et se trouve un point de chute. De retour dans son laboratoire à Chicago, elle examine des cellules leucémiques et est la première à décrire le déplacement de matériel génétique entre les chromosomes 8 et 21 dans certaines leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), une “translocation”. Là encore, la petite histoire raconte que cette mère de famille n'était que 3 jours par semaine au laboratoire et profitait du calme de sa maison, pendant que ses fils étaient en classe, pour analyser ses mitoses ! En 1973, cette femme étonnante, quasi-électron libre, envoie une lettre à <i>Nature</i> dans laquelle elle rapporte avoir identifié le chromosome de Philadelphie comme un chromosome 22 présentant une délétion de son bras long. Surtout, elle a observé sur les mêmes mitoses une bande supplémentaire en bas du bras long d'un chromosome 9. Ce travail a été réalisé chez des patients en crise blastique dont le caryotype présente d'autres anomalies. Elle est donc allée regarder des cellules de LMC en phase chronique, ne présentant qu'un chromosome Philadelphie, et oui, la même anomalie est bien là ! Le petit chromosome de Nowell et Hungerford serait donc une translocation ! <i>Nature</i> refuse l'article, mais elle s'entête, terrorisée à l'idée de se faire doubler, démontre que l'anomalie n'est pas présente dans les lymphocytes activés des patients, et son texte, qu'elle signe toute seule, est finalement publié en juin 1973.<br></p><p>Mais que sont donc ces étranges translocations ? Janet Rowley en identifie une troisième en 1977, la t(15;17) de la leucémie aiguë promyélocytaire, dont je te parlerai un autre jour, Juliette. L'idée que ces anomalies chromosomiques pourraient être associées au processus tumoral refait surface, timidement. Janet Rowley entame alors une véritable croisade dans les congrès d'hématologie pour tenter de convaincre la communauté clinique de prendre en compte ces modifications chromosomiques. D'autant que de nouvelles translocations sont identifiées de par le monde dans des leucémies, des lymphomes, des sarcomes…<br></p><p>En octobre 1982, 2 équipes indépendantes (je t'ai déjà fait remarquer, Juliette, que les idées surgissent souvent en même temps en différents endroits), celle de Carlo Croce (en collaboration avec Robert Gallo) et celle de Philip Leder, annoncent le clonage du point de cassure de la translocation t(8;14) dans le lymphome de Burkitt. Les gènes impliqués sont identifiés, et on découvre les conséquences physiopathologiques de la translocation. C'est une révolution majeure et la confirmation du rôle des remaniements chromosomiques dans la genèse des tumeurs. Pour le chromosome de Philadelphie, cela va venir, mais il faudra attendre encore un peu.<br></p><p>L'hypothèse d'une origine virale des tumeurs a été confirmée dans certains modèles murins, et la notion d'oncogènes viraux présents dans le génome humain fait son chemin. Pour le démontrer, maintenant que des techniques de clonage sont disponibles, de nombreuses équipes cherchent ces séquences. C'est un travail laborieux qui implique la construction de bibliothèques de cosmides, leur séquençage, l'utilisation d'enzymes de restriction, la réalisation de migrations et d'hybridations (les fameux <i>Southern blots</i><sup>6</sup>), dont je t'épargne les détails, Juliette. Au début des années 1980, une collaboration s'instaure entre de jeunes doctorants hollandais effectuant leurs recherches dans des laboratoires américains, John Groffen, Nora Heisterkamp et Gerard Grosveld. Ils trouvent, en juin 1982, que le gène <i>ABL1</i>, homologue du <i>v-ABL</i> viral, est présent sur le chromosome 9, possiblement dans la région de la t(9;22). Pendant l'été, autour d'un verre de vin qu'ils partagent avec Frank Grosveld, le frère de Gerard, Heisterkamp et Groffen se demandent si cet <i>ABL</i> pourrait effectivement être impliqué dans la t(9;22). Les outils existent à Rotterdam, où Gerard Grosveld travaille maintenant à l'université Erasmus et dispose, chez Anne Hagemeijer, d'hybrides somatiques comportant soit le chromosome 9 dérivé (appelé 9der, celui qui a reçu un fragment du chromosome 22), soit le chromosome Philadelphie. Des échanges de réactifs/cellules sont organisés. En août, ils ont démontré qu'<i>ABL</i> est bien présent sur le chromosome Philadelphie et a disparu du chromosome 9der, et publient leur découverte. Mais ils continuent, pour essayer de comprendre plus précisément ce qui se passe. En février 1983, la révélation, dans la chambre noire, du film du gel “#57”<sup>7</sup> , hybridé avec une nouvelle sonde, restera un moment mémorable pour Heisterkamp et Groffen. Ils viennent de trouver, à partir d'ADN de LMC, un fragment d'ADN qu'ils n'attendaient pas. En mai, ils montrent que c'est un segment du chromosome 22. Ils baptisent BCR <i>(Breakpoint Cluster Region)</i> cette région chromosomique du point de cassure <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. Ils publient leurs résultats dans <i>Nature</i> en novembre ! Cette région code pour un gène dont la fonction n'est aujourd'hui pas encore totalement élucidée. Mais le déplacement chromosomique du gène <i>ABL</i> a des conséquences dramatiques qui expliquent la maladie.<br></p><p>En effet, la suite sera la démonstration de l'activité tyrosine kinase constitutive débordante de la protéine codée par le gène de fusion <i>BCR-ABL</i>, conférant aux cellules porteuses du chromosome Philadelphie leur capacité de prolifération clonale. Le moyen d'inhiber cette enzyme débridée sera le début d'une autre aventure, celle des thérapies ciblées qui font l'objet de ce numéro, Juliette. Un traitement de la LMC, par une petite molécule bloquant la poche ADP responsable de l'activité de la tyrosine kinase Bcr-Abl, semble possible. L'imatinib mésylate commence à être utilisé chez les patients, avec le succès que l'on connaît, en 1999, sous l'impulsion de John Goldman et de Brian Drucker. Le suivi des patients atteints de LMC a aussi bénéficié de ces découvertes, puisque tant l'efficacité des traitements que la compliance des patients et l'échappement aux médicaments reposent sur la mesure au laboratoire des “transcrits de fusion”, l'ARN codé par <i>BCR-ABL</i>, dans les globules blancs du sang des patients. Mais tout cela est une autre histoire, Juliette…■</p>',
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<p>Madame S, âgée de 29 ans, consulte en avril 2017 pour un livedo, un aspect infiltré pseudo-nodulaire du visage, des myalgies et des sueurs nocturnes évoluant depuis 6 mois. Le bilan auto-immun et infectieux est négatif, et un pic monoclonal d'Ig G κ (pic à 5,7 g/l) est retrouvé. La biopsie ostéomédullaire retrouve 20 % de plasmocytes exprimant plus fréquemment la chaîne légère κ. Les biopsies cutanées montrent une mucinose papuleuse. Le diagnostic de scléromyxœdème est retenu. Des perfusions mensuelles d'Ig i.v. sont réalisées pendant 6 mois jusqu'en novembre 2017, et permettent l'amélioration de l'atteinte cutanée. Une pause thérapeutique de 3 mois est décidée.<br></p>
<p>Le 18 décembre 2017, la patiente présente des propos incohérents suivis d'un état de mal tonicoclonique. Le scanner cérébral et la ponction lombaire sont normaux ; l'IRM cérébrale montre un cavernome de 9 × 7 mm para-falcoriel pariétal droit sans réaction œdémateuse ni saignement intracrânien. Les gammaglobulines sont à 26,8 g/l, avec une augmentation du pic à 11,9 g/l. L'ensemble du tableau fait évoquer un dermato-neuro syndrome. Une corticothérapie à 2 mg/kg/j et des Ig i.v. sont instaurés le 19 décembre. Après 48 heures, une hémiplégie droite et un syndrome pyramidal bilatéral apparaissent. L'IRM de contrôle est normale. L'électroencéphalogramme ne montre pas d'état de mal épileptique, mais une surcharge d'ondes lentes, diffuses, discrètement plus pauvres à gauche. La patiente bénéficie à partir du 22 décembre de 4 échanges plasmatiques. On observe à la levée des sédations après 72 heures une nette amélioration de l'état neurologique. Des perfusions d'Ig i.v. à 2 g/kg sur 3 jours sont réalisées. On constate rapidement une récupération motrice complète. Les perfusions d'Ig i.v. sont poursuivies toutes les 3 semaines, et un traitement spécifique associant lénalidomide 25 mg/j pendant 21 jours et dexaméthasone 40 mg/sem. est introduit à partir du 5 février 2018, qui permet la diminution des papules de scléromyxœdème <a href="#" class="exponent">(figures 1</a> et <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">2)</a> et du livedo des membres.<br></p>
<h2>Discussion<br></h2>
