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'content' => '<p>Les plaquettes n'ont été identifiées que bien après les globules rouges et les globules blancs. Si leur existence avait été théorisée au XVII<SUP>e</SUP> siècle par Thomas Boyle, qui postulait la présence dans le sang de cellules permettant la coagulation, ce n'est qu'au XVIII<SUP>e</SUP> siècle − grâce aux progrès continus de la microscopie optique − que différents auteurs décrivent pour la première fois les plaquettes sanguines, néanmoins non reconnues en tant que telles, et présentées comme des leucocytes ou des globules rouges “dégénérés”, des caillots de fibrine, voire des micro-organismes. Alfred Donné (1801-1878), à l'Hôtel-Dieu, rapporte, dès 1842, une description des plaquettes, qu'il appelle “globulins du chyle” et qu'il qualifie de troisième type de particules du sang mais sans convaincre la communauté scientifique et sans envisager leur rôle dans l'hémostase <i>(1).</i> Georges Hayem, quant à lui, publie entre 1877 et 1879 plusieurs articles décrivant de manière précise les plaquettes, mais il les considère comme des précurseurs des globules rouges et les nomme “hématoblastes”.<br></p><p>C'est finalement à Giulio Bizzozero (1846-1901) que l'on attribue aujourd'hui l'identification des plaquettes en tant que nouvel élément figuré du sang et la compréhension de leur rôle dans l'hémostase. Médecin italien formé à Pavie, où il étudie la microscopie, il devient à 26 ans, après des voyages d'études à Zurich et à Berlin, professeur de pathologie générale à l'université de Turin où il reste jusqu'à sa mort. En 1881, il fait une description précise des plaquettes comme des éléments systématiques du sang, différents des globules rouges et des globules blancs : il les décrit comme des corpuscules discoïdes, constitués d'une membrane et d'un cytoplasme, sans noyau mais pourvus de granules, et ne contenant jamais d'hémoglobine. Il les appelle <i>piastrine</i> (“petites plaques” en italien) et rapporte ses travaux sous la forme de 3 articles publiés en italien, en français et en allemand. Plus tard, il décrit leur rôle dans la formation du caillot <i>(2)</i>.<br></p><p>La mégacaryopoïèse n'a été comprise que beaucoup plus tard grâce aux progrès des cultures de mégacaryocytes et, plus récemment, grâce à l'identification des gènes mutés chez les patients atteints de thrombopénie constitutionnelle. F. Lanza et al. <i>(p. 303)</i> viennent à point nommé nous faire la synthèse des connaissances dans ce domaine.<br></p><p>La meilleure connaissance de ce processus et celle des gènes impliqués dans la formation des plaquettes ont conduit à 2 types de connexion entre mégacaryopoïèse et leucémogenèse. D'une part, les leucémies aiguës qui se développent à partir des précurseurs de progéniteurs mégacaryoblastiques. C. Lopez et al. illustrent <i>(p. 330)</i> la variété des modèles de leucémogenèse et de présentation des LAM7 observées chez les enfants comme chez les adultes. D'autre part, le risque augmenté de survenue d'une hémopathie maligne, principalement de type LAM, observé chez les patients ayant une thrombopénie constitutionnelle, en particulier quand le gène muté code pour un facteur de transcription avec comme principal modèle les mutations d'<i>AML1/RUNX1</i>. R. Favier et H. Raslova <i>(p. 319)</i> font le point sur ces pathologies qui soulèvent de nombreux problèmes, non réglés à ce jour, quant à la prise en charge des patients.<br></p><p>Ces connexions doivent impliquer la reconnaissance, par tout hématologue, de ces thrombopénies constitutionnelles en sachant que, malheureusement, celles associées aux hémopathies malignes ne sont pas les plus faciles à identifier du fait d'une numération plaquettaire peu inquiétante et d'un aspect normal des plaquettes au frottis. Vous pouvez compter sur M.F. Hurtaud-Roux et al. <i>(p. 311)</i> pour vous aider dans cette démarche.<br></p><p>Enfin, l'article de P. Sié et R. Favier <i>(p. 336)</i> fait le point sur les agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (AR-TPO). Après l'échec du développement de la thrombopoïétine recombinante, ces nouveaux agents ont un développement rapide et croissant initialement dans les thrombopénies immunologiques mais aussi pour de nombreux autres types de thrombopénies. Leur utilisation, plus récente, dans le traitement des aplasies médullaires ouvre des perspectives fascinantes sous réserve que leur utilisation ne soit pas associée à une augmentation de l'incidence des évolutions clonales.<br></p><p>Bonne lecture à tous, et toutes mes excuses aux hémostasiens qu'il n'a pas été possible d'associer à ce dossier !<br></p>',
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'content' => '<p>Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent un groupe hétérogène dont la réponse au traitement reste difficile à prédire. Dans cette étude multicentrique, les auteurs ont évalué la valeur pronostique du taux d'ADN tumoral circulant (ADNtc), avant et pendant le traitement, chez 217 patients en première ligne ou en rattrapage, répartis dans 2 cohortes de validation. Le critère de jugement principal était la survie sans événement (SSE) à 2 ans. <br></p><p>L'ADNtc était détectable chez 98 % des patients, et le taux d'ADNtc préthérapeutique était significativement corrélé à la SSE et à la survie globale. Des seuils ont été établis pour définir la réponse moléculaire précoce (RMP) − diminution du taux d'ADNtc supérieure à 2 log après 1 cure − et la réponse moléculaire majeure (RMM) − diminution supérieure à 2,5 log après 2 cures. Dans les 2 cohortes, la SSE est significativement augmentée en cas d'obtention d'une RMP ou d'une RMM en première ligne (RMP : 83 versus 50 %, p = 0,001 5 ; RMM : 82 versus 46 %, p < 0,001 dans la cohorte 1), mais aussi en rattrapage. La valeur pronostique de la RMP et de la RMM a été confirmée en analyse multivariée, indépendamment de l'<i>International Pronostic Score</i> et de la TEP.<br></p><p><b>Commentaire.</b> Cette étude met en évidence l'intérêt de la recherche de l'ADNtc pour prédire la réponse au traitement dans les LBDGC. La standardisation et l'harmonisation de cette technique, ainsi que l'amélioration de sa disponibilité seront nécessaires pour permettre son utilisation en pratique courante et, éventuellement, guider la stratégie thérapeutique, notamment chez les patients n'ayant pas obtenu de RMP ni de RMM avec une TEP intermédiaire positive et qui pourraient bénéficier d'une intensification thérapeutique.<br></p>',
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'title' => 'Premier triplet <i>chemo-free</i> dans la leucémie lymphoïde chronique !',
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'content' => '<p>Les stratégies thérapeutiques fondées sur un anticorps monoclonal anti-CD20 (obinutuzumab) et les thérapies ciblées de type inhibiteur de <i>Bruton tyrosine kinase</i> (ibrutinib) ou inhibiteur de Bcl2 (vénétoclax) ont démontré une efficacité clinique significative dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Leurs mécanismes d'action complémentaires semblent faire de leur combinaison la stratégie de traitement idéale. <br></p><p>Cette étude de phase I comprenait une administration séquentielle d'obinutuzumab (cycle 1), d'ibrutinib (cycle 2), puis de vénétoclax (cycle 3) afin de minimiser le risque de syndrome de lyse tumorale. Le protocole de traitement se composait de 14 cycles de 28 jours chacun. Douze patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires ont été inclus. <br></p><p>Les principaux effets indésirables sont un syndrome de relargage cytokinique (83 %), des ecchymoses (75 %) et une toxicité hématologique (dont 33 % de neutropénies de grade 3-4). De manière intéressante, aucun syndrome de lyse tumorale cliniquement significatif n'a été observé. Le taux de réponse globale est de 92 %, tandis que le clone de LLC est indétectable chez 50 % des patients, par cytométrie en flux dans le sang et dans la moelle, au terme du traitement. <br></p><p>Cette association thérapeutique semble prometteuse, et son profil de tolérance est acceptable dans ce contexte. Elle semble induire des réponses profondes, justifiant de futures études de phase II/III.<br></p><p><b>Commentaire.</b> Les auteurs de cet article décrivent le premier essai clinique sans chimiothérapie dans le contexte du traitement de la LLC. Plus précisément, l'utilisation d'un triplet de thérapies novatrices avec une cytoréduction initiale par obinutuzumab puis ibrutinib, suivie de l'ajout du vénétoclax, permet l'obtention d'un profil de toxicité acceptable, notamment concernant le syndrome de lyse tumorale. D'autre part, cette combinaison apporte des arguments préliminaires en faveur d'une efficacité prometteuse (rémissions complètes avec MRD indétectable) dans le contexte de la LLC en rechute ou réfractaire. À suivre…<br></p>',
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'title' => 'Association vénétoclax + agents hypométhylants dans les leucémies aiguës myéloblastiques du sujet âgé non traitées',
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'content' => '<p>Les leucémies aiguës mégacaryoblastiques de type M7 (LAM7) selon la classification FAB (franco-américano-britannique) représentent un sous-groupe de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) caractérisées par une prolifération clonale de progéniteurs mégacaryoblastiques anormaux qui ont la particularité d'exprimer à leur surface une ou plusieurs glycoprotéines plaquettaires GPIIb/IIIa (CD41), GPIb (CD42), GPIIIa (CD61) et/ou le facteur Willebrand. <br></p><p>Leur diagnostic morphologique est difficile : il montre le plus souvent la présence de mégacaryoblastes indifférenciés (micromégacaryoblastes), parfois d'aspect ambigu, pouvant ressembler à des lymphoblastes ou à des myéloblastes peu différenciés. Les blastes sont de taille variable, avec une chromatine dense et homogène, qui n'est que rarement porteuse de nucléoles, lesquels sont alors peu visibles ; le cytoplasme est réduit. Parfois, la différenciation mégacaryoblastique est plus évidente : les blastes sont de plus grande taille, avec un cytoplasme plus abondant et un contour plus irrégulier, avec la présence de projections pseudoauriculaires. Dans certains cas, on peut voir des images de plaquettes accolées aux blastes, la présence de mégacaryoblastes binucléés ou encore de micromégacaryocytes reflétant alors un certain degré de dysmégacaryopoïèse. D'autres signes de myélodysplasie peuvent être observés soit sur la lignée érythroblastique (chez l'enfant et l'adulte), soit sur la lignée granuleuse (chez l'adulte). Les LAM7 s'accompagnent fréquemment d'une myélofibrose réticulinique qui rend l'aspiration médullaire difficile.<br></p><p>La LAM7, rare chez l'adulte, est plus fréquente chez les jeunes enfants. Sa fréquence varie en fonction de l'âge : 18 % des enfants de moins de 2 ans développant une LAM ont un phénotype M7, 2 % de 2 à 21 ans et 1 % pour les plus de 21 ans <i>(1)</i>. En pédiatrie, la LAM7 peut être diagnostiquée de novo (sans prédisposition apparente) ou en association avec une trisomie 21 congénitale ou syndrome de Down (DS) [LAM7-DS]. Chez les enfants atteints de DS, le risque de développer une LAM7 est en effet 500 fois plus élevé que dans la population générale <i>(2)</i>. En revanche, chez l'adulte, la maladie est généralement consécutive à un syndrome myéloprolifératif ou myélodysplasique <i>(3)</i>. Très rarement, la LAM7 peut être associée à des tumeurs germinales malignes du médiastin chez les jeunes hommes adultes, à une périostose, à un chlorome ou à une atteinte rénale et du système nerveux central <i>(3-5)</i>.<br></p><p>En pédiatrie, la présentation clinique de la LAM7 (sexe, leucocytose initiale, envahissement du système nerveux central, atteinte hépatosplénique, atteinte ganglionnaire) ne diffère pas de celle des autres types de LAM, hormis l'âge de survenue (âge médian : 1,4 an pour les LAM7 ; 9,1 pour les autres LAM) et le pronostic moins favorable que celui des autres types de LAM (survie globale à 5 ans : 54 vs 73 %) <i>[6]</i>.<br></p><p>Sur le plan génétique, la LAM7 est hétérogène, avec des altérations du nombre ou de la structure des chromosomes <i>(4)</i> suggérant qu'il s'agit en fait de plusieurs pathologies présentant une atteinte commune de la lignée mégacaryocytaire. Certaines altérations, comme la translocation chromosomique t(1;22)(p13;q13), sont spécifiques des LAM7 ; d'autres, comme la trisomie 21, la trisomie 19, la monosomie 7 ou les translocations de <i>MLL/KMT2A</i>, sont très fréquentes dans les LAM7 mais peuvent être observées dans tout type de LAM pédiatrique. Au cours des 20 dernières années, le développement de nouvelles techniques d'analyse des chromosomes et de séquençage à haut débit a conduit à l'identification de nouveaux remaniements oncogénétiques et mutations géniques dans plus de 80 % des LAM7. Nous présentons ici ce paysage génétique complexe qui commence à dévoiler certaines voies de la leucémogenèse, en particulier dans les leucémies de l'enfant. <br></p><h2>Génétique et voies de leucémogenèse des LAM7 pédiatriques<br></h2><p>Au sein des LAM7 pédiatriques, on distingue 2 types de leucémies, différentes tant sur le plan clinique que sur le plan génétique : les LAM7-DS et les LAM7 de novo. Les premières sont un exemple typique de coopération et de progression oncogénique ; les secondes sont associées à des réarrangements chromosomiques conduisant à l'expression d'oncoprotéines de fusion <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. <br></p><h3>LAM7 associées à une trisomie 21 et à la mutation de GATA1 (LAM7-DS et DS-like)<br></h3><p>Le développement des LAM7-DS représente un mécanisme de progression tumorale en 3 étapes, chacune étant associée à l'acquisition d'altérations génétiques particulières. La trisomie 21, conduisant à une augmentation du dosage génique pour plusieurs gènes et miARN [ex : <i>ERG</i>, <i>RUNX1</i>, <i>DYRK1A</i>, <i>MONC/miR125</i>], contribue à créer un état préleucémique. Chez environ 20 % des patients atteints de DS, un syndrome myéloïde transitoire est diagnostiqué à la naissance, invariablement associé à l'acquisition de mutations dans le gène <i>GATA1</i> entraînant une perte de la partie Nt de la protéine (mutant GATA1s). En général, ce syndrome régresse spontanément. Cependant, dans un tiers des cas, il évolue vers une LAM7-DS avant l'âge de 3 ans. La survenue de la leucémie est alors liée à l'accumulation de mutations additionnelles dans d'autres gènes souvent impliqués dans la signalisation (47 %, par exemple <i>MPL</i> ou <i>JAK</i>) ou la régulation épigénétique de la cellule (65 %, par exemple <i>EZH2</i>, <i>CTCF</i>, <i>RAD21</i>, <i>STAG2</i>) <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1] </a>(pour une revue, voir I. Roberts et S. Izraeli <i>[2]</i>). Ces mêmes anomalies caractérisent également un sous-groupe d'environ 10 % des LAM7 de novo, dites “LAM7 <i>DS-like</i>”, qui présentent aussi une trisomie 21 acquise et une mutation de <i>GATA1</i>. Il est intéressant de noter que ce sous-groupe partage avec les LAM7-DS une meilleure réponse au traitement, ce qui suggère des mécanismes de transformation semblables.<br></p><h3>Fusion OTT-MAL<br></h3><p>En 1991, l'équipe de Roland Berger identifie la translocation chromosomique t(1;22)(p13;q13) comme la première altération récurrente des LAM7 de novo de l'enfant, et, 10 ans plus tard, elle parvient à montrer que celle-ci exprime une protéine de fusion issue de la juxtaposition des gènes <i>OTT1/RBM15</i> et <i>MAL/MKL1</i>. Cette fusion représente 10 à 15 % des LAM7 de l'enfant et est plus fréquente chez les nouveau-nés (pour une revue, voir O.A. Bernard et al. <i>[7]</i>). OTT1 appartient à la famille des protéines SPEN, impliquées dans la régulation transcriptionnelle, l'organisation de la chromatine et l'épissage. Il est capable d'interagir avec les complexes corépresseurs SMRT et NCoR ainsi qu'avec le facteur transcriptionnel RBPJ, un régulateur négatif de l'expression des gènes de la voie NOTCH. L'inactivation complète d'OTT est létale au stade embryonnaire chez la souris, mais son inactivation conditionnelle chez des animaux adultes produit un blocage de la lymphopoïèse B et une expansion du compartiment des progéniteurs mégacaryocytaires. MAL est un coactivateur transcriptionnel de SRF qui régule l'expression des gènes impliqués dans la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires en réponse au sérum. Dans le modèle murin, l'inactivation de MAL induit une thrombopénie et une augmentation du nombre de mégacaryocytes avec une légère dysmégacaryopoïèse.<br></p><p>Des études fonctionnelles montrent que la fusion OTT-MAL localisée constitutivement dans le noyau induit une activation aberrante de la voie SRF en l'absence de stimulation, et des cibles transcriptionnelles de la voie NOTCH/RBPJ. Cependant, l'expression de l'oncogène de fusion OTT-MAL est peu efficace pour induire la leucémie dans un modèle murin, ce qui suggère la nécessité d'événements oncogéniques additionnels. Dans la LAM7 humaine, la fréquence des mutations coopératrices est toutefois très faible. Il est donc possible que, chez l'homme, la présence d'<i>OTT-MAL</i> altère un stade de développement ou des circuits de régulation épigénétique (par exemple : ARN non codants, LINC ou les miARN) spécifiques de l'espèce ou bien nécessite un “stimulus” et des molécules de signalisation qui n'ont pas d'équivalent dans le modèle murin. Les mécanismes de leucémogenèse associés à cette fusion restent donc à déterminer. <br></p><h3>Fusions MLL, NUP98 et HOX<br></h3><p>Des altérations chromosomiques impliquant des réarrangements des gènes <i>MLL/KMT2A</i> (MLL-r), <i>NUP98</i> (NUP98-r) et <i>HOX</i> (HOX-r), retrouvées dans d'autres sous-types de LAM, sont présentes dans les LAM7 avec une fréquence respective de 17 %, 11 % et 15 % <i>(5, 8)</i>. Certaines fusions de MLL sont plus fréquentes que d'autres (par exemple : <i>MLLT3/AF9</i> et <i>MLLT10/AF10</i>), tandis que seule la fusion de <i>NUP98-KDM5A</i> est retrouvée dans environ 10 % des LAM7. Les fusions des gènes <i>HOX</i>, très hétérogènes, ont une signature transcriptionnelle partagée avec une surexpression anormale de plusieurs gènes du cluster <i>HOX</i> (incluant <i>HOXA5</i>, <i>HOXA7</i>, <i>HOXA9</i>, <i>HOXA10</i>, <i>MEIS1</i> et <i>PBX1</i>). Il a été montré que les fusions <i>MLL</i> maintiennent l'expression de ces gènes <i>(9)</i> par recrutement de l'histone H3K79 méthyltransférase DOT1L et que les fusions <i>NUP98</i> contrôlent également ces gènes par recrutement de l'histone acétyltransférase CBP/p300. Dans l'ensemble, les fusions <i>MLL</i>, <i>NUP98</i> ou <i>HOX</i> pourraient constituer un sous-groupe moléculaire ayant pour point commun le maintien d'une expression anormalement élevée de certains gènes <i>HOX</i> dans les progéniteurs mégacaryocytaires. <br></p><h3>Fusion ETO2-GLIS2 <br></h3><p>Récemment découverte, la fusion <i>CBFA2T3-GLIS2</i> (également appelée <i>ETO2-GLIS2</i>) résulte d'une inversion du chromosome 16 [inv(16) (p13.3q24.3)], non détectée en cytogénétique classique, présente chez 18 à 27 % des patients atteints de LAM7 de novo <i>(5, 8)</i>. ETO2 appartient à la famille de corépresseurs nucléaires ETO et participe au contrôle de l'autorenouvellement et du maintien des cellules souches hématopoïétiques. GLIS2 est un membre de la famille des facteurs de transcription à doigts de zinc GLI/<i>Krüppel-like</i>, médiateurs de la signalisation <i>Sonic Hedgehog</i> (Shh). Plusieurs fusions variantes sont décrites ; la plus fréquente implique la fusion de l'exon 11 d'<i>ETO2</i> à l'exon 3 de <i>GLIS2</i>, ce qui produit une protéine chimérique pourvue d'une grande partie des 2 protéines normales. <i>ETO2</i> est exprimé de façon quasi ubiquitaire dans l'hématopoïèse, alors que le gène <i>GLIS2</i> n'est pas exprimé dans la plupart des cellules hématopoïétiques. C'est donc la fusion avec <i>ETO2</i> qui conduit à l'expression anormale de <i>GLIS2</i> dans les progéniteurs hématopoïétiques.<br></p><p>Le profil d'expression des cellules leucémiques ETO2-<i>GLIS2</i>+ est très spécifique et montre la surexpression de plusieurs gènes cibles de la voie <i>Hedgehog</i>, <i>BMP2</i>, <i>BMP4</i>, <i>GATA3</i>, la surexpression du gène <i>ERG</i> et la diminution de l'expression du gène <i>GATA1</i>. Ces 2 derniers sont des facteurs de transcription essentiels pour la différenciation mégacaryocytaire. <i>ETO2-GLIS2</i> dérégule directement l'expression de ces gènes via le domaine de liaison à l'ADN de GLIS2 et via son interaction avec les complexes transcriptionnels de la protéine ETO2 normale <i>(10)</i>. Ces complexes sont associés à des structures de régulation transcriptionnelle appelées <i>super-enhancers</i>, impliquées dans le contrôle de l'expression de gènes essentiels pour le choix de l'identité cellulaire, quoique les mécanismes qui en régulent l'activité ne soient pas encore clairement identifiés. Dans l'ensemble, la fusion <i>ETO2-GLIS2</i> impose un déséquilibre d'expression <i>ERG/GATA1</i>. <br></p><h3>Des mécanismes communs aux LAM7 de l'enfant ?<br></h3><p>Un déséquilibre d'activité des facteurs ERG et GATA1 est donc retrouvé dans les LAM7-DS et les LAM7 ETO2-GLIS2 <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a>. Il est intéressant de souligner que nombre de mutations identifiées dans les autres sous-groupes de LAM7 pédiatriques semblent également participer, de différentes manières, à un déséquilibre de l'activité ERG/GATA <i>(11)</i>. Des mutations dans des intermédiaires de la voie de signalisation, tels MPL, JAK et RAS, sont retrouvées dans 77 % des HOX-r, 50 % des MLL-r, 47 % des <i>LAM7-DS-like</i> et 44 % des LAM7-DS <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. Elles sont associées à l'activation des voies de signalisation RAS-MAPK et STAT, et à une augmentation de la phosphorylation d'ERG, ce qui induit une augmentation de son activité transcriptionnelle.<br></p><p>Les mutations des composants du complexe des cohésines (STAG2, RAD21, SMC2) et/ou de CTCF, un isolateur de l'ADN qui régule l'accessibilité de la chromatine, sont présentes dans plus de 50 % des LAM7-DS et <i>DS-like</i>, 30 % des LAM7-HOX-r, 14 % des LAM7-MLL-r et 10 % des LAM7-NUP98-KDM5A <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. En présence de mutations des cohésines, certaines régions de régulation de l'ADN contenant les motifs de reconnaissance pour ERG, GATA2 ou RUNX1 deviennent accessibles, ce qui favorise l'augmentation de l'activité transcriptionnelle d'ERG.<br></p><p>Les mutations du gène <i>RB1</i> sont retrouvées dans la quasi-totalité des LAM7-NUP98-KDM5A (89 %), et dans une moindre mesure dans les LAM7-HOX-r (15 %) et les LAM7-MLL-r (7 %). RB1 entre dans la composition d'un complexe avec E2F2 et GATA1 qui contrôle la transcription de gènes clés de l'érythromégacaryopoïèse. Par conséquent, les mutations de <i>RB1</i> sont susceptibles d'interférer avec la fonction de GATA1.<br></p><p>Dans l'ensemble, ces observations suggèrent que les mécanismes moléculaires mis en jeu par différents oncogènes dans les LAM7 convergent, au moins en partie, vers une dérégulation de l'activité de facteurs de transcription à l'origine du blocage de la différenciation mégacaryocytaire. <br></p><h2>Génétique et voies de leucémogenèse des LAM7 adultes<br></h2><p>Les LAM7 de l'adulte sont, à ce jour, moins bien caractérisées. Elles présentent une fréquence élevée de caryotypes anormaux associés à des altérations génétiques retrouvées dans d'autres hémopathies malignes. Ainsi, les gènes le plus fréquemment mutés des LAM7 adultes semblent être <i>TP53</i> (environ 20 %) et les gènes codant les cohésines, facteurs d'épissage ou des régulateurs épigénétiques (par exemple : <i>ASXL1</i> et <i>DNMT3A</i>) <i>[8]</i> communément retrouvés dans les LAM consécutives à des syndromes myéloprolifératifs ou myélodysplasiques. Certaines observations suggèrent que des altérations de l'activité de certains facteurs de transcription et des coopérations oncogéniques impliquant TP53 et des mutations de signalisation pourraient plus spécifiquement altérer la différenciation mégacaryocytaire.<br></p><h3>Altérations de facteurs de transcription <br></h3><p>Les LAM7 adultes présentent de façon récurrente des altérations chromosomiques en 3q21q26 <i>(3, 4)</i>. Ce remaniement chromosomique est également observé dans d'autres types de LAM et confère un pronostic défavorable ; les conséquences moléculaires incluent une surexpression du gène <i>EVI1/MECOM</i> associée à une inactivation d'une copie du gène <i>GATA2</i> <i>(12)</i>. Dans certains modèles, la surexpression d'EVI1 entraîne l'inhibition du processus d'endomitose associée à la maturation des mégacaryocytes, et la fusion <i>RUNX1-EVI1</i> induit des leucémies présentant des caractéristiques de LAM7.<br></p><p>D'autre part, la présence de fusions rares avec le facteur ETS (TLS-ERG et MN1) dans les LAM7 de l'adulte suggère que des mécanismes moléculaires seraient partagés avec les LAM7 pédiatriques. En effet, la fusion <i>MN1-FLI1</i>, retrouvée dans 1 cas de LAM7 pédiatrique, implique le facteur FLI1 fortement homologue à ERG et entraîne le développement efficace de pathologies semblables aux LAM7 humaines dans un modèle de surexpression rétrovirale chez la souris <i>(13)</i>. La surexpression d'<i>ERG</i> seul peut entraîner le développement de leucémies érythromégacaryocytaires mais également de leucémies aiguës lymphoblastiques de type T chez la souris, ce qui suggère une importance du type cellulaire dans lequel ces altérations sont exprimées <i>(14)</i>.<br></p><h3>Mutations de signalisation et de TP53<br></h3><p>Les mutations de récepteurs ou d'intermédiaires de signalisation, conduisant à une activation constitutive de voies de signalisation, incluant les voies STAT, MAPK, PI3K/AKT, sont récurrentes dans les syndromes myéloprolifératifs affectant la lignée mégacaryocytaire et dans les LAM7 adultes <i>(4)</i>. Cependant, l'expression de ces mutants dans des modèles murins conduit invariablement à des syndromes myéloprolifératifs (ou lymphoprolifératifs) et non à une LAM7, ce qui indique la nécessité d'événements oncogéniques additionnels à l'origine du blocage de différenciation. On peut noter que la présence concomitante de mutations de <i>TP53</i> et de <i>PTEN</i> a été détectée dans 2 cas de LAM7 associées à des tumeurs germinales malignes du médiastin. Par ailleurs, TP53 et certaines voies de signalisation, comme STAT5, pourraient contrôler l'expression de gènes en commun <i>(15)</i>. Une hypothèse est donc que les mutations de TP53 coopèrent fonctionnellement avec une activation constitutive de certaines voies de signalisation pour induire une transformation de progéniteurs mégacaryocytaires.<br></p><p>Dans l'ensemble, la spécificité de ces mécanismes dans la transformation des LAM7 de l'adulte nécessitera d'être testée formellement.<br></p><h2>Perspectives thérapeutiques <br></h2><p>En pédiatrie, l'identification d'un nombre considérable de lésions génétiques aide à redéfinir la clinique et la prise en charge thérapeutique des LAM7, dont la réponse aux traitements peut être très satisfaisante, avec une survie globale supérieure à 80 % (LAM7-DS et <i>DS-like</i>), ou très péjorative, dans les LAM7 de novo, avec une survie qui n'excède pas 50 %, même dans les études les plus récentes <i>(6-8)</i>. L'analyse de la survie globale révèle des différences significatives au regard des anomalies moléculaires sous-jacentes : le taux de survie globale à 5 ans est de 70 % pour les LAM7-OTT-MAL, contre 35 % pour les LAM7 positives pour <i>ETO2-GLIS2/NUP98-KDM5A/MLL-r</i> et la monosomie 7. La présence d'un caryotype normal, d'une hyperdiploïdie ou d'un réarrangement HOX ne semblent pas avoir d'impact pronostique <i>(8)</i>. Ces différences sont utiles pour guider le choix du traitement, et surtout l'éligibilité des patients à la greffe de moelle osseuse allogénique. Cette dernière devrait être réservée, dès la première rémission complète, aux patients porteurs des anomalies de pronostic péjoratif, avant l'arrivée de combinaisons chimiothérapiques plus efficaces et innovantes. En effet, la plupart des anomalies moléculaires identifiées peuvent faire l'objet de traitements ciblés. L'inhibition de l'activité d'ETO2-GLIS2 par des antagonistes du domaine NHR2 d'ETO permet l'éradication de la maladie dans le modèle murin <i>(10)</i>. L'induction d'une différenciation terminale des mégacaryoblastes malins (polyploïdisation, production des plaquettes) est possible in vitro et chez la souris avec l'administration d'un inhibiteur de la kinase aurora A (alisertib) en contournant le blocage de différenciation. Des modificateurs épigénétiques, comme les inhibiteurs de DOT1L, la seule enzyme connue pour catalyser la méthylation de H3K79, pourraient trouver leur application dans le traitement des LAM7 avec les translocations de MLL entraînant la surexpression des gènes <i>HOX</i> et <i>MEIS1</i>.<br></p><p>Les inhibiteurs des ERK1/2 pourraient également être proposés pour inhiber l'activité de signalisation en aval de la voie de signalisation RAS. Plusieurs essais cliniques sont en cours et alimentent nos espoirs de changer positivement le pronostic des LAM7.■</p>',
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'content' => '<p>La mégacaryopoïèse se déroule dans la moelle osseuse et comprend la mobilisation d'une cellule souche hématopoïétique et sa différenciation en une cellule polyploïde de grande taille, le mégacaryocyte (MK), capable de libérer des plaquettes sanguines dans la circulation <i>(1, 2).</i> Globalement, l'efficacité de la production des plaquettes dépend de la masse de membranes intracellulaires du MK, organisées sous la forme d'un réseau invaginé appelé système de membranes de démarcation (DMS). Le mécanisme, propre au MK, permettant d'augmenter cette quantité de membranes consiste à engager un processus d'endomitose aboutissant à une polyploïdisation du noyau et à la génération d'une cellule pouvant atteindre 50 μm de diamètre. Afin de maintenir chez l'homme une numération de l'ordre de 300 000 plaquettes/μl, on estime qu'il est nécessaire de produire 1 × 10<sup>11</sup> plaquettes par jour, ce qui nécessiterait la libération de 1 000-2 000 plaquettes par MK. Alors que des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des grandes étapes de la différenciation mégacaryocytaire, notamment après le développement de méthodes de culture efficaces, celles qui conduisent à la libération des plaquettes dans la circulation sont encore mal caractérisées. Dans cette revue seront abordées les avancées des dernières décennies sur les étapes et sur les acteurs impliqués dans la différenciation des MK, les ultimes étapes de la libération des plaquettes, et enfin l'application de ces connaissances à l'étude des pathologies affectant la production des plaquettes et à la production de plaquettes de culture à visée transfusionnelle.<br></p><h2>Les grandes avancées<br></h2><h3>Identification de la thrombopoïétine et de son récepteur<br></h3><p>Bien que les MK soient les cellules les plus faciles à identifier dans la moelle osseuse du fait de leur grande taille, leur connaissance a progressé tardivement par rapport aux autres lignées sanguines. La principale raison a été la difficulté d'isoler ces très rares cellules (0,05 à 0,1 % des cellules de la moelle) et de les différencier en culture. Pendant longtemps, seuls quelques rares laboratoires bénéficiaient de ces techniques, et encore, imparfaitement. Cet obstacle a été surmonté il y a un peu plus de 20 ans avec l'identification de la thrombopoïétine (TPO), le facteur de croissance essentiel à la mégacaryopoïèse, après la découverte et le clonage de son récepteur, le cMPL <i>(3)</i>. À partir de là ont rapidement été développées des méthodes de culture permettant d'obtenir des MK capables de libérer des plaquettes à partir de progéniteurs hématopoïétiques multipotents (CD34<sup>+</sup> chez l'homme). Ces méthodes ont permis une meilleure caractérisation de l'ensemble des étapes et l'identification des principaux acteurs de la mégacaryopoïèse. Ces études in vitro ne reproduisent cependant qu'imparfaitement les conditions in vivo, et des questions restent à résoudre pour une libération optimale des plaquettes (voir plus bas). <br></p><p>La TPO est le principal régulateur de la production plaquettaire, agissant à la fois dans la survie, la prolifération et la différenciation des MK. Elle est majoritairement produite par le foie, mais les cellules du stroma médullaire peuvent également la synthétiser. Sa concentration sérique est modulée par le nombre de plaquettes circulantes aptes à capter et à métaboliser la TPO. En conditions physiologiques, sa production par le foie est contrôlée par le niveau de plaquettes sénescentes via des récepteurs hépatiques qui stimulent sa synthèse <i>(4)</i>. En conditions inflammatoires, des cytokines comme l'interleukine 6 (IL-6) stimulent également sa synthèse. La TPO agit sur les progéniteurs hématopoïétiques en déclenchant une signalisation en aval de cMPL incluant les facteurs JAK <i>(Janus kinase)</i> et STAT <i>(Signal Transducer and Activator of Transcription)</i>. Des syndromes myéloprolifératifs aboutissant à une thrombocytose (thrombocytémie essentielle, maladie de Vaquez) sont liés à une activation constitutive de cette voie à la suite d'une mutation de <i>JAK2</i> ou plus rarement de <i>MPL</i> <i>(5)</i>.<br></p><h3>Grandes étapes de la différenciation<br></h3><p>Le MK provient, comme toutes les lignées sanguines, d'une cellule souche hématopoïétique (CSH), une cellule capable d'autorenouvellement. Sous l'action d'un certain nombre de signaux, la CSH prolifère et restreint son potentiel multipotent pour s'engager vers la voie mégacaryocytaire. Dans le schéma classique, la CSH s'engage successivement vers des stades de progéniteur myéloïde commun (CMP), de progéniteur commun bipotent érythromégacaryocytaire (MEP) et enfin de progéniteur mégacaryocytaire (MKP). Ce modèle a récemment connu des ajustements, d'après lesquels les MKP pourraient provenir directement de cellules souches présentant un biais mégacaryocytaire <i>(6)</i>.<br></p><p>Plusieurs étapes s'enchaînent ensuite pour aboutir à la formation d'un MK mature capable de libérer des plaquettes. Un processus d'endomitose (duplication du matériel génétique sans division du cytoplasme) aboutit à la formation de cellules polyploïdes de grande taille (ploïdie allant jusqu'à 128 n, diamètre pouvant atteindre 50 µm) <i>[7]</i>, qui élaborent des granules spécialisés (α et denses) et le réseau intriqué de membranes intracellulaires du DMS, constituant un réservoir pour la membrane plasmique des futures plaquettes <i>(8)</i>. Un développement anormal du DMS est associé à une thrombopénie dans certaines maladies héréditaires hémorragiques (syndrome de Bernard-Soulier, maladies liées aux mutations de <i>MYH9</i>). Le DMS conditionne ainsi directement la quantité de membranes disponibles pour la formation de plaquettes. <br></p><p>Les MKP ne se distinguent pas morphologiquement des autres cellules hématopoïétiques, mais on peut les identifier grâce à l'expression de marqueurs tels que CD41. L'étude des MK différenciés en culture couplant la microscopie, la cytométrie en flux et la biochimie a permis d'affiner la caractérisation des étapes de la différenciation, avec notamment l'apparition de marqueurs spécifiques de la lignée comme CD42 et l'implication de différents acteurs tels que des facteurs de transcription et des cytokines, à différents stades du processus <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><h3>Rôle du microenvironnement<br></h3><p>La moelle osseuse est un tissu composé majoritairement de cellules hématopoïétiques et de différents types de cellules stromales (ostéoblastes, fibroblastes, cellules endothéliales, adipocytes, cellules stromales mésenchymateuses). L'ensemble des facteurs influençant la différenciation mégacaryocytaire est regroupé sous le terme générique de microenvironnement. Il comprend les éléments cellulaires et ceux de la matrice extracellulaire qui libèrent et séquestrent des chimiokines et des facteurs de croissance, et favorisent l'adhésion à la matrice et l'interaction entre cellules, générant ainsi des contraintes mécaniques. Parmi les cytokines, la TPO provenant du foie ou produite localement par les cellules stromales mésenchymateuses (<i>Mesenchymal Stem Cells</i> [MSC]) agit en conjonction avec les interleukines 3 et 6, et avec le <i>Stem Cell Factor</i>. CXCL4 est une chimiokine essentielle pour la localisation périendothéliale des MK. Le collagène, la laminine, la fibronectine et le fibrinogène jouent également un rôle à différentes étapes du processus, notamment en modulant la migration des progéniteurs vers la niche vasculaire et la formation des proplaquettes <i>(9)</i>. L'élucidation des rôles précis des différentes cellules du microenvironnement dans la mégacaryopoïèse est un sujet sur lequel la recherche est très active. Ainsi, le rôle des MSC dans la production des MKP serait médié par un mécanisme dépendant du récepteur de l'aryl-hydrocarbone <i>(10)</i>. Des éléments cellulaires du microenvironnement fœtal favorisant la mégacaryopoïèse ont aussi été identifiés <i>(11)</i>. Les cellules endothéliales des vaisseaux de la moelle, en particulier des sinusoïdes, jouent un rôle clé dans les étapes finales de la différenciation et dans le passage des fragments de plaquettes appelés proplaquettes vers la circulation. Enfin, les contraintes mécaniques exercées par le tissu médullaire confiné au sein de l'os participent également au processus de maturation des MK. Une faible rigidité favorise la maturation des MK et la formation des proplaquettes. En revanche, une rigidité trop importante résultant d'un dépôt excessif de matrice, caractéristique des myélofibroses, est associé à un dysfonctionnement de la moelle osseuse <i>(9)</i>.