<p>Le scléromyxœdème est défini par des lésions cutanées papuloscléreuses diffuses avec une prolifération fibroblastique et des dépôts de mucine associés à une gammapathie monoclonale <i>(1)</i>. Le dermato-neuro syndrome en est une complication neurologique rare, parfois fatale. Sa physiopathologie reste inconnue. Une des hypothèses rapportées est un rôle du composant monoclonal sur la microcirculation cérébrale et la formation d'agrégats neutrophiliques. Certains pensent que l'espacement des intervalles entre les perfusions d'Ig i.v., comme dans notre cas, pourrait expliquer la survenue de l'atteinte neurologique. T. Devos et al. <i>(2)</i> ont rapporté le cas d'un patient traité par autogreffe chez qui une rémission complète a été obtenue après 7 ans sans interruption des perfusions mensuelles d'Ig i.v. Des études ont montré l'efficacité du lénalidomide dans le scléromyxœdème, avec des rémissions prolongées <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>Le dermato-neuro syndrome est une complication grave du scléromyxœdème présentant une réponse favorable à la corticothérapie à fortes doses et aux Ig i.v. Le traitement immunomodulateur par IMiD pourrait permettre d'obtenir des rémissions cliniques soutenues.II</p>',
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<p>Monsieur X., âgé de 46 ans, suivi pour une gammapathie monoclonale, consulte en 2010 pour une lésion cutanée de type pyoderma gangrenosum (PG) <a href="#" class="exponent">[figure 1]</a> avec la présence d'un pic monoclonal d'IgG κ à 4,2 g/l, s'inscrivant dans une GMSCC <i>(1)</i>. En 2014, il présente une altération de l'état général associée à une dyspnée avec nodules pulmonaires et trachéaux, une épistaxis avec bourgeons granulomateux ORL et une éruption cutanée pustuleuse des membres inférieurs <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> et du tronc avec aphtose de la langue. L'histologie confirme le tableau de MN avec des lésions cutanées de syndrome de Sweet (SDS). En 2015, la survenue d'une dysphagie révèle des lésions aphtoïdes buccales et punctiformes laryngées associées à une éruption pustuleuse des pieds, des genoux, des coudes et des mains <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a>. L'histologie authentifie une récidive de SDS. Toutes ces poussées sont traitées par corticothérapie ; les lésions cutanées, pulmonaires et ORL se résolvent. Le myélogramme montre une lignée granuleuse active et équilibrée, sans aucun signe en faveur d'un myélome ni d'une autre hémopathie. La biologie retrouve une hémoglobine à 15,1 g/dl, des leucocytes à 13 G/l avec une discrète polynucléose à neutrophiles à 8,5 G/l et une myélémie à 2,2 % ainsi qu'un pic monoclonal à 3,2 g/l. En 2016, le patient présente de multiples poussées, plus sévères et rapprochées, et une perte de la corticosensibilité. Un traitement par dapsone est alors introduit, dont l'efficacité est de courte durée. Un traitement par colchicine est instauré. Il n'y a eu aucune rechute à ce jour. La dernière évaluation retrouve un pic monoclonal à 2,8 g/l, sans signe CRAB, avec un excès plasmocytaire médullaire à 7 %.<br></p>
<h2>Discussion<br></h2>
<p>Les DN sont souvent des phénomènes paranéoplasiques <i>(2)</i>, qui peuvent être liés à une production cytokinique aberrante et qui peuvent précéder la néoplasie. Il convient d'en rechercher systématiquement l'étiologie. Si le traitement de première ligne par corticothérapie est bien codifié, la deuxième ligne l'est moins. La question d'instaurer une thérapie antimyélomateuse − bien que le patient ne présente pas de myélome à ce jour − est discutable dans ce cas présentant une GMSCC fortement symptomatique et corticoréfractaire. Il faut noter toutefois que des cas de DN ont été décrits après traitement par bortézomib <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>Nous rapportons un tableau riche de GMSCC avec une DN s'inscrivant dans une MN polymorphe sous forme de SDS et de PG, cutanée et vraisemblablement extracutanée. L'étiologie retenue de ses manifestations reste la gammapathie.II</p>',
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'content' => '<p>Arrêter les cytoréducteurs dans la prise en charge des néoplasies myéloprolifératives (NMP) hors leucémie myéloïde chronique (LMC) : une question qui peut surprendre ? Moins maintenant qu'il y a une dizaine d'années… Les spécialistes de la LMC ont été précurseurs des arrêts thérapeutiques (en situation de réponse) <i>[1]</i>, mais cette attitude peut-elle être raisonnable dans les NMP non-LMC ?<br></p><p>Actuellement, on estime la médiane de survie à environ 20 ans dans les thrombocytémies essentielles (TE), à près de 14 ans pour la polyglobulie de Vaquez (PV) et à 6 ans dans les myélofibroses primitives (MFP) <i>[2]</i>.<br></p><p>Selon l'European LeukemiaNet (ELN), tous les patients souffrant de PV ou de TE doivent recevoir un traitement antiagrégant. Les sujets dits à haut risque sont les seuls nécessitant l'association d'un cytoréducteur : plus de 60 ans, antécédents de thrombose ou plaquettes à plus de 1 500 G/l <i>(3)</i>.<br></p><p>Parmi les patients souffrant de MFP, ceux qu'il faut traiter sont surtout ceux de score pronostique intermédiaire 2 ou à haut risque (quel que soit le score). Avec un bémol pour les patients de haut risque, qui doivent plutôt être dirigés vers l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (et sont souvent peu médicalisés avant), et pour les autres catégories de patients dont les symptômes physiques ou une prolifération sanguine entraîneraient alors la prescription d'un cytoréducteur <i>(4)</i>. Cela représente tout de même plus des deux tiers des sujets diagnostiqués, et donc un grand nombre de personnes pour lesquelles le traitement cytoréducteur doit être maintenu pendant de très longues années (car il n'y a pas de guérison sans allogreffe, a priori), tout en gardant en tête qu'ils continuent rarement leur traitement de première ligne jusqu'à la fin de leur vie.<br></p><p>J. Soret et al. <i>(5)</i> ont montré dans une étude rétrospective que, sur 149 patients atteints de NMP et ayant arrêté leur traitement par interféron, seuls 49 (32,9 %) avaient une rechute hématologique. Ces résultats semblent encourageants, même si les critères d'arrêt étaient disparates et que l'état de la réponse à l'arrêt n'est pas détaillé. Ainsi, la question de l'arrêt des cytoréducteurs est fondamentale parfois pour les praticiens, souvent abordée par les patients, d'autant plus que, l'âge avançant, ils sont plus régulièrement polymédiqués. Cette question serait un enjeu majeur pour la Sécurité sociale dans sa lutte pour la réduction des coûts de santé (à l'image des économies créées par l'arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase [ITK]). Sans parler de l'arrêt de l'aspirine associée au cytoréducteur, même si le débat a été relancé avec la publication du surrisque hémorragique de la prescription d'aspirine dans les TE mutées pour le gène de la calréticuline par rapport aux TE mutées pour <i>JAK2</i>V617F<i> (6)</i> ainsi que par l'ouverture de l'étude French Aspirin Study in Essential Thrombocythemia (FAST-Eudract 2015-001205-13) ; ni de la situation après allogreffe.<br></p><h2>Problématiques<br></h2><p>La question étant posée, 2 problématiques apparaissent :<br></p><ul><li>établir le ou les items qui définiront les patients chez lesquels le cytoréducteur pourrait être arrêté ;<br></li></ul><ul><li>existe-t-il des traitements capables d'atteindre ce(s) niveau(x) de réponse ?<br></li></ul><h2>Marqueurs de rémission<br></h2><p>La notion de maladie résiduelle (MRD) est bien ancrée dans la prise en charge des patients atteints d'hémopathies lymphoïdes chroniques ou de leucémies aiguës. Cette notion reste inconnue dans les NMP. Pour identifier le ou les meilleurs marqueurs de rémission, l'ELN a défini des critères de réponse protocolaires, mais ils sont peu utilisés en pratique : réponse clinique (disparition des signes physiques, normalisation du score MPN-TSS, disparition de la splénomégalie, etc.) et réponse biologique (hémogramme, histologie, cytogénétique et biologie moléculaire) <i>[7]</i>. L'hémogramme voit ses paramètres le plus souvent normalisés (réponse hématologique complète [RHC]), et la cytogénétique est peu utilisée dans les PV et les TE (réponse cytogénétique complète [RCyC]). La normalisation du score MPN-TSS ou la disparition de la splénomégalie (réponse clinique complète [RCC]) sont exceptionnelles, mais des améliorations nettes sont fréquentes dans la PV et les MFP.<br></p><p>La biopsie ostéomédullaire (BOM) est un outil indispensable au diagnostic des NMP <i>(8)</i> ; sa normalisation serait un excellent marqueur (réponse histologique complète [RHiC]). Cependant, peu de praticiens répètent ce geste (il faut déjà le pratiquer au diagnostic). La lecture nécessiterait d'évaluer la richesse cellulaire, le niveau de dysplasie et de prolifération de chaque lignée, la présence d'amas ainsi que le niveau de fibrose : il est donc nécessaire de travailler avec un anatomopathologiste ayant l'habitude de lire les BOM de NMP (c'est le rôle majeur du Groupe d'étude des biopsies ostéomédullaires [GEBOM]).