<br></p><h2>L'étape finale <br></h2><p>Un axe de recherche actif concerne l'étape finale de l'interaction des MK avec les vaisseaux sinusoïdes, les mécanismes impliqués dans la transmigration des fragments de MK et leur remodelage en plaquettes natives. <br></p><h3>Interaction des mégacaryocytes avec les sinusoïdes<br></h3><p>Le schéma généralement accepté est que le recrutement des mégacaryocytes s'effectue en réponse à la sécrétion de cytokines par les cellules endothéliales. Un acteur important est le SDF-1 <i>(Stromal cell-Derived Factor-1)</i>, ou CXCL12, qui, en se liant à CXCR4 sur les progéniteurs, permet leur migration <i>(12)</i>.<br></p><h3>Passage des mégacaryocytes au travers des sinusoïdes<br></h3><p>On a peu d'informations sur la manière dont les MK franchissent les sinusoïdes, la visualisation de ces événements étant difficile. Les sinusoïdes forment une barrière continue non fenêtrée, composée d'une lame basale sur laquelle est assise une monocouche de cellules endothéliales jointives. Les observations en microscopie électronique ont montré que les MK établissaient des interactions particulières, sous la forme de protrusions déformant les cellules endothéliales jusqu'à provoquer la formation de pores transendothéliaux. <br></p><h3>Formation des plaquettes<br></h3><p>La culture et la différenciation en MK a permis, depuis les années 1990, de visualiser en direct la formation des plaquettes. En conditions de culture liquide, les MK étendent de fins prolongements (larges de 1 à 2 µm), ramifiés et présentant des renflements, présageant les futures plaquettes <i>(13)</i>. Lorsque les MK sont examinés dans la moelle osseuse par microscopie électronique, on voit qu'ils étendent de plus gros fragments cytoplasmiques (larges de 4 à 10 µm) <i>[14]</i> <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>.<br></p><p>L'analyse en microscopie biphotonique a permis de visualiser in vivo dans la moelle osseuse de souris les MK et la formation des proplaquettes en temps réel <i>(15)</i>. Elle se distingue de ce qui s'observe in vitro, avec l'extension de prolongements non ramifiés au travers de la paroi vasculaire pouvant s'étendre sur plusieurs centaines de micromètres et représentant en volume l'équivalent de centaines de plaquettes. In vivo, l'extension des proplaquettes est polarisée, notamment par le gradient transendothélial de sphingosine-1-phosphate <i>(16)</i>. Ces observations in vitro et in vivo ont donc clos le débat concernant l'hypothèse d'une libération de plaquettes préformées par fragmentation des MK <i>(17)</i>. Les proplaquettes sont ensuite remodelées dans la circulation sanguine d'aval, essentiellement dans les microcapillaires pulmonaires, pour libérer les plaquettes proprement dites <i>(15)</i>. Les forces hémodynamiques jouent vraisemblablement un rôle important dans tout le processus, conjointement avec le cytosquelette de microtubules et d'actomyosine, aussi bien pour l'allongement de ces fragments que pour leur remodelage final en plaquettes. Un défaut de myosine IIA ou de tubuline est en effet responsable de thrombopénies associées à la présence de plaquettes anormalement grosses.<br></p><h2>Les applications<br></h2><h3>Pathologie<br></h3><p>Des défauts à différentes étapes de la mégacaryopoïèse aboutissent à la production diminuée (thrombopénie) ou augmentée (thrombocytose) de plaquettes. Des thrombopénies sont observées dans un certain nombre de pathologies héréditaires rares avec (macro- ou microcytose) ou sans modification du volume plaquettaire. Des techniques de séquençage de plus en plus performantes ont permis d'identifier les défauts moléculaires pour une proportion importante de patients <i>(18)</i>. Les gènes affectés codent pour des acteurs intervenant tout au long du processus, tels que des facteurs de transcription, des protéines du cytosquelette ou de signalisation, ou des récepteurs. Des mutations somatiques affectant la voie de signalisation de la TPO ou des gènes dont la fonction n'est pas bien connue, comme la calréticuline, une protéine chaperonne liant le calcium, sont à l'origine des thrombocytoses essentielles <i>(5)</i>.<br></p><p>L'avancée des connaissances pourrait également résoudre des problèmes en clinique onco-hématologique. Par exemple, la reprise différée de la numération plaquettaire, source de risque hémorragique, est une difficulté rencontrée lors de greffes de cellules souches hématopoïétiques. L'identification récente de CSH présentant un biais mégacaryocytaire <i>(6)</i> et de cellules ou de facteurs du microenvironnement permettant leur maintien en culture <i>(10, 11)</i> pourrait permettre de réduire cette fenêtre à risque. Déjà utilisés couramment dans le traitement de thrombopénies immunes ou héréditaires, des agonistes du récepteur de la TPO, comme l'eltrombopag ou le romiplostim, ont conduit à des applications dans un contexte de greffe.<br></p><h3>Culture de plaquettes à visée transfusionnelle<br></h3><p>La transfusion de plaquettes reste le traitement privilégié chez les patients sous chimiothérapie anticancéreuse, après une radiothérapie ou une greffe d'organe, ou en cas d'hémorragies déclarées. L'approvisionnement en plaquettes pose des difficultés aux établissements de transfusion parce qu'il dépend de dons bénévoles, et à cause de la durée de stockage limitée (5 jours entre 20 et 24 °C), et des risques de contamination, inflammatoires ou immuns. Au vu de ces limites et des besoins croissants en dons, la production de plaquettes in vitro pourrait être une alternative intéressante <i>(19)</i>.<br></p><p>Les plaquettes sont classiquement cultivées en suspension à partir de cellules progénitrices CD34<sup>+</sup> ou dérivées de cellules souches iPS <i>(induced Pluripotent Stem cells)</i>. Dans ces conditions, qui ne réunissent pas tous les éléments du microenvironnement de la moelle osseuse, le degré de maturation des MK n'est pas optimal, et la libération des plaquettes est très inefficace. Plusieurs laboratoires développent actuellement des chambres de culture réunissant certains de ces éléments tels que les contraintes en 3D, la coculture avec des cellules endothéliales, ou un vaisseau artificiel avec application de flux. <br></p><p>L'obtention d'un nombre de plaquettes compatible avec les besoins transfusionnels (2 à 5 × 10<sup>11</sup> plaquettes par concentré plaquettaire) nécessite un changement d'échelle et le développement de bioréacteurs intégrant certains de ces paramètres. Un autre progrès dans ce sens a été le développement de lignées de progéniteurs MK mobilisables à la demande, amplifiables et capables de différenciation. Une production de l'ordre de 100 millions de plaquettes a été récemment décrite avec ce type de progéniteurs dans des bioréacteurs où un paramètre clé est la présence de flux turbulents, imitant ceux rencontrés après le passage des proplaquettes dans les sinusoïdes <i>(20)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les 20 dernières années ont connu des progrès considérables dans la compréhension des mécanismes de production des plaquettes sanguines, alors que leur identification et celle de leurs progéniteurs remontent à environ un siècle et demi. Ces avancées ont été permises par la découverte de la TPO, qui a mis la culture des MK à la portée de tous les laboratoires, l'application de méthodes microscopiques plus performantes, l'étude de pathologies affectant leur production, et le développement de modèles cellulaires et animaux recombinants. Cette connaissance ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des patients, notamment en clinique onco-hématologique et en transfusion. 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'content' => '<p>La thrombopoïétine (TPO) est la cytokine majeure de la lignée mégacaryocytaire (MK), ligand du récepteur c-MPL (R-TPO). Afin de contourner le risque d'immunisation observé lors des essais avec la TPO recombinante humaine (TPO-rh) ou un peptide pégylé de structure voisine, des agonistes de R-TPO (AR-TPO) de deuxième génération, sans analogie structurale avec la TPO, ont été produits et développés. Deux sont actuellement approuvés pour le traitement des thrombopénies immunes chroniques. Ils sont à des stades variables de développement dans les thrombopénies d'autres origines et différentes pathologies hématologiques <i>(1)</i>.<br></p><h2>Fonctions du récepteur c-MPL (R-TPO)<br></h2><p>R-TPO intervient dans 2 fonctions physiologiques non redondantes de la TPO endogène. <br></p><p>La régulation de la production plaquettaire est la plus anciennement connue. La liaison de la TPO à son récepteur membranaire induit la cascade de signalisation qui stimule la prolifération des progéniteurs de la lignée MK, augmente la polyploïdie des mégacaryocytes et exerce un effet antiapoptotique par la régulation de Bcl-xL <i>(2)</i>. Ainsi, au cours des syndromes myéloprolifératifs Phi-négatifs, la mutation V617F de JAK2, certaines mutations de calréticuline ou la mutation MPLW515L s'accompagnent d'une activation constitutive de R-TPO responsable d'une production excessive de plaquettes. Parallèlement, R-TPO exerce un rétrocontrôle négatif de la lignée MK par un mécanisme d'endocytose membranaire dépendant de la clathrine, qui soustrait la TPO de la circulation sanguine. <br></p><p>Le rôle de la TPO dans l'homéostasie des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et sa fonction régulatrice multilignée sont illustrés par l'évolution vers l'aplasie médullaire complète au cours des premiers mois de vie de la thrombopénie amégacaryocytaire congénitale (CAMT) due à la perte de fonction de R-TPO. La TPO produite localement par les ostéoblastes (fonction paracrine) maintient les CSH à l'état quiescent, ce qui permet la conservation du potentiel hématopoïétique dans la période postnatale et la stabilité du génome. La TPO augmente l'efficacité et la fidélité des mécanismes de réparation de l'ADN, lorsque celui-ci est altéré sous l'influence de toxiques, en particulier les chimiothérapies et radiations ionisantes <i>(3).</i><br></p><h2>AR-TPO de deuxième génération <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure)</a><br></h2><h3>Romiplostim<br></h3><p>C'est un peptibody, homodimère d'un peptide de 14 acides aminés ligand du R-TPO couplé au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 (IgG1) humaine. Il se lie au domaine extramembranaire du récepteur avec une spécificité d'espèce sur le même site que la TPO endogène. C'est donc un agoniste compétitif de la TPO endogène. Le domaine Fc confère au médicament une durée d'action prolongée par un recyclage via le récepteur Fc néonatal, permettant son administration par voie sous-cutanée une fois par semaine. <br></p><h3>Eltrombopag<br></h3><p>C'est une petite molécule non peptidique de synthèse, active par voie orale. Eltrombopag se lie au domaine transmembranaire du R-TPO de l'homme et des primates, induisant le changement conformationnel et l'activation du récepteur. C'est donc un agoniste non compétitif de la TPO endogène. Eltrombopag est éliminé par différentes voies métaboliques hépatiques, mais n'est pas un substrat de CYP3A4/PgP. Les doses doivent être réduites de moitié chez les patients d'origine asiatique. Des AR-TPO de structure voisine, encore en phase précoce d'évaluation, ne seront pas considérés dans cette revue.<br></p><h3>Eltrombopag et romiplostim<br></h3><p>La différence de site d'action entre eltrombopag et romiplostim permet de substituer l'un à l'autre en cas d'intolérance ou d'efficacité insuffisante, voire de les associer. L'induction d'anticorps antiromiplostim, entraînant une diminution de réponse, a été rapportée, avec une incidence inconnue, mais sans réaction croisée avec la TPO endogène, ni perte d'efficacité d'eltrombopag. <br></p><h2>AR-TPO et thrombopénies immunes <br></h2><h3>Thrombopénie immune primaire (PTI)<br></h3><p>L'indication première de romiplostim et d'eltrombopag est la PTI de l'adulte, réfractaire aux traitements antérieurs, chez les patients ayant subi une splénectomie ou non. Le taux de réponse plaquettaire est voisin de 70 % en 4 à 6 semaines, soutenu dans plus de 50 % des cas à 24 mois, avec une bonne tolérance chez la majorité des patients <i>(6)</i>. Les études d'extension ouvertes ou observationnelles ont confirmé les résultats initiaux <i>(7, 8)</i>. Environ 20 % des patients développent une fibrose réticulinique modérée après un traitement prolongé, réversible à l'arrêt du médicament <i>(9)</i>, et un signal d'association avec la survenue d'hémopathie myéloïde a été rapporté, sur la base d'une étude non contrôlée de faible niveau méthodologique <i>(10)</i>. À l'arrêt du traitement chez les sujets répondeurs, une rémission durable est obtenue chez 20 à 30 % des patients <i>(11)</i>. Chez l'enfant, le bénéfice du traitement est superposable à celui de l'adulte, tant pour romiplostim que pour eltrombopag, ayant conduit à l'extension de l'autorisation de mise sur le marché de ce dernier à partir de l'âge de 1 an. L'analyse combinée des essais randomisés chez l'enfant indique une réduction numérique des saignements majeurs et cliniquement significatifs, sans augmentation des effets indésirables <i>(12)</i>.<br></p><h3>Thrombopénies immunes secondaires<br></h3><p>La thrombopénie secondaire à l'infection par le virus de l'hépatite C peut empêcher l'initiation ou le maintien du traitement par ribavirine et peg-interféron. Eltrombopag, à dose minimale efficace, tenant compte du risque de décompensation hépatique et de thrombose porte chez le patient cirrhotique, apporte un bénéfice dans ce contexte <i>(13)</i>. Il ne doit pas être utilisé pour corriger la thrombopénie en vue d'un acte chirurgical chez ces patients. L'expérience en association avec les antiviraux directs n'est pas disponible. L'utilisation temporaire d'un AR-TPO au cours de thrombopénies réfractaires de la leucémie lymphoïde chronique, du lupus systémique et du syndrome d'Evans a été rapportée.<br></p><h2>AR-TPO et thrombopénies non immunes<br></h2><h3>Thrombopénies constitutionnelles<br></h3><p>Des résultats favorables de traitements courts par eltrombopag ont été rapportés dans de petites séries de thrombopénies macrocytaires (syndromes MYH9) et de thrombopénies liées à l'X (syndrome de Wiskott-Aldrich), justifiant la mise en place d'un essai plus large <i>(14)</i>. Il est prévisible que l'effet des AR-TPO varie selon les mutations responsables. Les thrombopénies constitutionnelles associées au développement d'hémopathies malignes (RUNX1, ETV6 et aussi ANKRD26) ne sont pas candidates à ces traitements en raison d'une majoration potentielle du risque d'évolution clonale <i>(cf. Thrombocytopénies constitutionnelles et prédisposition aux hémopathies, p. 319)</i>. <br></p><h3>Thrombopénies post-transplantation de CSH allogéniques<br></h3><p>Plusieurs études rétrospectives avec l'un ou l'autre des AR-TPO ont rapporté une correction des thrombopénies prolongées ou secondaires, conduisant chez une majorité de patients à une réduction des besoins en concentrés plaquettaires. Ces travaux préliminaires, non contrôlés et sous-dimensionnés pour évaluer l'efficacité réelle sur les saignements, les facteurs prédictifs de succès et la tolérance du traitement dans ce contexte, ont suscité la mise en place d'essais prospectifs contrôlés, en cours chez l'adulte, l'enfant et pour les greffes de sang de cordon.<br></p><h3>Thrombopénies induites par les chimiothérapies au cours des tumeurs solides<br></h3><p>La thrombopénie fréquente lors de certaines chimiothérapies (dérivés du platine, gemcitabine) est cause d'espacement des cycles ou de réduction de dose et éventuellement de saignements. L'administration d'un AR-TPO en cures courtes au moment des cycles (eltrombopag) ou en continu (romiplostim) raccourcit la durée de la thrombopénie et améliore l'adhérence au protocole de chimiothérapie. Les essais, qui concernaient essentiellement les tumeurs solides, n'étaient pas conçus pour évaluer un bénéfice éventuel sur les hémorragies majeures, l'évolution du cancer, ni la mortalité <i>(15)</i>.<br></p><h2>AR-TPO, insuffisances médullaires et dysmyélopoïèses<br></h2><h3>Anémie aplasique auto-immune sévère (AAS)<br></h3><p>Une proportion importante de patients atteints d'AAS inéligibles à la greffe allogénique ont une contre-indication au traitement immunosuppresseur ou bien sont non répondeurs à celui-ci ou rechutent après une réponse initiale. Eltrombopag a permis d'obtenir en quelques semaines une réponse hématologique sur une ou plusieurs lignées, chez environ 40 % des patients, avec une rémission de longue durée maintenue à l'arrêt du médicament. La combinaison avec un immunosuppresseur en première ligne a permis d'atteindre un taux de réponse partielle ou complète de 94 % à 6 mois, avec un taux de rechute chez un tiers des patients au cours du suivi, contrôlable par la ciclosporine <i>(16, 17)</i>. Une étude rétrospective multicentrique française portant sur 46 patients a confirmé ces résultats <i>(18)</i>. Après 3 mois de traitement à la dose médiane de 150 mg, une indépendance de transfusion a été obtenue chez la moitié des patients en échec préalable du traitement standard, avec des résultats plus tardifs chez les patients naïfs, en majorité âgés. Ces résultats ont conduit aux recommandations du Centre national de référence <i>(18)</i> et à l'enregistrement d'eltrombopag dans cette indication. En raison de la possibilité d'une expansion de clones dormants préexistants, le contrôle cytogénétique est indiqué au cours des premiers mois de traitement. Un essai randomisé comparant le traitement de référence (sérum antilymphocytaire + ciclosporine) à ce même traitement associé à eltrombopag est en cours en Europe (essai RACE : NCT02099747).<br></p><h3>Thrombopénies amégacaryocytaires congénitales<br></h3><p>Les CAMT sont caractérisées par une thrombopénie néonatale sévère, évoluant dans l'enfance vers une insuffisance médullaire globale secondaire à l'épuisement postnatal du compartiment de CSH multipotentes. S'il est attendu que les CAMT dues à une mutation du gène de R-TPO <i>(MPL)</i> ne puissent répondre aux AR-TPO, les rares cas de CAMT dues à une mutation inactivatrice du gène TPO (pR119C, pR38C), qui ne peuvent par définition pas bénéficier de la transplantation de CSH, sont sensibles à un AR-TPO <i>(19)</i>. <br></p><h3>Syndrome myélodysplasique (SMD) et leucémie aiguë myéloïde (LAM)<br></h3><p>Au cours de plusieurs essais de phase I-II, chez des patients atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire 1 et présentant des saignements fréquents et/ou une thrombopénie sévère, les AR-TPO à doses ajustées voisines de celles utilisées dans la PTI, en monothérapie ou combinés à un traitement par azacitidine, décitabine ou lénalidomide, ont induit une réponse plaquettaire rapide et soutenue chez environ 50 % des patients, permettant un meilleur respect du protocole de chimiothérapie, une réduction des saignements cliniquement significatifs liés à la thrombopénie et une tendance à un moindre recours aux transfusions plaquettaires. Aucun essai n'avait l'effectif permettant d'observer un effet sur la mortalité, la progression du score IPSS <i>(International Prognostic Scoring System)</i> ou la survenue d'une LAM <i>(20)</i>. Cependant, le profil d'efficacité et de sécurité au cours de la phase d'extension d'un essai de romiplostim administré en monothérapie semble acceptable <i>(21)</i>. Par contraste, au cours de l'étude de phase III SUPPORT conduite en combinaison avec l'azacitidine chez 356 patients SMD à risque intermédiaire 1, 2 ou haut risque, l'eltrombopag s'est révélé significativement inférieur au placebo en termes de dépendance transfusionnelle (critère primaire d'évaluation) <i>[22]</i>. L'arrêt prématuré de l'essai à la seconde analyse intermédiaire pour futilité sur la base du critère préspécifié, ne permet pas d'atteindre une durée de suivi satisfaisante pour confirmer de façon statistiquement significative la différence des objectifs secondaires entre les 2 bras, mais l'eltrombopag est associé à une tendance numérique supérieure de chacun d'eux (progression du score IPSS, évolution vers une LAM, décès et autres effets indésirables graves) <i>[22]</i>. <br></p><h2>Effets d'eltrombopag indépendants de R-TPO<br></h2><p>La structure d'eltrombopag comporte des domaines lipophiles et acidophiles qui lui permettent de traverser la membrane plasmique indépendamment de R-TPO. Le domaine central d'eltrombopag a une forte affinité pour les cations polyvalents, ce qui justifie la prise du médicament à distance de celle de produits ou aliments riches en minéraux. In vitro, à des concentrations pharmacologiques, eltrombopag exporte le fer intracellulaire, réduit le taux de ferritine et la production de dérivés réactifs de l'oxygène, et potentialise la mobilisation de fer par les chélateurs thérapeutiques. Une étude rétrospective sur une courte série pédiatrique rapporte la constitution d'un déficit en fer attesté par une chute de ferritine sérique et du volume moyen érythrocytaire non lié à des saignements, après 3 mois de traitement par eltrombopag. L'anémie dans cette population pouvant avoir de multiples origines, les auteurs proposent un suivi du statut martial sous traitement prolongé par eltrombopag. À l'inverse, en complément de son rôle comme traitement de support des thrombopénies, eltrombopag pourrait potentialiser les traitements chélateurs du fer chez les patients multitransfusés <i>(23)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les AR-TPO de deuxième génération ont enrichi les possibilités thérapeutiques des PTI de l'enfant et de l'adulte. Ils apportent une possibilité de guérison au cours des AAS en impasse thérapeutique. Ils sont prometteurs comme traitement de support des thrombopénies secondaires de nature diverse, en particulier celles liées au traitement des hémopathies malignes. Leur place dans le traitement des SMD devra être précisée. Les inconnues <a href="#" class="exponent">(tableau)</a> sont la durée optimale de ces traitements, leur effets indésirables potentiels dans le cas de traitements de longue durée, de populations particulières ou d'affections à haut risque d'instabilité génomique.■</p>',
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'content' => '<p>Les thrombopénies constitutionnelles (TC) représentent un ensemble de maladies rares, estimées à moins de 5 % des cas de thrombopénies isolées <i>(1)</i>, souvent méconnues et diagnostiquées à tort comme des thrombopénies immunologiques. Leur expression clinique et biologique est très hétérogène ; si certaines sont bien identifiées, d'autres restent sans critères de diagnostic précis, notamment les thrombopénies modérées, non syndromiques et peu symptomatiques. La caractérisation précise des TC est essentielle pour offrir aux patients une prise en charge adaptée et éviter des thérapeutiques inutiles et potentiellement iatrogènes. Seront abordés dans cette revue les différents arguments cliniques et biologiques faisant évoquer le diagnostic de TC, diagnostic qui sera confirmé par la caractérisation des anomalies génétiques, ayant bénéficié ces dernières années des avancées du séquençage haut débit (ou séquençage de nouvelle génération [NGS]).<br></p><h2>Arguments cliniques évocateurs d'une TC<br></h2><p>Chez un patient présentant une thrombopénie, il faut évoquer le diagnostic de TC, voire remettre en question le diagnostic de thrombopénie immunologique, dans les situations suivantes <i>(2, 3)</i> :<br></p><ul><li>l'existence d'antécédents familiaux de thrombopénie, de syndrome hémorragique, d'hémopathie myéloïde ou de myélodysplasie. Il est important de déterminer le mode de transmission (autosomique dominant ou récessif, transmission liée à l'X). Il faut rechercher de principe une consanguinité ;<br></li></ul><ul><li>la notion de chronicité avec une numération plaquettaire inférieure à 150 G/l et/ou un syndrome hémorragique présent depuis l'enfance ;<br></li></ul><ul><li>un syndrome hémorragique plus sévère que ne le laisserait prévoir le taux plaquettaire ;<br></li></ul><ul><li>l'absence de pathologie causale ; <br></li></ul><ul><li>l'association de la thrombopénie à des signes extra-hématologiques (syndrome malformatif, déficit immunitaire, surdité, cataracte, néphropathie, etc.) ;<br></li></ul><ul><li>une mauvaise réponse aux traitements classiques des thrombopénies immunologiques (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses, splénectomie) ou un bon rendement transfusionnel après transfusions plaquettaires, évoquant une origine centrale de la thrombopénie.<br></li></ul><p>L'absence de numération plaquettaire normale chez le patient et la notion d'histoire familiale sont les principaux éléments d'orientation à rechercher, qui doivent permettre d'évoquer le caractère constitutionnel d'une thrombopénie <i>(2-4)</i>. Cependant, la symptomatologie étant souvent fruste chez les patients porteurs d'une TC et la thrombopénie pouvant être découverte fortuitement, la biologie est d'une aide précieuse pour caractériser ces thrombopénies, d'autant que certaines TC sont de transmission autosomique récessive ou en rapport avec des mutations de novo <i>(5, 6)</i>.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en première intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Toute thrombopénie prolongée ou atypique dans sa présentation nécessite un premier bilan d'orientation. Avant tout, il convient d'éliminer une fausse thrombopénie en rapport avec des agrégats plaquettaires, en réalisant un contrôle des plaquettes sur un prélèvement capillaire ou sur un tube citraté, anticoagulant permettant d'éliminer les pseudothrombopénies dites “à l'EDTA” (éthylènediaminetétraacétique). Après avoir confirmé la réalité de la thrombopénie, les examens de première intention sont l'hémogramme avec analyse du volume plaquettaire moyen (VPM) et des autres lignées sanguines, la cytologie plaquettaire, la recherche de schizocytes, le dosage du facteur Willebrand et l'étude d'un marqueur d'activation de la coagulation, tel que les D-dimères. La réalisation d'un temps d'occlusion plaquettaire sur automate PFA100 n'est pas justifiée en première intention dans la recherche d'une thrombopathie associée à la thrombopénie, parce qu'il manque de spécificité lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 G/l. L'examen d'un myélogramme sera discuté au cas par cas.<br></p><p>L'analyse morphologique des plaquettes comporte les données de l'hématimètre complétées par celles de la cytologie plaquettaire au microscope optique, sur frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa (MGG). Les frottis doivent être réalisés moins de 3 heures après le prélèvement. Le clinicien doit informer le biologiste de la demande spécifique d'exploration d'une thrombopénie inexpliquée. Un avis spécialisé peut être pris auprès des centres de référence des pathologies plaquettaires constitutionnelles (CRPP) et des centres de ressources et de compétences (CRC) appartenant à la filière de santé maladies rares, maladies hémorragiques constitutionnelles (MHEMO).<br></p><h2>Hématimètres automatisés<br></h2><p>Selon l'hématimètre, la numération plaquettaire présente des variations, notamment en cas de thrombopénie sévère et/ou de présence d'un fort contingent de macroplaquettes. En effet, la mesure par impédancemétrie, commune à la plupart des automates, n'est pas fiable dans ce cas. Les plaquettes de grande taille sont hors du champ de mesure, ce qui entraîne une sous-estimation de la numération plaquettaire avec un diagramme de distribution de plaquettes anormal. Les techniques par mesure optique et par fluorescence sont plus performantes et permettent de comptabiliser les grandes plaquettes. En cas de thrombopénie sévère, l'immunoquantification, avec marquage par un anticorps antiplaquettaire spécifique (CD41/CD61), est la méthode de référence <i>(7)</i>.<br></p><p>Le VPM, calculé par impédancemétrie, renseigne sur la taille des plaquettes. Il n'est pas exploitable en cas de macrothrombopénie ou de courbe de distribution plaquettaire anormale. Sa valeur varie de 20 à 25 % selon l'hématimètre utilisé <i>(8)</i>. Il est donc recommandé que chaque laboratoire mentionne les valeurs de référence adaptées à l'appareil qu'il utilise <i>(9)</i>. Ce paramètre reste néanmoins un élément important dans la caractérisation d'une TC.<br></p><h2>Analyse cytologique en microscopie optique<br></h2><p>L'observation des plaquettes sur frottis sanguin coloré au MGG apporte des renseignements sur leur taille et leur structure, tout particulièrement pour les granules α (présence, morphologie, répartition homogène ou non dans les plaquettes). Les granules denses ne sont pas colorés au MGG. La mesure de la taille des plaquettes sur frottis sanguin à l'aide d'un objectif équipé d'un micromètre ou après numérisation est plus fiable que le VMP mesuré sur un automate, l'estimation étant variable selon l'hématimètre. Les plaquettes de taille normale ont un diamètre inférieur à 3,9 µm, et les plaquettes géantes ont une taille supérieure à 8 µm <i>(10)</i>. Une méthode plus accessible à tous les laboratoires consiste à comparer la taille des plaquettes à celle des globules rouges sur un frottis sanguin coloré au MGG <i>(11)</i>, une plaquette normale ayant une taille inférieure à un demi-globule rouge. À l'opposé, une plaquette géante a une taille supérieure à celle d'un globule rouge. La <a href="#" class="exponent">figure 1</a> illustre l'apport de la cytologie plaquettaire dans le diagnostic des TC.<br></p><p>L'observation des plaquettes est couplée à la recherche d'anomalies associées des autres lignées (hématies et leucocytes). Ainsi, la présence d'anomalies morphologiques des hématies (stomatocytes, aniso-poïkilocytose) ou des polynucléaires neutrophiles (inclusions basophiles, appelées pseudocorps de Döhle) peut apporter des éléments utiles à la caractérisation des TC.<br></p><p>Quand un myélogramme est réalisé, l'étude cytologique des mégacaryocytes peut montrer soit une absence ou une rareté de la lignée mégacaryocytaire, soit la présence d'une dysmégacaryocytopoïèse (mégacaryocytes hypo- et/ou monolobés) pouvant orienter vers une TC liée à la mutation d'un gène codant pour un facteur de transcription <i>(RUNX1, GATA1, ANKRD26, GFI1B, ETV6, FLI1)</i> <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1]</a>. Ces dernières anomalies sont subtiles, et la relecture des lames du myélogramme par un cytologiste connaissant bien les TC peut être utile. Enfin, le myélogramme est normal pour les TC impliquant une étape tardive de la mégacaryopoïèse avec typiquement des mégacaryocytes présents voire nombreux et cytologiquement normaux.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en seconde intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Afin de compléter la caractérisation d'une TC, des examens d'hémostase spécialisés permettant l'évaluation des fonctions plaquettaires sont recommandés, tout particulièrement chez un patient présentant des saignements excessifs.<br></p><p>L'interprétation des tests d'agrégation plaquettaire doit tenir compte de l'intensité de la thrombopénie. Les agonistes à utiliser en première intention sont l'adénosine diphosphate, le collagène, l'acide arachidonique, l'agoniste du récepteur PAR1 de la thrombine et la ristocétine. Ils permettront notamment de caractériser le syndrome de Bernard-Soulier biallélique, les thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>, les thrombopathies des TC en lien avec des mutations présentes dans des gènes codant des facteurs de transcription, tels <i>GATA1</i> ou <i>RUNX1</i>.<br></p><p>L'étude des plaquettes en cytométrie en flux (CMF) permet de quantifier les glycoprotéines membranaires plaquettaires. Elle donne des éléments d'orientation dans les TC avec diminution de l'expression du complexe GPIIbIIIa (thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>) ou du complexe GPIb-IX-V (syndrome de Bernard-Soulier biallélique et monoallélique, ce dernier, connu sous le nom de macrothrombopénie méditerranéenne, étant caractérisé par une diminution du ratio GPIb/GPIIbIIIa). La CMF permet également d'apprécier le contenu des plaquettes en granules denses et granules α, parfois diminué dans certaines TC, telles que les thrombopénies avec anomalie de <i>GATA1</i> ou de <i>GFI1B</i>.<br></p><p>Une équipe japonaise a proposé le dosage de la thrombopoïétine (TPO) sérique comme marqueur permettant de différencier une thrombopénie immunologique de certaines TC avec des plaquettes de taille normale ou modérément augmentée, telles que les TC liées aux anomalies de <i>RUNX1</i> ou d'<i>ANKRD26</i>, au cours desquelles les taux de TPO sont augmentés, contrairement à ce qui est observé dans les thrombopénies immunologiques <i>(12)</i>.<br></p><h2>Classifications des TC<br></h2><p>Afin d'aider à caractériser les TC, plusieurs classifications ont été proposées. Celle qui paraît avoir le plus d'intérêt en pratique clinique est fondée sur le caractère syndromique, associé ou non à la thrombopénie, et sur la taille des plaquettes <i>(13, 14)</i> <a href="#" class="exponent">[tableau]</a>. Cette classification reste imparfaite en raison du manque de fiabilité du VPM mesuré par les hématimètres, des zones de recouvrement importantes entre les différentes TC observées lors de l'étude de la taille des plaquettes sur frottis sanguins <i>(10)</i> et du caractère parfois tardif du syndrome extra-hématopoïétique (cas du syndrome MYH9). Une classification fondée sur l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée a également été proposée <i>(3, 15)</i>.<br></p><h2>Caractérisation génétique des TC<br></h2><p>La génétique des TC a bénéficié des progrès du séquençage haut débit qui permet un diagnostic génétique plus rapide avec l'analyse simultanée de l'ensemble des gènes impliqués. La liste des laboratoires proposant cette analyse est consultable sur le site des maladies rares Orphanet (www.orpha.net). L'analyse génétique permet de confirmer le caractère constitutionnel de la thrombopénie, ce qui permet d'adapter la prise en charge et le suivi, qui peuvent être très différents selon la forme de TC, en fonction du risque hémorragique et de la présence d'un syndrome hématologique ou non hématologique. <br></p><p>Ces gènes interviennent pour la plupart dans une des étapes de la mégacaryocytopoïèse <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> <i>[16, 17]</i>. Le mode de transmission est soit lié à l'X, soit autosomal dominant, soit récessif. Par ailleurs, l'expression tissulaire (ubiquitaire ou restreinte à un ou plusieurs organes) de la protéine du gène impliqué permet de comprendre la physiopathologie de certaines formes syndromiques. En fonction de l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée, on peut distinguer plusieurs types de TC <i>(15, 18)</i>. <br></p><ul><li>Les TC liées à des anomalies des gènes impliqués dans la différenciation de la cellule souche hématopoïétique en mégacaryoblaste, responsables d'une amégacaryocytose congénitale, caractérisée par une thrombopénie sévère dès la naissance et l'absence de mégacaryocytes au niveau médullaire ; les gènes impliqués sont avant tout <i>MPL</i> (codant pour cMPL, récepteur à la TPO) et, pour quelques familles, <i>TPHO</i>, codant pour la TPO. Pour ces 2 entités, il existe un risque d'évolution vers une aplasie médullaire. Deux autres entités sont associées à des anomalies osseuses : les syndromes TAR (thrombopénie avec absence de radius) [gène <i>RBM8A</i>] et RUSAT (thrombopénie avec amégacaryocytopoïèse et synostose radio-ulnaire) [gènes <i>HOXA1</i> et <i>MECOM</i>] .<br></li></ul><ul><li>Les TC avec anomalies des gènes de la maturation du mégacaryoblaste, caractérisées par la présence au niveau médullaire de mégacaryocytes présents ou rares et/ou anormaux <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. On distingue celles associées à un syndrome dysmorphique, telles que le syndrome oculo-otoradial, ou IVIC (gène <i>SALL4</i>) ou le syndrome de Jacobsen, ou la thrombopénie de Paris-Trousseau (délétion en 11q23.3 et gène <i>FLI1</i>), et celles associées à un risque d'hémopathies malignes (gènes <i>RUNX1</i>, <i>ETV6</i> et <i>ANKRD26</i>). 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Le syndrome hémorragique est variable, en général modéré.<br></p><p>Les autres TC avec défaut de la plaquettogenèse sont en particulier le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) et la thrombopénie liée à l'X (gène <i>WAS</i>), caractérisés par une thrombopénie microcytaire. Le WAS s'associe à un déficit immunitaire variable, avec susceptibilité aux infections, eczéma, auto-immunité. Les anomalies de la filamine A (gène <i>FLNA</i>) sont de transmission dominante liée à l'X et responsables de phénotypes très variés pouvant s'associer à une macrothrombopénie.<br></p><ul><li>Les TC liées à des mutations monoalléliques sur <i>ITGA2B/ITGB3</i> codant GPIIb et GPIIIa ; il s'agit de variants de gain de fonction responsables de macrothrombopénies.<br></li></ul><ul><li>Le syndrome de Bernard-Soulier biallélique (BSS) ou monoallélique (macrothrombopénie méditerranéenne) impliquant les gènes <i>GPIBA</i>, <i>GPIBB</i> et <i>GPIX</i>.<br></li></ul><ul><li>Les TC impliquant les gènes d'autres voies, parmi lesquelles on peut citer les anomalies du cytochrome C ou de canaux ioniques (Ca<sup>2+</sup>, Mg<sup>2+</sup>), dont certaines sont également à risque syndromique : anomalies ophtalmologiques, surdité, développement d'une aplasie médullaire.<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Le diagnostic de TC a bénéficié des progrès récents de la biologie moléculaire et de la génétique. Cette approche doit être précédée d'une caractérisation clinique et biologique de la thrombopénie, fondée sur un interrogatoire détaillé, un examen clinique à la recherche en particulier de signes extra-hématologiques et une appréciation précise de la cytologie plaquettaire. En cas de forte suspicion de TC, le patient devra être adressé à un centre spécialisé en relation avec le CRPP ou des CRC appartenant à la filière de santé maladies rares, MHEMO (mhemo.fr). Le diagnostic de TC permettra d'éviter des thérapeutiques inutiles et de réaliser un suivi adapté à ces patients. ■</p>',