<br></p><p>Si nous reprenons l'exemple des patients atteints de LMC, le seul marqueur utile est la réponse moléculaire RM<sup>4,5</sup> avec indétectabilité du transcrit BCR-ABL. Il faut rappeler que, malgré ce niveau de réponse, environ 50 % des patients rechutent <i>(cf. chapitre LMC)</i>. La biologie moléculaire semble ainsi être le meilleur outil pour définir la réponse la plus profonde. Il faut donc pouvoir collaborer avec un laboratoire capable de quantifier les marqueurs (exons 12 et 14 de <i>JAK2</i> , <i>CALR </i>ou <i>MPL</i>), selon des normes standardisées et validées (accréditation nationale, notamment par le Comité français d'accréditation [COFRAC]). L'objectif serait d'obtenir un niveau de réponse le plus bas possible. Dans plusieurs études publiées, le seuil de détection de la charge allélique de <i>JAK2</i>V617F était à 1 % <i>(cf. section plus loin)</i>. Peut-on utiliser cette valeur comme référence, sur les appareils les plus fréquemment utilisés ? Des taux de 0,1, voire 0,01 %, sont à la limite du détectable (quantifiable) sur quelques instruments plus précis et pourraient servir à définir cette réponse moléculaire complète (RMC) [le niveau de réponse étant alors probablement plus difficile à atteindre]. Beaucoup d'études ont cherché à savoir si l'augmentation du marqueur moléculaire (surtout <i>JAK2</i>V617F) était corrélée à une augmentation du risque d'évolution ou de thrombose (sans parvenir à le démontrer vraiment), mais aucune ne s'est intéressée à la corrélation entre la négativation du marqueur et la diminution des risques, peut-être parce que ce niveau de réponse est très difficile à obtenir. Puis, une fois ce niveau atteint, faudra-t-il définir un temps minimum de maintien de cette réponse, à l'instar des 2 ans de la LMC ? À l'inverse, il faut se rappeler que A. Theocharides et al. <i>(9)</i> ont rapporté que, sur 17 cas de NMP positifs pour <i>JAK2</i>V617F ayant évolué en leucémie aiguë myéloblastique, 9 étaient devenus négatifs pour cette mutation, ce qui peut faire craindre que ce type de réponse soit inadéquat<i>.</i><br></p><p>Pour complexifier l'affaire, il faut s'interroger sur le recours de plus en plus fréquent (en recherche mais aussi en clinique) au <i>Next-Generation Sequencing</i> (NGS), qui permet de montrer que de nombreux patients souffrant de NMP classiquement mutées sont aussi porteurs d'autres mutations (précédant ou suivant l'apparition du clone tumoral), ceci rendant peut-être la notion de RMC plus difficile à définir, et donc, probablement, à atteindre <i>(10)</i>.<br></p><h2>Cytoréducteurs disponibles et efficacité<br></h2><p>Dans notre arsenal thérapeutique de routine, nous disposons des traitements suivants : hydroxyurée, pipobroman, busulfan, anagrélide, interféron pégylé ou non et ruxolitinib. Tous ont été décrits comme efficaces sur l'hémogramme (60-80 %). Cependant, seules quelques études ont mis en avant leur efficacité sur les paramètres histologiques et moléculaires, en particulier pour l'interféron et le ruxolitinib.<br></p><h3>Histologie<br></h3><p>Quelques publications ont montré l'efficacité de ces traitements dans la réduction de l'intensité des paramètres de myéloprolifération et de fibrose médullaire : M. Pizzi et al. <i>(11)</i> ont étudié les BOM de 12 patients traités par interféron α pour une MFP ou secondaire et identifié 6 patients répondeurs sur les paramètres mégacaryocytaires et 7 sur l'intensité de la fibrose médullaire. H.M. Kvasnicka et al. <i>(12)</i> ont étudié les BOM de 68 patients atteints de myélofibrose et traités par ruxolitinib. Ils ont observé une amélioration du grade de fibrose chez 9 patients sur 25 (36 %) à 60 mois (76 % si l'on ajoute les patients avec un grade<i></i> stable). Cependant, aucun traitement n'a permis de normaliser ces BOM de patients avec myélofibrose. Il n'existe que peu d'études sur l'impact de ces traitements sur les BOM de patients avec PV ou TE.<br></p><h3>Biologie moléculaire<br></h3><p>La RMC (sur la mutation <i>JAK2</i>V617F) peut être obtenue avec tous les cytoréducteurs, en particulier l'interféron pégylé, mais rarement avec le ruxolitinib. J.J. Kiladjian et al. <i>(13)</i> ont montré l'efficacité de l'interféron pégylé α2a dans les PV en identifiant 7 patients sur 37 (18,9 %) en RMC après un suivi médian de 31,4 mois. De même, sur 27 patients atteints de myélofibrose avec <i>JAK2</i>V617F positif, 2 (7,4 %) ont obtenu une RMC sous cette même thérapie, sur un suivi médian de 58 mois <i>(14)</i>. Le niveau de réponse moléculaire sous ruxolitinib dans l'essai RESPONSE (PV) a été de 1,5 % (3/196 patients) à 44 mois de suivi médian <i>(15)</i>. Toutes ces études avaient le même seuil de détection des mutants <i>JAK2</i>V617F à 1 %. Malheureusement, aucun résultat histologique n'a été présenté dans ces articles. Il y a peu de données concernant l'impact des cytoréducteurs sur la charge allélique des mutants de la calréticuline <i>(16)</i>.<br></p><h2>Quelques réflexions supplémentaires<br></h2><p>Dans le cas du ruxolitinib, malgré les niveaux de réponse évoqués plus haut, il semble tout de même qu'il existe une augmentation de la survie chez les patients atteints de MFP, alors même que, méthodologiquement, les protocoles thérapeutiques COMFORT n'ont pas été construits au départ pour le démontrer. Si son action ne passe pas par l'obtention d'excellentes réponses histologicomoléculaires, par quels moyens est-il efficace ? Cela remettrait en cause la notion de marqueur d'efficacité (de MRD) dans les NMP <i>(17)</i>.<br></p><p>En fait, le faible pourcentage de rémission observé dans les différentes études ne serait-il pas lié à un niveau élevé d'inobservance thérapeutique qui réduirait l'efficacité de ces médicaments ? Chez des patients atteints de PV ou de TE, une publication récente a montré que le taux d'inobservance thérapeutique, obtenu par l'intermédiaire de réponses à un questionnaire, était non négligeable chez des patients traités par cytoréducteur oral (23,6 %) ou sous-cutané (18,9 %). Cette inobservance était associée à un taux plus faible de RHC (50,8 versus 65,3 % [p = 0,03]), mais aussi à un taux plus élevé d'évolution en myélofibrose (7,3 versus 1,8 % [p = 0,05]) <i>[18]</i>. Cette réflexion devrait induire une amélioration de l'éducation thérapeutique qui pourrait permettre d'augmenter le pourcentage de réponse.<br></p><p>Quid des combinaisons thérapeutiques dont le but recherché est d'atteindre plus rapidement ou plus efficacement la meilleure réponse possible ? Les publications concernant ces combinaisons (en particulier, interféron pégylé + ruxolitinib) sont parcellaires et actuellement plus axées sur la tolérance que sur l'efficacité. Il faudra certainement attendre quelques années pour voir si elles sont réellement pertinentes dans les phases chroniques de NMP <i>(19)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>À l'heure actuelle, il n'est pas aisé de proposer aux patients atteints de NMP Phi-neg d'arrêter leur cytoréducteur. Trop peu de données ont été publiées dans ce domaine. Il semble pertinent d'envisager la RMC comme le marqueur de réponse le plus précis, mais les données concrètes sont insuffisantes, et la standardisation des tests moléculaires quantitatifs, ainsi que leur disponibilité sont insuffisantes dans de nombreux centres. Seule une étude prospective regroupant suffisamment de patients permettrait d'avancer sur le sujet. Ainsi, le France intergroupe des NMP (FIM) élabore actuellement une étude dans ce sens pour les patients traités par interférons afin de répondre à certaines de ces questions.■</p>',
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'content' => '<p>Les caractéristiques d'une maladie cancéreuse − nature, degré d'avancement, profil biologique − ne sont pas les seuls facteurs à conditionner le pronostic. Une série de paramètres liés au terrain et à l'environnement social, culturel ou géographique (“déterminants non biologiques”) sont apparus comme des facteurs susceptibles d'interférer avec les modalités de prise en charge à chacune des étapes du parcours de soins. Ces facteurs représentent, au sens large, des inégalités sociales de santé (ISS).<br></p><p>Les ISS ont fait l'objet de nombreuses études dans les grands domaines de la pathologie (cancer, maladies vasculaires, vieillissement, maladies mentales). Toutefois, les ISS n'ont cependant reçu à ce jour qu'une attention limitée dans le domaine de l'onco-hématologie. La principale raison de cette désaffection tient à la conviction que les systèmes de couverture universelle, tels que ceux mis en place dans la majorité des pays européens, et l'existence de référentiels de bonne pratique ont fait penser à tort à l'inexistence des ISS.