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<option value="10700">Échec et mat</option>
<option value="14445">Editorial </option>
<option value="1310">Endocrinologie</option>
<option value="14458">Entretien / Interview</option>
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<option value="14499">Etre et savoir </option>
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<option value="14493">Mise au point thérapeutique </option>
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<option value="13095">Neuro-anatomie</option>
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<option value="3657">Notes de lecture</option>
<option value="14469">Nouveaux concepts </option>
<option value="10469">Onco-pneumologie</option>
<option value="14478">Oncogériatrie </option>
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<option value="14501">Ours </option>
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<option value="5335">Outil pédagogique</option>
<option value="13554">Pédiatrie Humanitaire</option>
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<option value="14482">Pharmaco-économie </option>
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<option value="752">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</option>
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N° 1 décembre 2013 </option>
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<figcaption>Correspondances en Onco-Hématologie</figcaption>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
<a href="/abonnement/correspondances-onco-hematologie" class="btn btn-tertiary">Je m’abonne à la revue</a>
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<h2>Liste des articles de la revue</h2>
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<div class="result-options"><span class="type">Raconté à Juliette </span>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/leucemies-promyelocytaires-2e-partie">
Les leucémies promyélocytaires (2<sup>e</sup> partie) </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>22 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Editorial </span>
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<li>
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</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/quante-piastrine">
<i>Quante piastrine !</i> </a>
</h2>
<p>
Les plaquettes n'ont été identifiées que bien après les globules rouges et les globules blancs. Si leur existence avait été théorisée au XVIIe siècle par Thomas Boyle, qui postulait la présence dans le sang de cellules permettant la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/thierry-leblanc"><b>Dr Thierry LEBLANC</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27493">
<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/adn-tumoral-circulant-lymphomes-b-diffus-a-grandes-cellules">
ADN tumoral circulant dans les lymphomes B diffus à grandes cellules </a>
</h2>
<p>
Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent un groupe hétérogène dont la réponse au traitement reste difficile à prédire. Dans cette étude multicentrique, les auteurs ont évalué la valeur pronostique du taux d'ADN... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/maya-belhadj"><b>Dr Maya BELHADJ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/premier-triplet-chemo-free-leucemie-lymphoi-chronique" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/premier-triplet-chemo-free-leucemie-lymphoi-chronique">
Premier triplet <i>chemo-free</i> dans la leucémie lymphoïde chronique ! </a>
</h2>
<p>
Les stratégies thérapeutiques fondées sur un anticorps monoclonal anti-CD20 (obinutuzumab) et les thérapies ciblées de type inhibiteur de Bruton tyrosine kinase (ibrutinib) ou inhibiteur de Bcl2 (vénétoclax) ont démontré une efficacité... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/nicolas-branche"><b>Dr Nicolas BRANCHE</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27495">
<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/comment-interferon-γ-pourrait-traiter-patients-rechute-leucemie-aigue-myeloblastique-apres-allogreffe" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/comment-interferon-γ-pourrait-traiter-patients-rechute-leucemie-aigue-myeloblastique-apres-allogreffe">
Comment l'interféron γ pourrait traiter les patients en rechute d'une leucémie aiguë myéloblastique après allogreffe ? </a>
</h2>
<p>
Si l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) possède une efficacité thérapeutique via son effet Graft versus Leukemia (GvL), la rechute après allogreffe reste fréquente et s'associe à un mauvais pronostic. Cette étude... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/estelle-cheli"><b>Dr Estelle CHELI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27496">
<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/association-venetoclax-agents-hypomethylants-leucemies-aigues-myeloblastiques-sujet-age-non-traitees">
Association vénétoclax + agents hypométhylants dans les leucémies aiguës myéloblastiques du sujet âgé non traitées </a>
</h2>
<p>
La molécule BCL-2 est surexprimée dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et est impliquée dans la résistance au traitement. Le vénétoclax est un inhibiteur de BCL-2 qui a une activité en monothérapie dans les LAM réfractaires... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/matthieu-duchmann"><b>Dr Matthieu DUCHMANN</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/leucemie-aigue-a-megacaryoblastes-voies-leucemogenese" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/leucemie-aigue-a-megacaryoblastes-voies-leucemogenese">
Leucémie aiguë à mégacaryoblastes : les voies de la leucémogenèse </a>
</h2>
<p>
Les leucémies aiguës mégacaryoblastiques de type M7 (LAM7) selon la classification FAB (franco-américano-britannique) représentent un sous-groupe de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) caractérisées par une prolifération clonale de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>15 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/cecile-lopez"><b>Dr Cécile LOPEZ</b>, </a><a href="/thomas-mercher"><b>Dr Thomas MERCHER</b>, </a><a href="/paola-ballerini"><b>Dr Paola BALLERINI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27481">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/megacaryopoiese" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/megacaryopoiese">
La mégacaryopoïèse </a>
</h2>
<p>
La mégacaryopoïèse se déroule dans la moelle osseuse et comprend la mobilisation d'une cellule souche hématopoïétique et sa différenciation en une cellule polyploïde de grande taille, le mégacaryocyte (MK), capable de libérer des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>15 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/francois-lanza"><b>Dr François LANZA</b>, </a><a href="/catherine-strassel"><b>Dr Catherine STRASSEL</b>, </a><a href="/nathalie-brouard"><b>Dr Nathalie BROUARD</b>, </a><a href="/catherine-leon"><b>Dr Catherine LEON</b>, </a><a href="/christian-gachet"><b>Dr Christian GACHET</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine de deuxième génération </a>
</h2>
<p>
La thrombopoïétine (TPO) est la cytokine majeure de la lignée mégacaryocytaire (MK), ligand du récepteur c-MPL (R-TPO). Afin de contourner le risque d'immunisation observé lors des essais avec la TPO recombinante humaine (TPO-rh) ou un... </p>
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<p><span>Publié le : </span>15 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/pierre-sie"><b>Pr Pierre SIÉ</b>, </a><a href="/remi-favier"><b>Dr Rémi FAVIER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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Devant une thrombopénie, comment affirmer son origine constitutionnelle ? </a>
</h2>
<p>
Les thrombopénies constitutionnelles (TC) représentent un ensemble de maladies rares, estimées à moins de 5 % des cas de thrombopénies isolées (1), souvent méconnues et diagnostiquées à tort comme des thrombopénies immunologiques. Leur... </p>
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<p><span>Publié le : </span>13 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/marie-francoise-hurtaud-roux"><b>Dr Marie-Françoise HURTAUD-ROUX</b>, </a><a href="/odile-fenneteau"><b>Dr Odile FENNETEAU</b>, </a><a href="/anne-vincenot-1"><b>Dr Anne VINCENOT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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'content' => '<p>Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent un groupe hétérogène dont la réponse au traitement reste difficile à prédire. Dans cette étude multicentrique, les auteurs ont évalué la valeur pronostique du taux d'ADN tumoral circulant (ADNtc), avant et pendant le traitement, chez 217 patients en première ligne ou en rattrapage, répartis dans 2 cohortes de validation. Le critère de jugement principal était la survie sans événement (SSE) à 2 ans. <br></p><p>L'ADNtc était détectable chez 98 % des patients, et le taux d'ADNtc préthérapeutique était significativement corrélé à la SSE et à la survie globale. Des seuils ont été établis pour définir la réponse moléculaire précoce (RMP) − diminution du taux d'ADNtc supérieure à 2 log après 1 cure − et la réponse moléculaire majeure (RMM) − diminution supérieure à 2,5 log après 2 cures. Dans les 2 cohortes, la SSE est significativement augmentée en cas d'obtention d'une RMP ou d'une RMM en première ligne (RMP : 83 versus 50 %, p = 0,001 5 ; RMM : 82 versus 46 %, p < 0,001 dans la cohorte 1), mais aussi en rattrapage. La valeur pronostique de la RMP et de la RMM a été confirmée en analyse multivariée, indépendamment de l'<i>International Pronostic Score</i> et de la TEP.<br></p><p><b>Commentaire.</b> Cette étude met en évidence l'intérêt de la recherche de l'ADNtc pour prédire la réponse au traitement dans les LBDGC. La standardisation et l'harmonisation de cette technique, ainsi que l'amélioration de sa disponibilité seront nécessaires pour permettre son utilisation en pratique courante et, éventuellement, guider la stratégie thérapeutique, notamment chez les patients n'ayant pas obtenu de RMP ni de RMM avec une TEP intermédiaire positive et qui pourraient bénéficier d'une intensification thérapeutique.<br></p>',
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'content' => '<p>La molécule BCL-2 est surexprimée dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et est impliquée dans la résistance au traitement. Le vénétoclax est un inhibiteur de BCL-2 qui a une activité en monothérapie dans les LAM réfractaires ou en rechute. Il existe une synergie ex vivo entre le vénétoclax et les hypométhylants, qui justifie l'évaluation de l'association. <br></p><p>Cet essai multicentrique de phase Ib a évalué la réponse à l'association vénétoclax + hypométhylants en première ligne dans des LAM du sujet âgé (> 65 ans) inéligibles à la chimiothérapie intensive. Cent quarante-cinq patients ont été inclus et ont reçu, pendant la phase d'escalade, 400 mg (n = 60), 800 mg (n = 74) ou 1 200 mg (n = 11) de vénétoclax. Pendant la phase d'extension, le vénétoclax 400 ou 800 mg était associé à l'azacitidine (n = 72) ou à la décitabine (n = 73). Le profil de tolérance est acceptable, sans syndrome de lyse tumorale. Après un suivi médian de 15,1 mois, le taux de réponses globales est de 68 %, incluant 67 % réponses complètes (RC) + RC avec récupération hématologique incomplète (RCi). La durée médiane des RC + RCi est de 11,3 mois, et 29 % des patients ont une MRD inférieure à 10<sup>− 3</sup> en cytométrie. La médiane de survie est de 17,5 mois, et elle est non atteinte dans le groupe vénétoclax 400 mg.<br></p><p><b>Commentaire.</b> Ces résultats confirment l'activité de l'association vénétoclax + hypométhylants dans les LAM du sujet âgé non traitées. Malgré un risque génétique défavorable, les taux de réponses sont importants. La dose de vénétoclax de 400 mg semble avoir le meilleur profil de tolérance et permet d'obtenir des réponses profondes et durables. On attend avec impatience les résultats de la phase III (NCT02993523), qui compare vénétoclax + azacitidine et azacitidine seule dans cette population.<br></p>',
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'content' => '<p>Les leucémies aiguës mégacaryoblastiques de type M7 (LAM7) selon la classification FAB (franco-américano-britannique) représentent un sous-groupe de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) caractérisées par une prolifération clonale de progéniteurs mégacaryoblastiques anormaux qui ont la particularité d'exprimer à leur surface une ou plusieurs glycoprotéines plaquettaires GPIIb/IIIa (CD41), GPIb (CD42), GPIIIa (CD61) et/ou le facteur Willebrand. <br></p><p>Leur diagnostic morphologique est difficile : il montre le plus souvent la présence de mégacaryoblastes indifférenciés (micromégacaryoblastes), parfois d'aspect ambigu, pouvant ressembler à des lymphoblastes ou à des myéloblastes peu différenciés. Les blastes sont de taille variable, avec une chromatine dense et homogène, qui n'est que rarement porteuse de nucléoles, lesquels sont alors peu visibles ; le cytoplasme est réduit. Parfois, la différenciation mégacaryoblastique est plus évidente : les blastes sont de plus grande taille, avec un cytoplasme plus abondant et un contour plus irrégulier, avec la présence de projections pseudoauriculaires. Dans certains cas, on peut voir des images de plaquettes accolées aux blastes, la présence de mégacaryoblastes binucléés ou encore de micromégacaryocytes reflétant alors un certain degré de dysmégacaryopoïèse. D'autres signes de myélodysplasie peuvent être observés soit sur la lignée érythroblastique (chez l'enfant et l'adulte), soit sur la lignée granuleuse (chez l'adulte). Les LAM7 s'accompagnent fréquemment d'une myélofibrose réticulinique qui rend l'aspiration médullaire difficile.<br></p><p>La LAM7, rare chez l'adulte, est plus fréquente chez les jeunes enfants. Sa fréquence varie en fonction de l'âge : 18 % des enfants de moins de 2 ans développant une LAM ont un phénotype M7, 2 % de 2 à 21 ans et 1 % pour les plus de 21 ans <i>(1)</i>. En pédiatrie, la LAM7 peut être diagnostiquée de novo (sans prédisposition apparente) ou en association avec une trisomie 21 congénitale ou syndrome de Down (DS) [LAM7-DS]. Chez les enfants atteints de DS, le risque de développer une LAM7 est en effet 500 fois plus élevé que dans la population générale <i>(2)</i>. En revanche, chez l'adulte, la maladie est généralement consécutive à un syndrome myéloprolifératif ou myélodysplasique <i>(3)</i>. Très rarement, la LAM7 peut être associée à des tumeurs germinales malignes du médiastin chez les jeunes hommes adultes, à une périostose, à un chlorome ou à une atteinte rénale et du système nerveux central <i>(3-5)</i>.<br></p><p>En pédiatrie, la présentation clinique de la LAM7 (sexe, leucocytose initiale, envahissement du système nerveux central, atteinte hépatosplénique, atteinte ganglionnaire) ne diffère pas de celle des autres types de LAM, hormis l'âge de survenue (âge médian : 1,4 an pour les LAM7 ; 9,1 pour les autres LAM) et le pronostic moins favorable que celui des autres types de LAM (survie globale à 5 ans : 54 vs 73 %) <i>[6]</i>.<br></p><p>Sur le plan génétique, la LAM7 est hétérogène, avec des altérations du nombre ou de la structure des chromosomes <i>(4)</i> suggérant qu'il s'agit en fait de plusieurs pathologies présentant une atteinte commune de la lignée mégacaryocytaire. Certaines altérations, comme la translocation chromosomique t(1;22)(p13;q13), sont spécifiques des LAM7 ; d'autres, comme la trisomie 21, la trisomie 19, la monosomie 7 ou les translocations de <i>MLL/KMT2A</i>, sont très fréquentes dans les LAM7 mais peuvent être observées dans tout type de LAM pédiatrique. Au cours des 20 dernières années, le développement de nouvelles techniques d'analyse des chromosomes et de séquençage à haut débit a conduit à l'identification de nouveaux remaniements oncogénétiques et mutations géniques dans plus de 80 % des LAM7. Nous présentons ici ce paysage génétique complexe qui commence à dévoiler certaines voies de la leucémogenèse, en particulier dans les leucémies de l'enfant. <br></p><h2>Génétique et voies de leucémogenèse des LAM7 pédiatriques<br></h2><p>Au sein des LAM7 pédiatriques, on distingue 2 types de leucémies, différentes tant sur le plan clinique que sur le plan génétique : les LAM7-DS et les LAM7 de novo. Les premières sont un exemple typique de coopération et de progression oncogénique ; les secondes sont associées à des réarrangements chromosomiques conduisant à l'expression d'oncoprotéines de fusion <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. <br></p><h3>LAM7 associées à une trisomie 21 et à la mutation de GATA1 (LAM7-DS et DS-like)<br></h3><p>Le développement des LAM7-DS représente un mécanisme de progression tumorale en 3 étapes, chacune étant associée à l'acquisition d'altérations génétiques particulières. La trisomie 21, conduisant à une augmentation du dosage génique pour plusieurs gènes et miARN [ex : <i>ERG</i>, <i>RUNX1</i>, <i>DYRK1A</i>, <i>MONC/miR125</i>], contribue à créer un état préleucémique. Chez environ 20 % des patients atteints de DS, un syndrome myéloïde transitoire est diagnostiqué à la naissance, invariablement associé à l'acquisition de mutations dans le gène <i>GATA1</i> entraînant une perte de la partie Nt de la protéine (mutant GATA1s). En général, ce syndrome régresse spontanément. Cependant, dans un tiers des cas, il évolue vers une LAM7-DS avant l'âge de 3 ans. La survenue de la leucémie est alors liée à l'accumulation de mutations additionnelles dans d'autres gènes souvent impliqués dans la signalisation (47 %, par exemple <i>MPL</i> ou <i>JAK</i>) ou la régulation épigénétique de la cellule (65 %, par exemple <i>EZH2</i>, <i>CTCF</i>, <i>RAD21</i>, <i>STAG2</i>) <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1] </a>(pour une revue, voir I. Roberts et S. Izraeli <i>[2]</i>). Ces mêmes anomalies caractérisent également un sous-groupe d'environ 10 % des LAM7 de novo, dites “LAM7 <i>DS-like</i>”, qui présentent aussi une trisomie 21 acquise et une mutation de <i>GATA1</i>. Il est intéressant de noter que ce sous-groupe partage avec les LAM7-DS une meilleure réponse au traitement, ce qui suggère des mécanismes de transformation semblables.<br></p><h3>Fusion OTT-MAL<br></h3><p>En 1991, l'équipe de Roland Berger identifie la translocation chromosomique t(1;22)(p13;q13) comme la première altération récurrente des LAM7 de novo de l'enfant, et, 10 ans plus tard, elle parvient à montrer que celle-ci exprime une protéine de fusion issue de la juxtaposition des gènes <i>OTT1/RBM15</i> et <i>MAL/MKL1</i>. Cette fusion représente 10 à 15 % des LAM7 de l'enfant et est plus fréquente chez les nouveau-nés (pour une revue, voir O.A. Bernard et al. <i>[7]</i>). OTT1 appartient à la famille des protéines SPEN, impliquées dans la régulation transcriptionnelle, l'organisation de la chromatine et l'épissage. Il est capable d'interagir avec les complexes corépresseurs SMRT et NCoR ainsi qu'avec le facteur transcriptionnel RBPJ, un régulateur négatif de l'expression des gènes de la voie NOTCH. L'inactivation complète d'OTT est létale au stade embryonnaire chez la souris, mais son inactivation conditionnelle chez des animaux adultes produit un blocage de la lymphopoïèse B et une expansion du compartiment des progéniteurs mégacaryocytaires. MAL est un coactivateur transcriptionnel de SRF qui régule l'expression des gènes impliqués dans la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires en réponse au sérum. Dans le modèle murin, l'inactivation de MAL induit une thrombopénie et une augmentation du nombre de mégacaryocytes avec une légère dysmégacaryopoïèse.<br></p><p>Des études fonctionnelles montrent que la fusion OTT-MAL localisée constitutivement dans le noyau induit une activation aberrante de la voie SRF en l'absence de stimulation, et des cibles transcriptionnelles de la voie NOTCH/RBPJ. Cependant, l'expression de l'oncogène de fusion OTT-MAL est peu efficace pour induire la leucémie dans un modèle murin, ce qui suggère la nécessité d'événements oncogéniques additionnels. Dans la LAM7 humaine, la fréquence des mutations coopératrices est toutefois très faible. Il est donc possible que, chez l'homme, la présence d'<i>OTT-MAL</i> altère un stade de développement ou des circuits de régulation épigénétique (par exemple : ARN non codants, LINC ou les miARN) spécifiques de l'espèce ou bien nécessite un “stimulus” et des molécules de signalisation qui n'ont pas d'équivalent dans le modèle murin. Les mécanismes de leucémogenèse associés à cette fusion restent donc à déterminer. <br></p><h3>Fusions MLL, NUP98 et HOX<br></h3><p>Des altérations chromosomiques impliquant des réarrangements des gènes <i>MLL/KMT2A</i> (MLL-r), <i>NUP98</i> (NUP98-r) et <i>HOX</i> (HOX-r), retrouvées dans d'autres sous-types de LAM, sont présentes dans les LAM7 avec une fréquence respective de 17 %, 11 % et 15 % <i>(5, 8)</i>. Certaines fusions de MLL sont plus fréquentes que d'autres (par exemple : <i>MLLT3/AF9</i> et <i>MLLT10/AF10</i>), tandis que seule la fusion de <i>NUP98-KDM5A</i> est retrouvée dans environ 10 % des LAM7. Les fusions des gènes <i>HOX</i>, très hétérogènes, ont une signature transcriptionnelle partagée avec une surexpression anormale de plusieurs gènes du cluster <i>HOX</i> (incluant <i>HOXA5</i>, <i>HOXA7</i>, <i>HOXA9</i>, <i>HOXA10</i>, <i>MEIS1</i> et <i>PBX1</i>). Il a été montré que les fusions <i>MLL</i> maintiennent l'expression de ces gènes <i>(9)</i> par recrutement de l'histone H3K79 méthyltransférase DOT1L et que les fusions <i>NUP98</i> contrôlent également ces gènes par recrutement de l'histone acétyltransférase CBP/p300. Dans l'ensemble, les fusions <i>MLL</i>, <i>NUP98</i> ou <i>HOX</i> pourraient constituer un sous-groupe moléculaire ayant pour point commun le maintien d'une expression anormalement élevée de certains gènes <i>HOX</i> dans les progéniteurs mégacaryocytaires. <br></p><h3>Fusion ETO2-GLIS2 <br></h3><p>Récemment découverte, la fusion <i>CBFA2T3-GLIS2</i> (également appelée <i>ETO2-GLIS2</i>) résulte d'une inversion du chromosome 16 [inv(16) (p13.3q24.3)], non détectée en cytogénétique classique, présente chez 18 à 27 % des patients atteints de LAM7 de novo <i>(5, 8)</i>. ETO2 appartient à la famille de corépresseurs nucléaires ETO et participe au contrôle de l'autorenouvellement et du maintien des cellules souches hématopoïétiques. GLIS2 est un membre de la famille des facteurs de transcription à doigts de zinc GLI/<i>Krüppel-like</i>, médiateurs de la signalisation <i>Sonic Hedgehog</i> (Shh). Plusieurs fusions variantes sont décrites ; la plus fréquente implique la fusion de l'exon 11 d'<i>ETO2</i> à l'exon 3 de <i>GLIS2</i>, ce qui produit une protéine chimérique pourvue d'une grande partie des 2 protéines normales. <i>ETO2</i> est exprimé de façon quasi ubiquitaire dans l'hématopoïèse, alors que le gène <i>GLIS2</i> n'est pas exprimé dans la plupart des cellules hématopoïétiques. C'est donc la fusion avec <i>ETO2</i> qui conduit à l'expression anormale de <i>GLIS2</i> dans les progéniteurs hématopoïétiques.<br></p><p>Le profil d'expression des cellules leucémiques ETO2-<i>GLIS2</i>+ est très spécifique et montre la surexpression de plusieurs gènes cibles de la voie <i>Hedgehog</i>, <i>BMP2</i>, <i>BMP4</i>, <i>GATA3</i>, la surexpression du gène <i>ERG</i> et la diminution de l'expression du gène <i>GATA1</i>. Ces 2 derniers sont des facteurs de transcription essentiels pour la différenciation mégacaryocytaire. <i>ETO2-GLIS2</i> dérégule directement l'expression de ces gènes via le domaine de liaison à l'ADN de GLIS2 et via son interaction avec les complexes transcriptionnels de la protéine ETO2 normale <i>(10)</i>. Ces complexes sont associés à des structures de régulation transcriptionnelle appelées <i>super-enhancers</i>, impliquées dans le contrôle de l'expression de gènes essentiels pour le choix de l'identité cellulaire, quoique les mécanismes qui en régulent l'activité ne soient pas encore clairement identifiés. Dans l'ensemble, la fusion <i>ETO2-GLIS2</i> impose un déséquilibre d'expression <i>ERG/GATA1</i>. <br></p><h3>Des mécanismes communs aux LAM7 de l'enfant ?<br></h3><p>Un déséquilibre d'activité des facteurs ERG et GATA1 est donc retrouvé dans les LAM7-DS et les LAM7 ETO2-GLIS2 <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a>. Il est intéressant de souligner que nombre de mutations identifiées dans les autres sous-groupes de LAM7 pédiatriques semblent également participer, de différentes manières, à un déséquilibre de l'activité ERG/GATA <i>(11)</i>. Des mutations dans des intermédiaires de la voie de signalisation, tels MPL, JAK et RAS, sont retrouvées dans 77 % des HOX-r, 50 % des MLL-r, 47 % des <i>LAM7-DS-like</i> et 44 % des LAM7-DS <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. Elles sont associées à l'activation des voies de signalisation RAS-MAPK et STAT, et à une augmentation de la phosphorylation d'ERG, ce qui induit une augmentation de son activité transcriptionnelle.<br></p><p>Les mutations des composants du complexe des cohésines (STAG2, RAD21, SMC2) et/ou de CTCF, un isolateur de l'ADN qui régule l'accessibilité de la chromatine, sont présentes dans plus de 50 % des LAM7-DS et <i>DS-like</i>, 30 % des LAM7-HOX-r, 14 % des LAM7-MLL-r et 10 % des LAM7-NUP98-KDM5A <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. En présence de mutations des cohésines, certaines régions de régulation de l'ADN contenant les motifs de reconnaissance pour ERG, GATA2 ou RUNX1 deviennent accessibles, ce qui favorise l'augmentation de l'activité transcriptionnelle d'ERG.<br></p><p>Les mutations du gène <i>RB1</i> sont retrouvées dans la quasi-totalité des LAM7-NUP98-KDM5A (89 %), et dans une moindre mesure dans les LAM7-HOX-r (15 %) et les LAM7-MLL-r (7 %). RB1 entre dans la composition d'un complexe avec E2F2 et GATA1 qui contrôle la transcription de gènes clés de l'érythromégacaryopoïèse. Par conséquent, les mutations de <i>RB1</i> sont susceptibles d'interférer avec la fonction de GATA1.<br></p><p>Dans l'ensemble, ces observations suggèrent que les mécanismes moléculaires mis en jeu par différents oncogènes dans les LAM7 convergent, au moins en partie, vers une dérégulation de l'activité de facteurs de transcription à l'origine du blocage de la différenciation mégacaryocytaire. <br></p><h2>Génétique et voies de leucémogenèse des LAM7 adultes<br></h2><p>Les LAM7 de l'adulte sont, à ce jour, moins bien caractérisées. Elles présentent une fréquence élevée de caryotypes anormaux associés à des altérations génétiques retrouvées dans d'autres hémopathies malignes. Ainsi, les gènes le plus fréquemment mutés des LAM7 adultes semblent être <i>TP53</i> (environ 20 %) et les gènes codant les cohésines, facteurs d'épissage ou des régulateurs épigénétiques (par exemple : <i>ASXL1</i> et <i>DNMT3A</i>) <i>[8]</i> communément retrouvés dans les LAM consécutives à des syndromes myéloprolifératifs ou myélodysplasiques. Certaines observations suggèrent que des altérations de l'activité de certains facteurs de transcription et des coopérations oncogéniques impliquant TP53 et des mutations de signalisation pourraient plus spécifiquement altérer la différenciation mégacaryocytaire.<br></p><h3>Altérations de facteurs de transcription <br></h3><p>Les LAM7 adultes présentent de façon récurrente des altérations chromosomiques en 3q21q26 <i>(3, 4)</i>. Ce remaniement chromosomique est également observé dans d'autres types de LAM et confère un pronostic défavorable ; les conséquences moléculaires incluent une surexpression du gène <i>EVI1/MECOM</i> associée à une inactivation d'une copie du gène <i>GATA2</i> <i>(12)</i>. Dans certains modèles, la surexpression d'EVI1 entraîne l'inhibition du processus d'endomitose associée à la maturation des mégacaryocytes, et la fusion <i>RUNX1-EVI1</i> induit des leucémies présentant des caractéristiques de LAM7.<br></p><p>D'autre part, la présence de fusions rares avec le facteur ETS (TLS-ERG et MN1) dans les LAM7 de l'adulte suggère que des mécanismes moléculaires seraient partagés avec les LAM7 pédiatriques. En effet, la fusion <i>MN1-FLI1</i>, retrouvée dans 1 cas de LAM7 pédiatrique, implique le facteur FLI1 fortement homologue à ERG et entraîne le développement efficace de pathologies semblables aux LAM7 humaines dans un modèle de surexpression rétrovirale chez la souris <i>(13)</i>. La surexpression d'<i>ERG</i> seul peut entraîner le développement de leucémies érythromégacaryocytaires mais également de leucémies aiguës lymphoblastiques de type T chez la souris, ce qui suggère une importance du type cellulaire dans lequel ces altérations sont exprimées <i>(14)</i>.<br></p><h3>Mutations de signalisation et de TP53<br></h3><p>Les mutations de récepteurs ou d'intermédiaires de signalisation, conduisant à une activation constitutive de voies de signalisation, incluant les voies STAT, MAPK, PI3K/AKT, sont récurrentes dans les syndromes myéloprolifératifs affectant la lignée mégacaryocytaire et dans les LAM7 adultes <i>(4)</i>. Cependant, l'expression de ces mutants dans des modèles murins conduit invariablement à des syndromes myéloprolifératifs (ou lymphoprolifératifs) et non à une LAM7, ce qui indique la nécessité d'événements oncogéniques additionnels à l'origine du blocage de différenciation. On peut noter que la présence concomitante de mutations de <i>TP53</i> et de <i>PTEN</i> a été détectée dans 2 cas de LAM7 associées à des tumeurs germinales malignes du médiastin. Par ailleurs, TP53 et certaines voies de signalisation, comme STAT5, pourraient contrôler l'expression de gènes en commun <i>(15)</i>. Une hypothèse est donc que les mutations de TP53 coopèrent fonctionnellement avec une activation constitutive de certaines voies de signalisation pour induire une transformation de progéniteurs mégacaryocytaires.<br></p><p>Dans l'ensemble, la spécificité de ces mécanismes dans la transformation des LAM7 de l'adulte nécessitera d'être testée formellement.<br></p><h2>Perspectives thérapeutiques <br></h2><p>En pédiatrie, l'identification d'un nombre considérable de lésions génétiques aide à redéfinir la clinique et la prise en charge thérapeutique des LAM7, dont la réponse aux traitements peut être très satisfaisante, avec une survie globale supérieure à 80 % (LAM7-DS et <i>DS-like</i>), ou très péjorative, dans les LAM7 de novo, avec une survie qui n'excède pas 50 %, même dans les études les plus récentes <i>(6-8)</i>. L'analyse de la survie globale révèle des différences significatives au regard des anomalies moléculaires sous-jacentes : le taux de survie globale à 5 ans est de 70 % pour les LAM7-OTT-MAL, contre 35 % pour les LAM7 positives pour <i>ETO2-GLIS2/NUP98-KDM5A/MLL-r</i> et la monosomie 7. La présence d'un caryotype normal, d'une hyperdiploïdie ou d'un réarrangement HOX ne semblent pas avoir d'impact pronostique <i>(8)</i>. Ces différences sont utiles pour guider le choix du traitement, et surtout l'éligibilité des patients à la greffe de moelle osseuse allogénique. Cette dernière devrait être réservée, dès la première rémission complète, aux patients porteurs des anomalies de pronostic péjoratif, avant l'arrivée de combinaisons chimiothérapiques plus efficaces et innovantes. En effet, la plupart des anomalies moléculaires identifiées peuvent faire l'objet de traitements ciblés. L'inhibition de l'activité d'ETO2-GLIS2 par des antagonistes du domaine NHR2 d'ETO permet l'éradication de la maladie dans le modèle murin <i>(10)</i>. L'induction d'une différenciation terminale des mégacaryoblastes malins (polyploïdisation, production des plaquettes) est possible in vitro et chez la souris avec l'administration d'un inhibiteur de la kinase aurora A (alisertib) en contournant le blocage de différenciation. Des modificateurs épigénétiques, comme les inhibiteurs de DOT1L, la seule enzyme connue pour catalyser la méthylation de H3K79, pourraient trouver leur application dans le traitement des LAM7 avec les translocations de MLL entraînant la surexpression des gènes <i>HOX</i> et <i>MEIS1</i>.<br></p><p>Les inhibiteurs des ERK1/2 pourraient également être proposés pour inhiber l'activité de signalisation en aval de la voie de signalisation RAS. Plusieurs essais cliniques sont en cours et alimentent nos espoirs de changer positivement le pronostic des LAM7.■</p>',