<br></p><h2>Mortalité et territoires<br></h2><p>En France, la mortalité due au cancer présente de fortes disparités géographiques, avec un gradient nord-sud en défaveur du Nord. En ce qui concerne les hémopathies, le réseau des registres français de cancers, FRANCIM, s'est attaché non seulement à estimer leur incidence (35 000 nouveaux cas par an entre 1980 et 2012), mais aussi le taux de décès global (53 %) et par type de cancer, qui va de 22 % pour le lymphome de Hodgkin (LH) à 83 % pour la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). En revanche, FRANCIM ne fournit pas de données comparant les différents territoires. Toutefois, dans une étude récente établie à partir de 3 registres spécialisés en hématologie (Aquitaine, Côte-d'Or et Basse-Normandie) et consacrée aux lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) [1 312 cas], S. Le Guyader-Peyrou et al. <i>(1)</i> font apparaître la zone géographique comme un facteur indépendant associé à la survie (+ 20 % d'écart de survie globale [SG] à 5 ans entre l'Aquitaine et la Basse-Normandie).<br></p><p>Aux États-Unis, les disparités géographiques portant sur la mortalité par type de cancer ont fait l'objet d'une récente étude impressionnante portant sur 20 millions de décès par cancers, dont 800 000 décès par lymphome <i>(2)</i>. Les investigateurs montrent ainsi que, si la mortalité par lymphome malin non hodgkinien (LMNH) est restée à peu près stable sur l'ensemble de la population depuis 1980 (autour de 10 pour 100 000 habitants), il existe des écarts très importants (de − 4 % à + 74 %) d'une zone à l'autre. Par exemple, la <i>Rust Belt</i> est particulièrement défavorisée, avec des taux de mortalité du LMNH bien plus élevés que la moyenne <i>(2)</i>.<br></p><h2>Éloignement de l'offre de soins<br></h2><p>Des études réalisées aux États-Unis montrent que l'éloignement peut avoir pour conséquence de limiter l'accès à certaines modalités de soins, telles que la radiothérapie ou les centres de transplantation. L'éloignement peut aussi être un facteur adverse dans la prise en charge de maladies associées, notamment cardiovasculaires. Cette explication est avancée par l'équipe de l'université du Nebraska pour expliquer les écarts importants de survie (jusqu'à 2 ans) selon la distance séparant le domicile du centre universitaire dans une large cohorte de lymphomes <i>(3)</i>.<br></p><p>Les études françaises sont plus nuancées. Ainsi, dans l'étude de S. Le Guyader-Peyrou et al. <i>(1)</i>, les investigateurs n'ont pas retrouvé d'influence du temps de transport entre le lieu de résidence et le lieu de traitement (de moins de 15 minutes à 118 minutes). Dans une étude menée à l'échelle de la région Midi-Pyrénées portant sur 559 patients pris en charge pour une LAM, nous n'avons pas retrouvé la distance entre le centre de référence et le lieu de résidence parmi les facteurs de risque d'augmentation du délai diagnostique ou du délai d'instauration du traitement myéloablatif réalisé systématiquement au CHU de Toulouse <i>(4)</i>. Ces observations contrastent avec d'autres pathologies, telles que le cancer colorectal ou le cancer du sein, pour lesquels, en France, l'éloignement influence la prise en charge thérapeutique (chirurgie spécialisée, radiothérapie) et la survie.<br></p><h2>Effet-centre<br></h2><p>Le volume d'activité est considéré depuis longtemps comme un facteur d'inégalité de santé dans la prise en charge chirurgicale des cancers. Aux États-Unis, ce constat est plus récent en dehors de la sphère chirurgicale. Ainsi, R.S. Go et al. <i>(5)</i> montrent que le volume d'activité influence la SG des patients traités pour un lymphome, avec un seuil situé autour de 100 patients par an.<br></p><p>Des disparités de pratique en fonction du centre ont été rapportées dans certains carcinomes, même si elles se sont estompées avec la pratique des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) centralisées. Dans les hémopathies, le constat est plus nuancé. Ainsi, dans une cohorte de LDGCB traités en Midi-Pyrénées, si nous avons détecté des différences brutes de survie aux dépens du groupe des patients traités dans les hôpitaux publics non universitaires (CHG), l'analyse multivariée estompe cette différence qui est imputable, pour l'essentiel, à la socio-démographie des patients traités en CHG (patients plus âgés, présentant davantage de comorbidités) <i>[6, 7]</i>. En revanche, l'étude de S. Le Guyader-Peyrou et al. <i>(1)</i>, portant sur plusieurs régions et des effectifs plus nombreux, suggère que la survie est meilleure lorsque le volume d'activité du centre est plus élevé, que la prise en charge est spécialisée (onco-hématologie), que le dossier est examiné en RCP ou que le patient est inclus dans un essai.<br></p><h2>Isolement social et statut marital<br></h2><p>L'isolement social est un facteur aggravant pour l'évolution de la plupart des maladies chroniques, principalement les maladies vasculaires et mentales. Dans le cancer, il a également été montré que l'isolement social est un facteur aggravant la mortalité, tous cancers confondus. Bien que souvent associé à la pauvreté, l'isolement reste un facteur adverse indépendant du niveau de ressources chez les patients souffrant de cancer. Appliquée à l'hématologie, cette problématique est virtuellement inexplorée.<br></p><p>Le statut marital (que l'on peut considérer comme un <i>“proxy”</i> de l'isolement social) a un large impact sur la survie tous cancers confondus, avec un avantage net du fait de vivre en couple. Le fait de vivre seul est associé à un excès de mortalité pour la plupart des types de cancers, dont les lymphomes malins ; cette relation adverse est encore plus nette pour les hommes que pour les femmes <i>(8)</i>. La raison généralement admise est que l'accompagnement dans le cadre d'une relation stable telle que la vie maritale augmente la qualité de la prise en charge à toutes les étapes du parcours de soins. L'étude de S. Le Guyader-Peyroux retrouve le statut marital comme un facteur indépendant de survie dans les lymphomes. L'influence du statut marital a également été montrée dans les LAM et chez les patients greffés.<br></p><h2>Position socio-économique<br></h2><p>La position socio-économique (PSE) recouvre des indicateurs liés aux revenus, au niveau d'études et à la profession ou à la catégorie socio-professionnelle. Même si les pays européens sont pour la plupart dotés d'une couverture universelle, la PSE impacte à des degrés divers le parcours de soins et la SG. Rappelons que, en France, sur la période 2012-2016, l'écart d'espérance de vie à la naissance entre les 5 % les plus aisés et les 5 % les plus modestes était de 13 ans pour les hommes et de 8 ans pour les femmes.<br></p><p>L'une des difficultés du sujet est de recenser les paramètres qui constituent la PSE. Dans le dossier médical, la profession est rarement renseignée, et le niveau d'études ou les ressources ne sont pas colligés. Pour cette raison, les épidémiologistes ont créé de nouveaux outils, dont les indices “écologiques” ou “agrégés”, fondés sur le principe qu'il est possible, à partir de l'adresse d'une personne, de lui attribuer un niveau socio-économique correspondant à la moyenne de sa zone d'habitation. En France, les IRIS (îlots regroupés pour l'information statistique) correspondent à la plus petite zone (environ 2 000 personnes) pour laquelle un indice écologique de défavorisation existe, à savoir l'EDI . Des études ont montré une corrélation correcte entre défavorisation individuelle et EDI.<br></p><p>Le cancer est une maladie dont divers aspects sont influencés par la PSE :<br></p><ul><li>l'incidence, en partie conditionnée par les comportements (par exemple, le tabagisme) et les expositions chimiques et physiques (par exemple, les expositions professionnelles), qui sont socialement différenciés ;<br></li></ul><ul><li>le dépistage, en partie conditionné par l'information, l'éducation et la culture, qui varient en fonction du groupe social ;<br></li></ul><ul><li>le diagnostic, en partie conditionné par l'information relative à l'interprétation des symptômes ;<br></li></ul><ul><li>la thérapeutique, en partie conditionnée par l'accès à une structure spécialisée, le volontarisme thérapeutique, l'adhésion au traitement, l'observance, l'éducation thérapeutique, les préjugés favorables ou défavorables vis-à-vis de l'innovation ;<br></li></ul><ul><li>le suivi pendant l'après-cancer <i>(9)</i>.<br></li></ul><p>L'influence de la PSE sur l'évolution des hémopathies a fait l'objet d'une trentaine d'études publiées. Nous en avons recensé moins de la moitié dans le <a href="#" class="exponent">tableau</a>. Il ressort de cette analyse que l'influence de la PSE sur la survie a été montrée dans des études américaine <i>(10)</i>, danoise <i>(11)</i> et suédoise <i>(12)</i> dans les lymphomes, les LAM et le myélome. Une observation singulière : l'impact de la PSE des parents sur la survie des enfants traités pour une leucémie aiguë lymphoblastique au Royaume-Uni <i>(13)</i>. Enfin, une mention particulière à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, dont les indications sont fortement influencées par le niveau d'éducation <i>(14)</i>. En ce qui concerne les données françaises, aucune influence de la PSE n'a été mise en évidence dans les lymphomes <i>(1, 6)</i>. Cette question est virtuellement inexplorée pour les autres hémopathies.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Il apparaît que, même dans les pays dotés d'une couverture universelle, certains déterminants sociaux peuvent modifier la mortalité des hémopathies malignes. Ces facteurs agissent principalement en influençant les modalités pratiques de prise en charge. Il n'est toutefois pas exclu que certains facteurs socio-psychologiques adverses, via la stimulation de la voie β-adrénergique associée au stress chronique, puissent également avoir un impact sur la biologie des cellules néoplasiques et du microenvironnement <i>(15)</i>.■</p>',