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Alors que des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des grandes étapes de la différenciation mégacaryocytaire, notamment après le développement de méthodes de culture efficaces, celles qui conduisent à la libération des plaquettes dans la circulation sont encore mal caractérisées. Dans cette revue seront abordées les avancées des dernières décennies sur les étapes et sur les acteurs impliqués dans la différenciation des MK, les ultimes étapes de la libération des plaquettes, et enfin l'application de ces connaissances à l'étude des pathologies affectant la production des plaquettes et à la production de plaquettes de culture à visée transfusionnelle.<br></p><h2>Les grandes avancées<br></h2><h3>Identification de la thrombopoïétine et de son récepteur<br></h3><p>Bien que les MK soient les cellules les plus faciles à identifier dans la moelle osseuse du fait de leur grande taille, leur connaissance a progressé tardivement par rapport aux autres lignées sanguines. La principale raison a été la difficulté d'isoler ces très rares cellules (0,05 à 0,1 % des cellules de la moelle) et de les différencier en culture. Pendant longtemps, seuls quelques rares laboratoires bénéficiaient de ces techniques, et encore, imparfaitement. Cet obstacle a été surmonté il y a un peu plus de 20 ans avec l'identification de la thrombopoïétine (TPO), le facteur de croissance essentiel à la mégacaryopoïèse, après la découverte et le clonage de son récepteur, le cMPL <i>(3)</i>. À partir de là ont rapidement été développées des méthodes de culture permettant d'obtenir des MK capables de libérer des plaquettes à partir de progéniteurs hématopoïétiques multipotents (CD34<sup>+</sup> chez l'homme). Ces méthodes ont permis une meilleure caractérisation de l'ensemble des étapes et l'identification des principaux acteurs de la mégacaryopoïèse. Ces études in vitro ne reproduisent cependant qu'imparfaitement les conditions in vivo, et des questions restent à résoudre pour une libération optimale des plaquettes (voir plus bas). <br></p><p>La TPO est le principal régulateur de la production plaquettaire, agissant à la fois dans la survie, la prolifération et la différenciation des MK. Elle est majoritairement produite par le foie, mais les cellules du stroma médullaire peuvent également la synthétiser. Sa concentration sérique est modulée par le nombre de plaquettes circulantes aptes à capter et à métaboliser la TPO. En conditions physiologiques, sa production par le foie est contrôlée par le niveau de plaquettes sénescentes via des récepteurs hépatiques qui stimulent sa synthèse <i>(4)</i>. En conditions inflammatoires, des cytokines comme l'interleukine 6 (IL-6) stimulent également sa synthèse. La TPO agit sur les progéniteurs hématopoïétiques en déclenchant une signalisation en aval de cMPL incluant les facteurs JAK <i>(Janus kinase)</i> et STAT <i>(Signal Transducer and Activator of Transcription)</i>. Des syndromes myéloprolifératifs aboutissant à une thrombocytose (thrombocytémie essentielle, maladie de Vaquez) sont liés à une activation constitutive de cette voie à la suite d'une mutation de <i>JAK2</i> ou plus rarement de <i>MPL</i> <i>(5)</i>.<br></p><h3>Grandes étapes de la différenciation<br></h3><p>Le MK provient, comme toutes les lignées sanguines, d'une cellule souche hématopoïétique (CSH), une cellule capable d'autorenouvellement. Sous l'action d'un certain nombre de signaux, la CSH prolifère et restreint son potentiel multipotent pour s'engager vers la voie mégacaryocytaire. Dans le schéma classique, la CSH s'engage successivement vers des stades de progéniteur myéloïde commun (CMP), de progéniteur commun bipotent érythromégacaryocytaire (MEP) et enfin de progéniteur mégacaryocytaire (MKP). Ce modèle a récemment connu des ajustements, d'après lesquels les MKP pourraient provenir directement de cellules souches présentant un biais mégacaryocytaire <i>(6)</i>.<br></p><p>Plusieurs étapes s'enchaînent ensuite pour aboutir à la formation d'un MK mature capable de libérer des plaquettes. Un processus d'endomitose (duplication du matériel génétique sans division du cytoplasme) aboutit à la formation de cellules polyploïdes de grande taille (ploïdie allant jusqu'à 128 n, diamètre pouvant atteindre 50 µm) <i>[7]</i>, qui élaborent des granules spécialisés (α et denses) et le réseau intriqué de membranes intracellulaires du DMS, constituant un réservoir pour la membrane plasmique des futures plaquettes <i>(8)</i>. Un développement anormal du DMS est associé à une thrombopénie dans certaines maladies héréditaires hémorragiques (syndrome de Bernard-Soulier, maladies liées aux mutations de <i>MYH9</i>). Le DMS conditionne ainsi directement la quantité de membranes disponibles pour la formation de plaquettes. <br></p><p>Les MKP ne se distinguent pas morphologiquement des autres cellules hématopoïétiques, mais on peut les identifier grâce à l'expression de marqueurs tels que CD41. L'étude des MK différenciés en culture couplant la microscopie, la cytométrie en flux et la biochimie a permis d'affiner la caractérisation des étapes de la différenciation, avec notamment l'apparition de marqueurs spécifiques de la lignée comme CD42 et l'implication de différents acteurs tels que des facteurs de transcription et des cytokines, à différents stades du processus <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><h3>Rôle du microenvironnement<br></h3><p>La moelle osseuse est un tissu composé majoritairement de cellules hématopoïétiques et de différents types de cellules stromales (ostéoblastes, fibroblastes, cellules endothéliales, adipocytes, cellules stromales mésenchymateuses). L'ensemble des facteurs influençant la différenciation mégacaryocytaire est regroupé sous le terme générique de microenvironnement. Il comprend les éléments cellulaires et ceux de la matrice extracellulaire qui libèrent et séquestrent des chimiokines et des facteurs de croissance, et favorisent l'adhésion à la matrice et l'interaction entre cellules, générant ainsi des contraintes mécaniques. Parmi les cytokines, la TPO provenant du foie ou produite localement par les cellules stromales mésenchymateuses (<i>Mesenchymal Stem Cells</i> [MSC]) agit en conjonction avec les interleukines 3 et 6, et avec le <i>Stem Cell Factor</i>. CXCL4 est une chimiokine essentielle pour la localisation périendothéliale des MK. Le collagène, la laminine, la fibronectine et le fibrinogène jouent également un rôle à différentes étapes du processus, notamment en modulant la migration des progéniteurs vers la niche vasculaire et la formation des proplaquettes <i>(9)</i>. L'élucidation des rôles précis des différentes cellules du microenvironnement dans la mégacaryopoïèse est un sujet sur lequel la recherche est très active. Ainsi, le rôle des MSC dans la production des MKP serait médié par un mécanisme dépendant du récepteur de l'aryl-hydrocarbone <i>(10)</i>. Des éléments cellulaires du microenvironnement fœtal favorisant la mégacaryopoïèse ont aussi été identifiés <i>(11)</i>. Les cellules endothéliales des vaisseaux de la moelle, en particulier des sinusoïdes, jouent un rôle clé dans les étapes finales de la différenciation et dans le passage des fragments de plaquettes appelés proplaquettes vers la circulation. Enfin, les contraintes mécaniques exercées par le tissu médullaire confiné au sein de l'os participent également au processus de maturation des MK. Une faible rigidité favorise la maturation des MK et la formation des proplaquettes. En revanche, une rigidité trop importante résultant d'un dépôt excessif de matrice, caractéristique des myélofibroses, est associé à un dysfonctionnement de la moelle osseuse <i>(9)</i>.<br></p><h2>L'étape finale <br></h2><p>Un axe de recherche actif concerne l'étape finale de l'interaction des MK avec les vaisseaux sinusoïdes, les mécanismes impliqués dans la transmigration des fragments de MK et leur remodelage en plaquettes natives. <br></p><h3>Interaction des mégacaryocytes avec les sinusoïdes<br></h3><p>Le schéma généralement accepté est que le recrutement des mégacaryocytes s'effectue en réponse à la sécrétion de cytokines par les cellules endothéliales. Un acteur important est le SDF-1 <i>(Stromal cell-Derived Factor-1)</i>, ou CXCL12, qui, en se liant à CXCR4 sur les progéniteurs, permet leur migration <i>(12)</i>.<br></p><h3>Passage des mégacaryocytes au travers des sinusoïdes<br></h3><p>On a peu d'informations sur la manière dont les MK franchissent les sinusoïdes, la visualisation de ces événements étant difficile. Les sinusoïdes forment une barrière continue non fenêtrée, composée d'une lame basale sur laquelle est assise une monocouche de cellules endothéliales jointives. Les observations en microscopie électronique ont montré que les MK établissaient des interactions particulières, sous la forme de protrusions déformant les cellules endothéliales jusqu'à provoquer la formation de pores transendothéliaux. <br></p><h3>Formation des plaquettes<br></h3><p>La culture et la différenciation en MK a permis, depuis les années 1990, de visualiser en direct la formation des plaquettes. En conditions de culture liquide, les MK étendent de fins prolongements (larges de 1 à 2 µm), ramifiés et présentant des renflements, présageant les futures plaquettes <i>(13)</i>. Lorsque les MK sont examinés dans la moelle osseuse par microscopie électronique, on voit qu'ils étendent de plus gros fragments cytoplasmiques (larges de 4 à 10 µm) <i>[14]</i> <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>.<br></p><p>L'analyse en microscopie biphotonique a permis de visualiser in vivo dans la moelle osseuse de souris les MK et la formation des proplaquettes en temps réel <i>(15)</i>. Elle se distingue de ce qui s'observe in vitro, avec l'extension de prolongements non ramifiés au travers de la paroi vasculaire pouvant s'étendre sur plusieurs centaines de micromètres et représentant en volume l'équivalent de centaines de plaquettes. In vivo, l'extension des proplaquettes est polarisée, notamment par le gradient transendothélial de sphingosine-1-phosphate <i>(16)</i>. Ces observations in vitro et in vivo ont donc clos le débat concernant l'hypothèse d'une libération de plaquettes préformées par fragmentation des MK <i>(17)</i>. Les proplaquettes sont ensuite remodelées dans la circulation sanguine d'aval, essentiellement dans les microcapillaires pulmonaires, pour libérer les plaquettes proprement dites <i>(15)</i>. Les forces hémodynamiques jouent vraisemblablement un rôle important dans tout le processus, conjointement avec le cytosquelette de microtubules et d'actomyosine, aussi bien pour l'allongement de ces fragments que pour leur remodelage final en plaquettes. Un défaut de myosine IIA ou de tubuline est en effet responsable de thrombopénies associées à la présence de plaquettes anormalement grosses.<br></p><h2>Les applications<br></h2><h3>Pathologie<br></h3><p>Des défauts à différentes étapes de la mégacaryopoïèse aboutissent à la production diminuée (thrombopénie) ou augmentée (thrombocytose) de plaquettes. Des thrombopénies sont observées dans un certain nombre de pathologies héréditaires rares avec (macro- ou microcytose) ou sans modification du volume plaquettaire. Des techniques de séquençage de plus en plus performantes ont permis d'identifier les défauts moléculaires pour une proportion importante de patients <i>(18)</i>. Les gènes affectés codent pour des acteurs intervenant tout au long du processus, tels que des facteurs de transcription, des protéines du cytosquelette ou de signalisation, ou des récepteurs. Des mutations somatiques affectant la voie de signalisation de la TPO ou des gènes dont la fonction n'est pas bien connue, comme la calréticuline, une protéine chaperonne liant le calcium, sont à l'origine des thrombocytoses essentielles <i>(5)</i>.<br></p><p>L'avancée des connaissances pourrait également résoudre des problèmes en clinique onco-hématologique. Par exemple, la reprise différée de la numération plaquettaire, source de risque hémorragique, est une difficulté rencontrée lors de greffes de cellules souches hématopoïétiques. L'identification récente de CSH présentant un biais mégacaryocytaire <i>(6)</i> et de cellules ou de facteurs du microenvironnement permettant leur maintien en culture <i>(10, 11)</i> pourrait permettre de réduire cette fenêtre à risque. Déjà utilisés couramment dans le traitement de thrombopénies immunes ou héréditaires, des agonistes du récepteur de la TPO, comme l'eltrombopag ou le romiplostim, ont conduit à des applications dans un contexte de greffe.<br></p><h3>Culture de plaquettes à visée transfusionnelle<br></h3><p>La transfusion de plaquettes reste le traitement privilégié chez les patients sous chimiothérapie anticancéreuse, après une radiothérapie ou une greffe d'organe, ou en cas d'hémorragies déclarées. L'approvisionnement en plaquettes pose des difficultés aux établissements de transfusion parce qu'il dépend de dons bénévoles, et à cause de la durée de stockage limitée (5 jours entre 20 et 24 °C), et des risques de contamination, inflammatoires ou immuns. Au vu de ces limites et des besoins croissants en dons, la production de plaquettes in vitro pourrait être une alternative intéressante <i>(19)</i>.<br></p><p>Les plaquettes sont classiquement cultivées en suspension à partir de cellules progénitrices CD34<sup>+</sup> ou dérivées de cellules souches iPS <i>(induced Pluripotent Stem cells)</i>. Dans ces conditions, qui ne réunissent pas tous les éléments du microenvironnement de la moelle osseuse, le degré de maturation des MK n'est pas optimal, et la libération des plaquettes est très inefficace. Plusieurs laboratoires développent actuellement des chambres de culture réunissant certains de ces éléments tels que les contraintes en 3D, la coculture avec des cellules endothéliales, ou un vaisseau artificiel avec application de flux. <br></p><p>L'obtention d'un nombre de plaquettes compatible avec les besoins transfusionnels (2 à 5 × 10<sup>11</sup> plaquettes par concentré plaquettaire) nécessite un changement d'échelle et le développement de bioréacteurs intégrant certains de ces paramètres. Un autre progrès dans ce sens a été le développement de lignées de progéniteurs MK mobilisables à la demande, amplifiables et capables de différenciation. Une production de l'ordre de 100 millions de plaquettes a été récemment décrite avec ce type de progéniteurs dans des bioréacteurs où un paramètre clé est la présence de flux turbulents, imitant ceux rencontrés après le passage des proplaquettes dans les sinusoïdes <i>(20)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les 20 dernières années ont connu des progrès considérables dans la compréhension des mécanismes de production des plaquettes sanguines, alors que leur identification et celle de leurs progéniteurs remontent à environ un siècle et demi. Ces avancées ont été permises par la découverte de la TPO, qui a mis la culture des MK à la portée de tous les laboratoires, l'application de méthodes microscopiques plus performantes, l'étude de pathologies affectant leur production, et le développement de modèles cellulaires et animaux recombinants. Cette connaissance ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des patients, notamment en clinique onco-hématologique et en transfusion. 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'content' => '<p>La thrombopoïétine (TPO) est la cytokine majeure de la lignée mégacaryocytaire (MK), ligand du récepteur c-MPL (R-TPO). Afin de contourner le risque d'immunisation observé lors des essais avec la TPO recombinante humaine (TPO-rh) ou un peptide pégylé de structure voisine, des agonistes de R-TPO (AR-TPO) de deuxième génération, sans analogie structurale avec la TPO, ont été produits et développés. Deux sont actuellement approuvés pour le traitement des thrombopénies immunes chroniques. Ils sont à des stades variables de développement dans les thrombopénies d'autres origines et différentes pathologies hématologiques <i>(1)</i>.<br></p><h2>Fonctions du récepteur c-MPL (R-TPO)<br></h2><p>R-TPO intervient dans 2 fonctions physiologiques non redondantes de la TPO endogène. <br></p><p>La régulation de la production plaquettaire est la plus anciennement connue. La liaison de la TPO à son récepteur membranaire induit la cascade de signalisation qui stimule la prolifération des progéniteurs de la lignée MK, augmente la polyploïdie des mégacaryocytes et exerce un effet antiapoptotique par la régulation de Bcl-xL <i>(2)</i>. Ainsi, au cours des syndromes myéloprolifératifs Phi-négatifs, la mutation V617F de JAK2, certaines mutations de calréticuline ou la mutation MPLW515L s'accompagnent d'une activation constitutive de R-TPO responsable d'une production excessive de plaquettes. Parallèlement, R-TPO exerce un rétrocontrôle négatif de la lignée MK par un mécanisme d'endocytose membranaire dépendant de la clathrine, qui soustrait la TPO de la circulation sanguine. <br></p><p>Le rôle de la TPO dans l'homéostasie des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et sa fonction régulatrice multilignée sont illustrés par l'évolution vers l'aplasie médullaire complète au cours des premiers mois de vie de la thrombopénie amégacaryocytaire congénitale (CAMT) due à la perte de fonction de R-TPO. La TPO produite localement par les ostéoblastes (fonction paracrine) maintient les CSH à l'état quiescent, ce qui permet la conservation du potentiel hématopoïétique dans la période postnatale et la stabilité du génome. La TPO augmente l'efficacité et la fidélité des mécanismes de réparation de l'ADN, lorsque celui-ci est altéré sous l'influence de toxiques, en particulier les chimiothérapies et radiations ionisantes <i>(3).</i><br></p><h2>AR-TPO de deuxième génération <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure)</a><br></h2><h3>Romiplostim<br></h3><p>C'est un peptibody, homodimère d'un peptide de 14 acides aminés ligand du R-TPO couplé au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 (IgG1) humaine. Il se lie au domaine extramembranaire du récepteur avec une spécificité d'espèce sur le même site que la TPO endogène. C'est donc un agoniste compétitif de la TPO endogène. 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Des AR-TPO de structure voisine, encore en phase précoce d'évaluation, ne seront pas considérés dans cette revue.<br></p><h3>Eltrombopag et romiplostim<br></h3><p>La différence de site d'action entre eltrombopag et romiplostim permet de substituer l'un à l'autre en cas d'intolérance ou d'efficacité insuffisante, voire de les associer. L'induction d'anticorps antiromiplostim, entraînant une diminution de réponse, a été rapportée, avec une incidence inconnue, mais sans réaction croisée avec la TPO endogène, ni perte d'efficacité d'eltrombopag. <br></p><h2>AR-TPO et thrombopénies immunes <br></h2><h3>Thrombopénie immune primaire (PTI)<br></h3><p>L'indication première de romiplostim et d'eltrombopag est la PTI de l'adulte, réfractaire aux traitements antérieurs, chez les patients ayant subi une splénectomie ou non. Le taux de réponse plaquettaire est voisin de 70 % en 4 à 6 semaines, soutenu dans plus de 50 % des cas à 24 mois, avec une bonne tolérance chez la majorité des patients <i>(6)</i>. Les études d'extension ouvertes ou observationnelles ont confirmé les résultats initiaux <i>(7, 8)</i>. Environ 20 % des patients développent une fibrose réticulinique modérée après un traitement prolongé, réversible à l'arrêt du médicament <i>(9)</i>, et un signal d'association avec la survenue d'hémopathie myéloïde a été rapporté, sur la base d'une étude non contrôlée de faible niveau méthodologique <i>(10)</i>. À l'arrêt du traitement chez les sujets répondeurs, une rémission durable est obtenue chez 20 à 30 % des patients <i>(11)</i>. Chez l'enfant, le bénéfice du traitement est superposable à celui de l'adulte, tant pour romiplostim que pour eltrombopag, ayant conduit à l'extension de l'autorisation de mise sur le marché de ce dernier à partir de l'âge de 1 an. L'analyse combinée des essais randomisés chez l'enfant indique une réduction numérique des saignements majeurs et cliniquement significatifs, sans augmentation des effets indésirables <i>(12)</i>.<br></p><h3>Thrombopénies immunes secondaires<br></h3><p>La thrombopénie secondaire à l'infection par le virus de l'hépatite C peut empêcher l'initiation ou le maintien du traitement par ribavirine et peg-interféron. Eltrombopag, à dose minimale efficace, tenant compte du risque de décompensation hépatique et de thrombose porte chez le patient cirrhotique, apporte un bénéfice dans ce contexte <i>(13)</i>. Il ne doit pas être utilisé pour corriger la thrombopénie en vue d'un acte chirurgical chez ces patients. L'expérience en association avec les antiviraux directs n'est pas disponible. L'utilisation temporaire d'un AR-TPO au cours de thrombopénies réfractaires de la leucémie lymphoïde chronique, du lupus systémique et du syndrome d'Evans a été rapportée.