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'content' => '<p>La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence, dans la cellule souche hématopoïétique, d'une translocation équilibrée entre les chromosomes 9 et 22. Sa conséquence est la création d'un gène de fusion <i>BCR-ABL</i>, lui-même transcrit en une protéine caractérisée par une activité tyrosine kinase constitutivement active. Cette activité enzymatique est la cible des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Ainsi, la LMC en phase chronique, jadis de pronostic effroyable, est aujourd'hui une pathologie chronique, grâce au progrès thérapeutique que les ITK représentent. Depuis la mise sur le marché de l'imatinib (première génération d'ITK), les ITK de deuxième (dasatinib, nilotinib, bosutinib) puis de troisième (ponatinib) génération ont été développés.<br></p><p>La chronicisation de la maladie et le mode de prise du traitement ont fait apparaître de nouvelles problématiques, comme l'observance et les risques d'interactions médicamenteuses. En effet, l'efficacité de ces thérapies orales est notamment conditionnée par des concentrations plasmatiques optimales. Toute interaction médicamenteuse diminuant ou augmentant la concentration plasmatique peut être responsable d'une perte d'efficacité ou d'un surdosage à l'origine d'effets indésirables.<br></p><p>Le développement des outils d'information, principalement l'accès à Internet, permet aux patients d'être plus informés sur leur pathologie et leurs thérapies. Ils sont également plus actifs dans leur prise en charge et facilement séduits par l'automédication, notamment la phytothérapie, dont le libre accès et l'origine “naturelle” confèrent une réputation d'innocuité. Ces plantes ou préparations se retrouvent ainsi associées à des traitements de chimiothérapie anticancéreuse à long terme, exposant à une part d'aléatoire l'efficacité et la tolérance du traitement. Voici un état des lieux des connaissances concernant les phytothérapies les plus susceptibles d'être utilisées par les patients atteints de LMC et traités par ITK, ainsi qu'une revue des risques d'interactions médicamenteuses <i>(1)</i>.<br></p><h2>La pharmacocinétique des ITK<br></h2><p>La concentration plasmatique optimale des ITK est assurée par le maintien du pH gastrique, de la concentration intracellulaire, via la glycoprotéine P, et d'une métabolisation stable, assurée par le cytochrome P450 de type 3A4 (CYP) <i>[2, 3]</i>. Un inducteur de CYP entraîne une diminution de la concentration plasmatique de l'ITK en augmentant sa métabolisation en 10 à 15 jours, et un inhibiteur des CYP entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de l'ITK, au risque d'une toxicité presque immédiate. Les interactions médicamenteuses sont au cœur de nombreuses études et décrites dans les référentiels des médicaments <i>(4) ; </i> le clinicien peut donc facilement les prévoir avant toute nouvelle prescription <i>(3-5)</i>.<br></p><p>Les produits de phytothérapie et les compléments alimentaires peuvent agir comme des substances actives, aussi bien en termes de bénéfices que d'effets collatéraux en interagissant avec les médicaments. Cependant, puisqu'ils ne sont pas considérés comme des médicaments, ces interactions éventuelles ne sont que peu étudiées et référencées. Par ailleurs, le patient ne pense pas toujours au fait que ces thérapies annexes peuvent interagir avec son traitement <i>(4)</i> et n'a pas le réflexe d'informer les professionnels de santé le prenant en charge de cette consommation.<br></p><h2>L'automédication : la phytothérapie en particulier<br></h2><p>Le recours des patients à cette médecine alternative est principalement motivé par la recherche d'un soulagement des effets indésirables des traitements ou de la pathologie, tels que l'insomnie, l'anxiété, les troubles digestifs, les douleurs diverses ou encore l'asthénie. En 2005, A. Molassiotis et al. rapportaient que 23 % des patients atteints d'un cancer hématologique déclaraient avoir recours aux plantes médicinales <i>(6)</i>.<br></p><h3>Les principales plantes utilisées et leurs effets indésirables<br></h3><p>Nous avons établi une liste des plantes susceptibles d'être consommées à partir d'une revue bibliographique <i>(7, 8)</i>. Les principaux effets indésirables correspondants rapportés ont été répertoriés <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. Au vu du nombre d'effets indésirables de certaines (par exemple, 1 512 notifications pour le millepertuis correspondant chacune à un patient) et de leur sévérité (tentative de suicide sous valériane), l'utilisation de ces plantes semble loin d'être dénuée de risque.<br></p><h3>Le point sur les interactions connues et potentielles avec les ITK<br></h3><p>Nous avons recensé les interactions décrites pour chacune des plantes identifiées ; elles sont présentées dans le <a href="#" class="exponent">tableau II</a>, qui précise si une interaction est décrite avec les ITK utilisés dans la LMC ou avec des médicaments substrats du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P, ce qui suggère un risque d'interaction extrapolable aux ITK.<br></p><p>Ce risque d'interaction est évalué comme :<br></p><ul><li><b>probable :</b> la plante interagit in vitro avec la glycoprotéine P ou le CYP3A4 ;<br></li></ul><ul><li><b>très probable :</b> la plante interagit avec un médicament substrat du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P ;<br></li></ul><ul><li><b>prouvé :</b> des travaux scientifiques prouvent l'interaction entre la plante et un ITK.<br></li></ul><p>Des interactions avec le ginseng, le millepertuis ou le jus de pamplemousse sont bien documentées pour l'imatinib, le dasatinib et le nilotinib. Aucune interaction n'est retrouvée avec les autres ITK, mais, étant donné leur parenté chimique, les interactions avec l'imatinib, molécule pour laquelle le recul est le plus grand, pourraient être extrapolées aux autres molécules de cette famille <i>(24)</i>.<br></p><h4><i>Panax ginseng</i><br></h4><p>Certains composants du ginseng sont des inhibiteurs des CYP3A4 et CYP2C9, exposant à un risque élevé d'interactions médicamenteuses avec les ITK <i>(8)</i>. De plus, sa consommation pourrait aggraver l'hépatotoxicité induite par l'imatinib. Ainsi, un patient sous imatinib (400 mg/j) depuis 7 ans a présenté une hépatite cytolytique (ALAT : 1 069 U/l ; ASAT : 481 U/l) après 3 mois de consommation journalière d'une boisson contenant du ginseng. Après l'arrêt de cette boisson et le traitement de l'hépatite, l'évolution a été favorable, et le traitement par imatinib a pu être réintroduit au même dosage, sans récidive <i>(15)</i>.<br></p><h4>Pamplemousse <i>(Citrus maxima)</i><br></h4><p>Les composés du pamplemousse tels que les furanocoumarines sont des inhibiteurs irréversibles des CYP3A4 <i>(25, 26)</i>. La consommation d'un pamplemousse entier ou de 240 ml de jus suffit pour augmenter de 30 % l'aire sous la courbe du nilotinib <i>(21)</i>. Pour les patients atteints de LMC et traités avec du nilotinib ou du dasatinib, il a été rapporté que ces interactions exposent à des risques de torsades de pointes et de myélotoxicité <i>(26)</i>. Notons, bien que le sujet n'ait pas encore été étudié, que d'autres agrumes sont également riches en furanocoumarines et ont probablement des effets similaires (orange, citron, bergamote, etc.), ce qui appelle à la prudence lors de leur consommation avec des ITK <i>(19)</i>.<br></p><h4>Millepertuis (Hypericum perforatum)<br></h4><p>Chez des sujets sains consommant 300 mg de millepertuis 3 fois par jour, l'aire sous la courbe de l'imatinib diminue significativement de 30 % <i>(17, 18)</i>. Le millepertuis entraîne ainsi une diminution des concentrations plasmatiques et donc une perte d'efficacité du traitement pouvant être cliniquement significative.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Certaines plantes interagissent avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, exposant à un risque d'interaction avec les ITK utilisés dans la LMC. Si, pour certaines, la preuve de l'interaction avec les ITK a été faite (millepertuis, pamplemousse, ginseng), un doute subsiste pour d'autres, avec des données encore préliminaires. Le manque d'informations ne permet pas d'écarter le risque d'effet potentiellement nocif par interaction. Dans ce contexte, une consommation sécurisée des chimiothérapies anticancéreuses orales nécessite d'envisager toutes les interactions possibles, incluant tout produit de phytothérapie et tout complément alimentaire. Dès lors qu'avec les thérapies orales, les patients se rendent moins fréquemment dans les unités de soins, il devient essentiel que, dès l'instauration du traitement, les patients aussi bien que les professionnels de santé qui les prennent en charge soient sensibilisés à cette question. Cet avertissement devrait être généralisé à d'autres traitements utilisés sur le long terme pour des pathologies chroniques, tels que les autres ITK, mais également dans des domaines infectieux avec les antirétroviraux ou encore dans la transplantation avec la ciclosporine, pour n'en citer que quelques-uns. Les plantes n'ont donc pas fini de nous surprendre…■<br></p>',
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'content' => '<p>Il ne faut pas se méprendre sur ce dossier consacré aux arrêts de traitement. Il ne concerne pas la décision difficile de la limitation des soins chez les patients au-delà de toutes ressources thérapeutiques. <br></p><p>Non, il interroge au contraire sur l'arrêt du traitement dans les situations de réponses thérapeutiques favorables obtenues chez des patients pour lesquels le caractère chronique de leur hémopathie et la prise orale continue de leur traitement n'envisageaient pas, jusqu'à maintenant, un tel questionnement.<br></p><p>Depuis l'introduction des thérapies ciblées dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes, notre pratique quotidienne a dû s'adapter à cette nouvelle prise en charge chronique (accompagnant nécessairement leur prise orale continue. L'exemple le plus emblématique reste celui de la leucémie myéloïde chronique (LMC) pour laquelle nous sommes passés de l'ère de la greffe de moelle osseuse à visée curative à celle des inhibiteurs de tyrosine kinase à vie <i>(p. 208)</i>. <i>Juliette</i> <i>(p. 186)</i> en profite justement pour nous raconter l'épopée scientifique qui a permis de comprendre l'oncogenèse toute particulière de cette néoplasie. Les réponses thérapeutiques obtenues grâce aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans la LMC ont été telles qu'elle est devenue la première hémopathie dans laquelle s'est posée la question de l'arrêt de traitement définissant ainsi un modèle d'action utilisable dans le futur pour d'autres hémopathies.<br></p><p>La question de l'arrêt de traitement est supportée également par la problématique de la tolérance à long terme des molécules et de leurs coûts. Les autres hémopathies potentiellement concernées par cette stratégie sont le myélome multiple (MM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Dans le MM <i>(p. 192)</i>, les auteurs nous présentent les dernières données concernant le traitement d'entretien, notamment par les IMiD, et discutent de sa durée et des moyens biologiques (évaluation de la maladie résiduelle) dont nous disposons maintenant pour étayer cette décision d'arrêt. Dans la LLC <i>(p. 197)</i>, l'arrivée des thérapies ciblées orales, représentées notamment par l'inhibiteur de tyrosine de Bruton, conduit naturellement à se poser la question des arrêts de traitement, ce d'autant plus que l'évaluation de la maladie résiduelle se structure en routine. Enfin, nous clôturerons ce dossier avec une situation d'arrêt de traitement un peu différente de celles précédemment exposées puisqu'elle concerne non pas une thérapie ciblée mais l'interféron. En effet, dans les néoplasies myéloïdes Ph négatives, les Français ont été parmi les premiers, là encore, à se poser la question de l'arrêt de traitement <i>(p. 203)</i>.<br></p><p>Espérons qu'avec le temps et l'arrivée de nouvelles thérapies ciblées, ce dossier puisse s'étoffer témoignant ainsi de l'évolution favorable qui les accompagnera.<br></p>',
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'content' => '<p>Il y a encore 20 ans, la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (LMC-PC), dont le traitement reposait notamment sur l'interféron (IFN), était présentée comme une hémopathie évoluant de manière inéluctable vers la transformation. L'avènement de la nouvelle classe thérapeutique des thérapies ciblées, avec en tête de file des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) l'imatinib, a conduit à l'inversion du pronostic, l'espérance de vie attendue pour les patients étant maintenant similaire à celle de la population générale <i>(1)</i>. Cette amélioration sans précédent de l'espérance de vie est à mettre, notamment, sur le compte des réponses moléculaires profondes (RMP) observées, dont certaines sont telles que le transcrit de fusion BCR-ABL n'est plus détectable par la technique de <i>Reverse Transcriptase-quantitative Polymerase Chain Reaction </i>(RT-qPCR). L'indétectabilité prolongée du transcrit BCR-ABL a conduit tout naturellement à se poser la question de l'arrêt des ITK.<br></p>
<h2>Standardisation de la réponse moléculaire profonde<br></h2>
<p>La RMP est un prérequis indispensable à l'arrêt du traitement. Il est donc important qu'elle soit mesurée de façon exacte et précise. Dans le sens de cette exigence, le programme de standardisation <i>European Treatment and Outcome Study</i> (EUTOS) a proposé des définitions opérationnelles intégrant les 2 variables qui conditionnent la capacité d'une méthode à établir la RMP, à savoir la sensibilité de détection des transcrits BCR-ABL1 et la taille de l'échantillon d'ARN analysé. Ces définitions s'appliquent aussi bien aux situations où les transcrits BCR-ABL1 sont détectables qu'à celles où ils sont indétectables. Enfin, elles ont été formulées pour être fonctionnelles dans différents contextes méthodologiques, comme celui de la RT-qPCR ou de la PCR digitale (dPCR). On notera que ces définitions utilisent et complètent l'échelle internationale (IS) par 3 niveaux de réponse situés en deçà de la réponse moléculaire (RM) majeure, la RM<sup>4,0</sup>, la RM<sup>4,5</sup> et la RM<sup>5,0</sup> <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a> <i>[2, 3]</i>.<br></p>
<p>Tout d'abord, les méthodes mises en œuvre pour la quantification des transcrits BCR-ABL1 doivent être parfaitement optimisées. Les recommandations pour cette optimisation des méthodes de RT-qPCR ont été extensivement décrites par des groupes de standardisation comme Europe Against Cancer <i>(4)</i>, le Groupe des biologistes moléculaires des hémopathies malignes (GBMHM) <i>[5]</i> ou le groupe de standardisation anglais <i>(6)</i>. Ces méthodes sont ainsi désormais capables de détecter une copie de transcrit BCR-ABL1. Cette sensibilité extrême permet d'atteindre une limite de détection reproductible de 3 copies, qui fixe la borne inférieure du domaine de mesure quantitative. Ainsi, une méthode dont la sensibilité est de 1 copie n'est capable de mesurer de façon quantitative qu'un minimum de 3 copies. C'est pourquoi EUTOS impose de corriger à 3 copies toute mesure inférieure à cette valeur <i>(3)</i>. À ce niveau de sensibilité, le risque de détecter un signal non spécifique n'est pas nul. Faute d'avoir pu identifier une limite de blanc expérimental, la notion de positivité a été réglée de façon théorique en considérant comme limite de positivité une valeur de cycle seuil de 1 point supérieure à celle correspondant à l'intersection de la droite de calibration avec l'axe des ordonnées <i>(3)</i>.<br></p>
<p>La taille de l'échantillon d'ARN analysé s'évalue par la quantité de copies de transcrits d'un gène contrôle. Trois gènes contrôles sont proposés : <i>ABL1</i>, <i>GUSB</i> et <i>BCR</i> <i>(4, 7)</i>. Ils ont notamment la propriété d'avoir une expression constante indépendante du type tissulaire (sang ou moelle) et du contexte pathologique (leucémie ou rémission). Ainsi, le nombre de copies du gène contrôle reflète la quantité d'ARN contenue dans l'échantillon soumis à analyse. Trois niveaux d'expression du gène contrôle ont été définis dans le programme EUTOS, qui conditionnent respectivement la capacité de la méthode à mesurer les réponses moléculaires inférieures ou égales à 4, 4,5 et 5 log<sub>10</sub> <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a> <i>[3]</i>. L'expression du gène contrôle permet aussi de maîtriser la sensibilité des ARN à la dégradation. Le nombre minimum de copies de transcrits ABL1 contenu dans l'équivalent de 100 ng d'ARN nécessaire pour qualifier un échantillon d'ARN a été fixé à 10 000 <i>(3)</i>.<br></p>
<p>Au final, un niveau de RMP s'exprime sur l'échelle internationale des résultats BCR-ABL1. Il peut être attribué à un échantillon d'ARN sous réserve qu'il ait la taille minimale définie par le nombre de copies d'un gène contrôle. En situation de transcrits BCR-ABL1 indétectables, le niveau de RMP ne dépend que de ce nombre. Lorsque les transcrits BCR-ABL sont détectés, le niveau de RMP est défini par le ratio puis ajusté sur le nombre de copies des transcrits du gène contrôle <i>(3)</i>.<br></p>
<h2>Études évaluant l'arrêt des traitements<br></h2>
<p>Il faut savoir que la question de l'arrêt des traitements s'était déjà posée à l'ère de l'IFN chez les rares patients en réponse cytogénétique complète <i>(8)</i>. Elle s'est donc à nouveau posée à l'ère de l'imatinib. La première expérience publiée concernait une cohorte de 12 patients traités par imatinib pendant une durée médiane de 45 mois (extrêmes : 32-56), dont 10 avaient antérieurement reçu de l'IFN <i>(9)</i>. Ces patients avaient une maladie résiduelle (MRD) indétectable depuis 32 mois en médiane (extrêmes : 24-46). L'arrêt de l'imatinib s'est accompagné de 6 rechutes moléculaires ayant conduit à la reprise du traitement. Les résultats de cette étude de faisabilité ont été confirmés par l'étude prospective STIM, qui proposait à des patients en réponse moléculaire profonde (RM<sup>5</sup>) stable depuis 2 ans l'arrêt de l'imatinib sous surveillance mensuelle de la biologie moléculaire la première année. Les patients devaient avoir reçu au moins 3 ans d'imatinib et pouvaient avoir été traités antérieurement par IFN. Le critère de reprise était la perte de la RM<sup>5</sup> confirmée sur 2 dosages consécutifs ou la perte de la réponse moléculaire majeure (RMM) [BCR-ABL < 0,1 % IS] <i>(10)</i>. Cette étude a montré, avec un suivi de 5 ans maintenant, une probabilité de rester sans traitement de 40 % <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a> <i>[11]</i>. Les rechutes surviennent majoritairement dans les 6 premiers mois après l'arrêt de l'imatinib, et il est remarquable de n'en observer aucune au-delà de 2 ans. L'analyse en sous-groupes révèle qu'un score de Sokal élevé et une exposition à l'imatinib de moins de 54 mois sont associés à un taux de rechute supérieur après l'arrêt du traitement. Tous les patients en rechute ont pu réobtenir une RMP à la reprise de l'ITK. Ces résultats ont depuis été confirmés, notamment par l'étude australienne TWISTER <i>(12)</i>.<br></p>
<p>Initialement très drastiques par sécurité, les critères d'arrêt (RM<sup>5</sup> stable pendant au moins 2 ans) et de reprise du traitement (perte de la RM<sup>5</sup> confirmée à 2 reprises) ont évolué avec les résultats d'études plus récentes. La majorité des études ont proposé la RM<sup>4,5</sup> comme niveau de réponse pour envisager une tentative d'arrêt <i>(12-16)</i>. Plus récemment, l'étude EURO-SKI s'est focalisée sur des patients ayant obtenu au moins une RM<sup>4</sup> <i>(17)</i>. D'une étude à l'autre, la durée de cette RM<sup>4,5</sup> varie de 1 an à 2 ans minimum <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>. Cependant, l'étude EURO-SKI montre que la durée de la RM<sup>4</sup> a un impact positif sur le succès de l'arrêt, avec une probabilité de rémission sans traitement augmentant de 3 % par année de RM<sup>4</sup> <i>(17)</i>. Pour ce qui est du critère de reprise du traitement, ce sont les résultats de l'étude A-STIM qui ont imposé la perte de RMM <i>(18)</i>.<br></p>
<p>Au cours des études d'arrêt des traitements, différents facteurs prédictifs de la perte de la RM ont été identifiés, comme le score de Sokal, l'âge, la durée du traitement, la durée de la RM et l'exposition à l'IFN <i>(11-14, 16-19)</i>. Mais seuls le score de Sokal et la durée de la RM et du traitement sont régulièrement retrouvés. L'étude EURO-SKI a notamment montré que la probabilité de rémission sans traitement augmente de 0,86 % par année d'imatinib <i>(17)</i>.<br></p>
<p>Alors que la majorité des études concerne des tentatives d'arrêt chez des patients traités par imatinib, il existe désormais de plus en plus de données montrant que cette stratégie est également possible chez des patients traités par un ITK de deuxième génération au moment de l'arrêt, comme le dasatinib ou le nilotinib <a href="#tag-exponent-table-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau II) </a><i>[17, 19-21]</i>. Il est à noter que la raison du remplacement de l'imatinib par un ITK de deuxième génération modifie le pronostic : la survie sans traitement est meilleure lorsque la raison est un problème de tolérance que lorsqu'il s'agit d'une résistance <i>(22)</i>.<br></p>
<p>Dans les situations où le traitement a dû être repris, dans la majorité des cas, une RMP est à nouveau retrouvée au cours de la première année de retraitement <i>(11-14, 17-19)</i>. Cependant, il a été rapporté, après la reprise de l'ITK pour perte de RMM, une transformation blastique brutale et l'apparition d'une résistance avec mutation <i>(18, 20)</i>. Ces observations − pour le moment anecdotiques − doivent cependant imposer la plus grande prudence dans le choix des patients et de leur surveillance au cours de la stratégie d'arrêt du traitement.<br></p>
<p>Une surveillance clinique et biologique s'impose. La détection des transcrits BCR-ABL1 par RT-qPCR doit être plus rapprochée, notamment dans les premiers mois suivant l'arrêt. Elle nécessite donc une information préalable et l'adhésion du patient. Ce dernier doit être également informé du risque de survenue d'un syndrome de sevrage aux ITK. Il survient chez environ 20 % des sujets et se manifeste par des douleurs ostéoarticulaires ; son évolution est le plus souvent spontanément résolutive <i>(23, 24)</i>. Une étude française portant sur 428 patients montre qu'il est plus fréquent chez ceux longuement traités par ITK et ayant un antécédent ostéoarticulaire <i>(24)</i>.<br></p>
<h2>Recommandations concernant l'arrêt des ITK<br></h2>
<p>Il existe maintenant des recommandations issues des sociétés européennes et américaines de cancérologie <i>(25)</i>, mais également du groupe français des LMC, le FI-LMC <i>(19)</i>. Ce sont ces dernières recommandations qui font l'objet de ce paragraphe. Les critères de sélection des patients candidats à la stratégie d'arrêt du traitement, la surveillance et les critères de reprise de l'ITK sont résumés dans le <a href="#tag-exponent-table-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">tableau III</a>. Des patients adultes en phase chronique au diagnostic, ayant un transcrit BCR-ABL1 bien caractérisé et classique, traités par un ITK de première ou de deuxième génération pendant au moins 5 ans et en réponse optimale dès le début de leur histoire peuvent être candidats à une stratégie d'arrêt des ITK si leur RM<sup>4,5</sup> est persistante et stable depuis au moins 2 ans. Une bonne coordination entre patient, médecin et biologiste est indispensable et nécessite donc une information préalable. Une attention toute particulière doit être prêtée aux malades traités par antidiabétiques, hypocholestérolémiants, hormone thyroïdienne ou anticoagulants en raison du risque de levée de l'interaction médicamenteuse au moment de l'arrêt de l'ITK. En cas de reprise de l'ITK et en l'absence d'obtention d'une nouvelle RRM dans les 3 à 6 mois, la recherche d'une mutation du domaine ABL est recommandée.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>Une stratégie d'arrêt d'ITK dans la LMC-PC a montré ces dernières années sa faisabilité. Cependant, elle nécessite une sélection attentive et une information détaillée des patients candidats ainsi qu'une surveillance clinique et biologique rigoureuse. Le recul restant encore limité, la vigilance est de mise, et le groupe FI-LMC dispose de plusieurs registres d'arrêts des traitements (lmc-cml.org) pour permettre le suivi à long terme de ces patients. Tout arrêt fait en dehors de ces recommandations devrait l'être dans le cadre d'un essai thérapeutique.■</p>',
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</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Tél. : 01 46 67 62 74/87 – Fax : 01 46 67 63 09</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;"><br></p><p><br></p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">44, rue de Prony, CS 10107, 75017 Paris</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;"><br></p><p>Tél. : 01 46 67 63 00</p><p>E-mail : contacts@edimark.fr</p><p>Site Internet : www.edimark.fr</p><p><br></p><p>Adhérent au SPEPS<br>Revue indexée dans la base ICMJE</p><p>© Photos : © droits réservés.</p>',
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myélodysplasiques, les hémopathies malignes lymphoïdes (aiguës et chroniques)
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<figcaption>Correspondances en Onco-Hématologie</figcaption>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
<a href="/abonnement/correspondances-onco-hematologie" class="btn btn-tertiary">Je m’abonne à la revue</a>
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<h2>Liste des articles de la revue</h2>
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<div class="result-options"><span class="type">Raconté à Juliette </span>
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<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/chromosome-philadelphie" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/chromosome-philadelphie">
Chromosome Philadelphie </a>
</h2>
<p>
Nous avons déjà beaucoup parlé, Juliette, des débuts de la cytologie et des travaux de ces pionniers qui ont développé les moyens de mieux comprendre le rôle de ce qui fut d'abord appelé “globules”, une fois munis des outils de la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
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<li>
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</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/efficacite-echanges-plasmatiques-immunoglobulines-intraveineuses-dermato-neuro-syndrome-compliquant-scleromyxoedeme">
Grand Prix Myélome 2018 – 2<sup>e</sup> lauréat – Efficacité des échanges plasmatiques et des immunoglobulines intraveineuses dans le dermato-neuro syndrome compliquant un scléromyxœdème </a>
</h2>
<p>
Observation
Madame S, âgée de 29 ans, consulte en avril 2017 pour un livedo, un aspect infiltré pseudo-nodulaire du visage, des myalgies et des sueurs nocturnes évoluant depuis 6 mois. Le bilan auto-immun et infectieux est négatif, et... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/naelle-lombion"><b>Dr Naëlle LOMBION</b>, </a><a href="/alexis-talbot"><b>Dr Alexis TALBOT</b>, </a><a href="/bertrand-arnulf"><b>Dr Bertrand ARNULF</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27209">
<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
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<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/gammapathie-monoclonale-signification-clinique-cutanee-avec-maladie-neutrophilique-atypique">
Grand Prix Myélome 2018 – 3<sup>e</sup> lauréat – Gammapathie monoclonale de signification clinique cutanée avec maladie neutrophilique atypique </a>
</h2>
<p>
Observation
Monsieur X., âgé de 46 ans, suivi pour une gammapathie monoclonale, consulte en 2010 pour une lésion cutanée de type pyoderma gangrenosum (PG) [figure 1] avec la présence d'un pic monoclonal d'IgG κ à 4,2 g/l, s'inscrivant... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27203">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/neoplasies-myeloproliferatives-qui-veut-vraiment-prendre-son-cytoreducteur-a-vie" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/neoplasies-myeloproliferatives-qui-veut-vraiment-prendre-son-cytoreducteur-a-vie">
Néoplasies myéloprolifératives : qui veut vraiment prendre son cytoréducteur à vie ? </a>
</h2>
<p>
Arrêter les cytoréducteurs dans la prise en charge des néoplasies myéloprolifératives (NMP) hors leucémie myéloïde chronique (LMC) : une question qui peut surprendre ? Moins maintenant qu'il y a une dizaine d'années… Les spécialistes de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-christophe-ianotto"><b>Dr Jean Christophe IANOTTO</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27206">
<div class="result-options"><span class="type">Mise au point </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/inegalites-socio-territoriales-prise-charge-hemopathies-malignes" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/inegalites-socio-territoriales-prise-charge-hemopathies-malignes">
Inégalités socio-territoriales dans la prise en charge des hémopathies malignes<br> </a>
</h2>
<p>
Les caractéristiques d'une maladie cancéreuse − nature, degré d'avancement, profil biologique − ne sont pas les seuls facteurs à conditionner le pronostic. Une série de paramètres liés au terrain et à l'environnement social, culturel ou... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/guy-laurent"><b>Dr Guy Laurent</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Mise au point </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27207">
<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/douleurs-abdominales-syndromeinflammatoire-accompagnant-myelome-multiple-indolent">
Grand Prix Myélome 2018 – 1<sup>er</sup> lauréat – Douleurs abdominales et syndrome inflammatoire accompagnant un myélome multiple indolent </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27204">
<div class="result-options"><span class="type">Agenda </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/agenda" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/agenda">
Agenda </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Agenda </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27205">
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<li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/plantes-traitements-leucemie-myeloi-chronique-attention-cocktails">
Plantes et traitements de la leucémie myéloïde chronique : attention aux cocktails </a>
</h2>
<p>
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence, dans la cellule souche hématopoïétique, d'une translocation équilibrée entre les chromosomes 9 et 22. Sa conséquence est la création... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>24 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Mise au point </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27194">
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/arrets-traitement-hematologie">
Les arrêts de traitement en hématologie </a>
</h2>
<p>
Il ne faut pas se méprendre sur ce dossier consacré aux arrêts de traitement. Il ne concerne pas la décision difficile de la limitation des soins chez les patients au-delà de toutes ressources thérapeutiques. Non, il interroge au... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/laurence-legros-1"><b>Dr Laurence LEGROS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27173">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/arret-traitements-leucemie-myeloi-chronique-phase-chronique">
Arrêt des traitements dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique </a>
</h2>
<p>
Il y a encore 20 ans, la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (LMC-PC), dont le traitement reposait notamment sur l'interféron (IFN), était présentée comme une hémopathie évoluant de manière inéluctable vers la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>17 septembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_4_08-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 4 / août 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/laurence-legros-1"><b>Dr Laurence LEGROS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> </div>
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if (document.referrer)
document.write("&referer=" + escape(document.referrer));
if (document.context)
document.write("&context=" + escape(document.context));
if (document.mmm_fo)
document.write("&mmm_fo=1");
document.write("&identifie=non&interest_id=|20||85|'><\/scr" + "ipt>");
</script>
<noscript><a href='http://adserver.edimark.fr/www/delivery/ck.php?n=a3dcf17e&cb=INSERT_RANDOM_NUMBER_HERE' target='_blank'><img src='http://adserver.edimark.fr/www/delivery/avw.php?zoneid=13&cb=INSERT_RANDOM_NUMBER_HERE&n=a3dcf17e' border='0' alt='' /></a></noscript>
<script type='text/javascript'>
var m3_u = (location.protocol == 'https:' ? 'https://adserver.edimark.fr/www/delivery/ajs.php' : 'http://adserver.edimark.fr/www/delivery/ajs.php');
var m3_r = Math.floor(Math.random() * 99999999999);
if (!document.MAX_used)
document.MAX_used = ',';
document.write("<scr" + "ipt type='text/javascript' src='" + m3_u);
document.write("?zoneid=15&withtext=1");
document.write('&cb=' + m3_r);
if (document.MAX_used != ',')
document.write("&exclude=" + document.MAX_used);
document.write(document.charset ? '&charset=' + document.charset : (document.characterSet ? '&charset=' + document.characterSet : ''));
document.write("&loc=" + escape(window.location));
if (document.referrer)
document.write("&referer=" + escape(document.referrer));
if (document.context)
document.write("&context=" + escape(document.context));
if (document.mmm_fo)
document.write("&mmm_fo=1");
document.write("&identifie=non&interest_id=|20||85|'><\/scr" + "ipt>");
</script>
<noscript><a href='http://adserver.edimark.fr/www/delivery/ck.php?n=a3dcf17e&cb=INSERT_RANDOM_NUMBER_HERE' target='_blank'><img src='http://adserver.edimark.fr/www/delivery/avw.php?zoneid=15&cb=INSERT_RANDOM_NUMBER_HERE&n=a3dcf17e' border='0' alt='' /></a></noscript>
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</div>
</div>
</div>
'
$scripts_for_layout = ''
$title_for_layout = 'Correspondances en Onco-Hématologie'SentryErrorHandler::handleError() - APP/Plugin/Sentry/Lib/SentryErrorHandler.php, line 47
include - APP/Plugin/Front/View/Elements/popups.ctp, line 187
View::_evaluate() - CORE/Cake/View/View.php, line 948
View::_render() - CORE/Cake/View/View.php, line 910
View::_renderElement() - CORE/Cake/View/View.php, line 1213
View::element() - CORE/Cake/View/View.php, line 418
include - APP/Plugin/Front/View/Layouts/default.ctp, line 63
View::_evaluate() - CORE/Cake/View/View.php, line 948
View::_render() - CORE/Cake/View/View.php, line 910
View::renderLayout() - CORE/Cake/View/View.php, line 542
View::render() - CORE/Cake/View/View.php, line 479
Controller::render() - CORE/Cake/Controller/Controller.php, line 954
Dispatcher::_invoke() - CORE/Cake/Routing/Dispatcher.php, line 198
Dispatcher::dispatch() - CORE/Cake/Routing/Dispatcher.php, line 165
[main] - APP/webroot/index.php, line 108