<br></p><h2>AR-TPO et thrombopénies non immunes<br></h2><h3>Thrombopénies constitutionnelles<br></h3><p>Des résultats favorables de traitements courts par eltrombopag ont été rapportés dans de petites séries de thrombopénies macrocytaires (syndromes MYH9) et de thrombopénies liées à l'X (syndrome de Wiskott-Aldrich), justifiant la mise en place d'un essai plus large <i>(14)</i>. Il est prévisible que l'effet des AR-TPO varie selon les mutations responsables. Les thrombopénies constitutionnelles associées au développement d'hémopathies malignes (RUNX1, ETV6 et aussi ANKRD26) ne sont pas candidates à ces traitements en raison d'une majoration potentielle du risque d'évolution clonale <i>(cf. Thrombocytopénies constitutionnelles et prédisposition aux hémopathies, p. 319)</i>. <br></p><h3>Thrombopénies post-transplantation de CSH allogéniques<br></h3><p>Plusieurs études rétrospectives avec l'un ou l'autre des AR-TPO ont rapporté une correction des thrombopénies prolongées ou secondaires, conduisant chez une majorité de patients à une réduction des besoins en concentrés plaquettaires. Ces travaux préliminaires, non contrôlés et sous-dimensionnés pour évaluer l'efficacité réelle sur les saignements, les facteurs prédictifs de succès et la tolérance du traitement dans ce contexte, ont suscité la mise en place d'essais prospectifs contrôlés, en cours chez l'adulte, l'enfant et pour les greffes de sang de cordon.<br></p><h3>Thrombopénies induites par les chimiothérapies au cours des tumeurs solides<br></h3><p>La thrombopénie fréquente lors de certaines chimiothérapies (dérivés du platine, gemcitabine) est cause d'espacement des cycles ou de réduction de dose et éventuellement de saignements. L'administration d'un AR-TPO en cures courtes au moment des cycles (eltrombopag) ou en continu (romiplostim) raccourcit la durée de la thrombopénie et améliore l'adhérence au protocole de chimiothérapie. Les essais, qui concernaient essentiellement les tumeurs solides, n'étaient pas conçus pour évaluer un bénéfice éventuel sur les hémorragies majeures, l'évolution du cancer, ni la mortalité <i>(15)</i>.<br></p><h2>AR-TPO, insuffisances médullaires et dysmyélopoïèses<br></h2><h3>Anémie aplasique auto-immune sévère (AAS)<br></h3><p>Une proportion importante de patients atteints d'AAS inéligibles à la greffe allogénique ont une contre-indication au traitement immunosuppresseur ou bien sont non répondeurs à celui-ci ou rechutent après une réponse initiale. Eltrombopag a permis d'obtenir en quelques semaines une réponse hématologique sur une ou plusieurs lignées, chez environ 40 % des patients, avec une rémission de longue durée maintenue à l'arrêt du médicament. La combinaison avec un immunosuppresseur en première ligne a permis d'atteindre un taux de réponse partielle ou complète de 94 % à 6 mois, avec un taux de rechute chez un tiers des patients au cours du suivi, contrôlable par la ciclosporine <i>(16, 17)</i>. Une étude rétrospective multicentrique française portant sur 46 patients a confirmé ces résultats <i>(18)</i>. Après 3 mois de traitement à la dose médiane de 150 mg, une indépendance de transfusion a été obtenue chez la moitié des patients en échec préalable du traitement standard, avec des résultats plus tardifs chez les patients naïfs, en majorité âgés. Ces résultats ont conduit aux recommandations du Centre national de référence <i>(18)</i> et à l'enregistrement d'eltrombopag dans cette indication. En raison de la possibilité d'une expansion de clones dormants préexistants, le contrôle cytogénétique est indiqué au cours des premiers mois de traitement. Un essai randomisé comparant le traitement de référence (sérum antilymphocytaire + ciclosporine) à ce même traitement associé à eltrombopag est en cours en Europe (essai RACE : NCT02099747).<br></p><h3>Thrombopénies amégacaryocytaires congénitales<br></h3><p>Les CAMT sont caractérisées par une thrombopénie néonatale sévère, évoluant dans l'enfance vers une insuffisance médullaire globale secondaire à l'épuisement postnatal du compartiment de CSH multipotentes. S'il est attendu que les CAMT dues à une mutation du gène de R-TPO <i>(MPL)</i> ne puissent répondre aux AR-TPO, les rares cas de CAMT dues à une mutation inactivatrice du gène TPO (pR119C, pR38C), qui ne peuvent par définition pas bénéficier de la transplantation de CSH, sont sensibles à un AR-TPO <i>(19)</i>. <br></p><h3>Syndrome myélodysplasique (SMD) et leucémie aiguë myéloïde (LAM)<br></h3><p>Au cours de plusieurs essais de phase I-II, chez des patients atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire 1 et présentant des saignements fréquents et/ou une thrombopénie sévère, les AR-TPO à doses ajustées voisines de celles utilisées dans la PTI, en monothérapie ou combinés à un traitement par azacitidine, décitabine ou lénalidomide, ont induit une réponse plaquettaire rapide et soutenue chez environ 50 % des patients, permettant un meilleur respect du protocole de chimiothérapie, une réduction des saignements cliniquement significatifs liés à la thrombopénie et une tendance à un moindre recours aux transfusions plaquettaires. Aucun essai n'avait l'effectif permettant d'observer un effet sur la mortalité, la progression du score IPSS <i>(International Prognostic Scoring System)</i> ou la survenue d'une LAM <i>(20)</i>. Cependant, le profil d'efficacité et de sécurité au cours de la phase d'extension d'un essai de romiplostim administré en monothérapie semble acceptable <i>(21)</i>. Par contraste, au cours de l'étude de phase III SUPPORT conduite en combinaison avec l'azacitidine chez 356 patients SMD à risque intermédiaire 1, 2 ou haut risque, l'eltrombopag s'est révélé significativement inférieur au placebo en termes de dépendance transfusionnelle (critère primaire d'évaluation) <i>[22]</i>. L'arrêt prématuré de l'essai à la seconde analyse intermédiaire pour futilité sur la base du critère préspécifié, ne permet pas d'atteindre une durée de suivi satisfaisante pour confirmer de façon statistiquement significative la différence des objectifs secondaires entre les 2 bras, mais l'eltrombopag est associé à une tendance numérique supérieure de chacun d'eux (progression du score IPSS, évolution vers une LAM, décès et autres effets indésirables graves) <i>[22]</i>. <br></p><h2>Effets d'eltrombopag indépendants de R-TPO<br></h2><p>La structure d'eltrombopag comporte des domaines lipophiles et acidophiles qui lui permettent de traverser la membrane plasmique indépendamment de R-TPO. Le domaine central d'eltrombopag a une forte affinité pour les cations polyvalents, ce qui justifie la prise du médicament à distance de celle de produits ou aliments riches en minéraux. In vitro, à des concentrations pharmacologiques, eltrombopag exporte le fer intracellulaire, réduit le taux de ferritine et la production de dérivés réactifs de l'oxygène, et potentialise la mobilisation de fer par les chélateurs thérapeutiques. Une étude rétrospective sur une courte série pédiatrique rapporte la constitution d'un déficit en fer attesté par une chute de ferritine sérique et du volume moyen érythrocytaire non lié à des saignements, après 3 mois de traitement par eltrombopag. L'anémie dans cette population pouvant avoir de multiples origines, les auteurs proposent un suivi du statut martial sous traitement prolongé par eltrombopag. À l'inverse, en complément de son rôle comme traitement de support des thrombopénies, eltrombopag pourrait potentialiser les traitements chélateurs du fer chez les patients multitransfusés <i>(23)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les AR-TPO de deuxième génération ont enrichi les possibilités thérapeutiques des PTI de l'enfant et de l'adulte. Ils apportent une possibilité de guérison au cours des AAS en impasse thérapeutique. Ils sont prometteurs comme traitement de support des thrombopénies secondaires de nature diverse, en particulier celles liées au traitement des hémopathies malignes. Leur place dans le traitement des SMD devra être précisée. Les inconnues <a href="#" class="exponent">(tableau)</a> sont la durée optimale de ces traitements, leur effets indésirables potentiels dans le cas de traitements de longue durée, de populations particulières ou d'affections à haut risque d'instabilité génomique.■</p>',
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'content' => '<p>Les thrombopénies constitutionnelles (TC) représentent un ensemble de maladies rares, estimées à moins de 5 % des cas de thrombopénies isolées <i>(1)</i>, souvent méconnues et diagnostiquées à tort comme des thrombopénies immunologiques. Leur expression clinique et biologique est très hétérogène ; si certaines sont bien identifiées, d'autres restent sans critères de diagnostic précis, notamment les thrombopénies modérées, non syndromiques et peu symptomatiques. La caractérisation précise des TC est essentielle pour offrir aux patients une prise en charge adaptée et éviter des thérapeutiques inutiles et potentiellement iatrogènes. Seront abordés dans cette revue les différents arguments cliniques et biologiques faisant évoquer le diagnostic de TC, diagnostic qui sera confirmé par la caractérisation des anomalies génétiques, ayant bénéficié ces dernières années des avancées du séquençage haut débit (ou séquençage de nouvelle génération [NGS]).<br></p><h2>Arguments cliniques évocateurs d'une TC<br></h2><p>Chez un patient présentant une thrombopénie, il faut évoquer le diagnostic de TC, voire remettre en question le diagnostic de thrombopénie immunologique, dans les situations suivantes <i>(2, 3)</i> :<br></p><ul><li>l'existence d'antécédents familiaux de thrombopénie, de syndrome hémorragique, d'hémopathie myéloïde ou de myélodysplasie. Il est important de déterminer le mode de transmission (autosomique dominant ou récessif, transmission liée à l'X). Il faut rechercher de principe une consanguinité ;<br></li></ul><ul><li>la notion de chronicité avec une numération plaquettaire inférieure à 150 G/l et/ou un syndrome hémorragique présent depuis l'enfance ;<br></li></ul><ul><li>un syndrome hémorragique plus sévère que ne le laisserait prévoir le taux plaquettaire ;<br></li></ul><ul><li>l'absence de pathologie causale ; <br></li></ul><ul><li>l'association de la thrombopénie à des signes extra-hématologiques (syndrome malformatif, déficit immunitaire, surdité, cataracte, néphropathie, etc.) ;<br></li></ul><ul><li>une mauvaise réponse aux traitements classiques des thrombopénies immunologiques (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses, splénectomie) ou un bon rendement transfusionnel après transfusions plaquettaires, évoquant une origine centrale de la thrombopénie.<br></li></ul><p>L'absence de numération plaquettaire normale chez le patient et la notion d'histoire familiale sont les principaux éléments d'orientation à rechercher, qui doivent permettre d'évoquer le caractère constitutionnel d'une thrombopénie <i>(2-4)</i>. Cependant, la symptomatologie étant souvent fruste chez les patients porteurs d'une TC et la thrombopénie pouvant être découverte fortuitement, la biologie est d'une aide précieuse pour caractériser ces thrombopénies, d'autant que certaines TC sont de transmission autosomique récessive ou en rapport avec des mutations de novo <i>(5, 6)</i>.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en première intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Toute thrombopénie prolongée ou atypique dans sa présentation nécessite un premier bilan d'orientation. Avant tout, il convient d'éliminer une fausse thrombopénie en rapport avec des agrégats plaquettaires, en réalisant un contrôle des plaquettes sur un prélèvement capillaire ou sur un tube citraté, anticoagulant permettant d'éliminer les pseudothrombopénies dites “à l'EDTA” (éthylènediaminetétraacétique). Après avoir confirmé la réalité de la thrombopénie, les examens de première intention sont l'hémogramme avec analyse du volume plaquettaire moyen (VPM) et des autres lignées sanguines, la cytologie plaquettaire, la recherche de schizocytes, le dosage du facteur Willebrand et l'étude d'un marqueur d'activation de la coagulation, tel que les D-dimères. La réalisation d'un temps d'occlusion plaquettaire sur automate PFA100 n'est pas justifiée en première intention dans la recherche d'une thrombopathie associée à la thrombopénie, parce qu'il manque de spécificité lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 G/l. L'examen d'un myélogramme sera discuté au cas par cas.<br></p><p>L'analyse morphologique des plaquettes comporte les données de l'hématimètre complétées par celles de la cytologie plaquettaire au microscope optique, sur frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa (MGG). Les frottis doivent être réalisés moins de 3 heures après le prélèvement. Le clinicien doit informer le biologiste de la demande spécifique d'exploration d'une thrombopénie inexpliquée. Un avis spécialisé peut être pris auprès des centres de référence des pathologies plaquettaires constitutionnelles (CRPP) et des centres de ressources et de compétences (CRC) appartenant à la filière de santé maladies rares, maladies hémorragiques constitutionnelles (MHEMO).<br></p><h2>Hématimètres automatisés<br></h2><p>Selon l'hématimètre, la numération plaquettaire présente des variations, notamment en cas de thrombopénie sévère et/ou de présence d'un fort contingent de macroplaquettes. En effet, la mesure par impédancemétrie, commune à la plupart des automates, n'est pas fiable dans ce cas. Les plaquettes de grande taille sont hors du champ de mesure, ce qui entraîne une sous-estimation de la numération plaquettaire avec un diagramme de distribution de plaquettes anormal. Les techniques par mesure optique et par fluorescence sont plus performantes et permettent de comptabiliser les grandes plaquettes. En cas de thrombopénie sévère, l'immunoquantification, avec marquage par un anticorps antiplaquettaire spécifique (CD41/CD61), est la méthode de référence <i>(7)</i>.<br></p><p>Le VPM, calculé par impédancemétrie, renseigne sur la taille des plaquettes. Il n'est pas exploitable en cas de macrothrombopénie ou de courbe de distribution plaquettaire anormale. Sa valeur varie de 20 à 25 % selon l'hématimètre utilisé <i>(8)</i>. Il est donc recommandé que chaque laboratoire mentionne les valeurs de référence adaptées à l'appareil qu'il utilise <i>(9)</i>. Ce paramètre reste néanmoins un élément important dans la caractérisation d'une TC.<br></p><h2>Analyse cytologique en microscopie optique<br></h2><p>L'observation des plaquettes sur frottis sanguin coloré au MGG apporte des renseignements sur leur taille et leur structure, tout particulièrement pour les granules α (présence, morphologie, répartition homogène ou non dans les plaquettes). Les granules denses ne sont pas colorés au MGG. La mesure de la taille des plaquettes sur frottis sanguin à l'aide d'un objectif équipé d'un micromètre ou après numérisation est plus fiable que le VMP mesuré sur un automate, l'estimation étant variable selon l'hématimètre. Les plaquettes de taille normale ont un diamètre inférieur à 3,9 µm, et les plaquettes géantes ont une taille supérieure à 8 µm <i>(10)</i>. Une méthode plus accessible à tous les laboratoires consiste à comparer la taille des plaquettes à celle des globules rouges sur un frottis sanguin coloré au MGG <i>(11)</i>, une plaquette normale ayant une taille inférieure à un demi-globule rouge. À l'opposé, une plaquette géante a une taille supérieure à celle d'un globule rouge. La <a href="#" class="exponent">figure 1</a> illustre l'apport de la cytologie plaquettaire dans le diagnostic des TC.<br></p><p>L'observation des plaquettes est couplée à la recherche d'anomalies associées des autres lignées (hématies et leucocytes). Ainsi, la présence d'anomalies morphologiques des hématies (stomatocytes, aniso-poïkilocytose) ou des polynucléaires neutrophiles (inclusions basophiles, appelées pseudocorps de Döhle) peut apporter des éléments utiles à la caractérisation des TC.<br></p><p>Quand un myélogramme est réalisé, l'étude cytologique des mégacaryocytes peut montrer soit une absence ou une rareté de la lignée mégacaryocytaire, soit la présence d'une dysmégacaryocytopoïèse (mégacaryocytes hypo- et/ou monolobés) pouvant orienter vers une TC liée à la mutation d'un gène codant pour un facteur de transcription <i>(RUNX1, GATA1, ANKRD26, GFI1B, ETV6, FLI1)</i> <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1]</a>. Ces dernières anomalies sont subtiles, et la relecture des lames du myélogramme par un cytologiste connaissant bien les TC peut être utile. Enfin, le myélogramme est normal pour les TC impliquant une étape tardive de la mégacaryopoïèse avec typiquement des mégacaryocytes présents voire nombreux et cytologiquement normaux.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en seconde intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Afin de compléter la caractérisation d'une TC, des examens d'hémostase spécialisés permettant l'évaluation des fonctions plaquettaires sont recommandés, tout particulièrement chez un patient présentant des saignements excessifs.<br></p><p>L'interprétation des tests d'agrégation plaquettaire doit tenir compte de l'intensité de la thrombopénie. Les agonistes à utiliser en première intention sont l'adénosine diphosphate, le collagène, l'acide arachidonique, l'agoniste du récepteur PAR1 de la thrombine et la ristocétine. Ils permettront notamment de caractériser le syndrome de Bernard-Soulier biallélique, les thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>, les thrombopathies des TC en lien avec des mutations présentes dans des gènes codant des facteurs de transcription, tels <i>GATA1</i> ou <i>RUNX1</i>.<br></p><p>L'étude des plaquettes en cytométrie en flux (CMF) permet de quantifier les glycoprotéines membranaires plaquettaires. Elle donne des éléments d'orientation dans les TC avec diminution de l'expression du complexe GPIIbIIIa (thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>) ou du complexe GPIb-IX-V (syndrome de Bernard-Soulier biallélique et monoallélique, ce dernier, connu sous le nom de macrothrombopénie méditerranéenne, étant caractérisé par une diminution du ratio GPIb/GPIIbIIIa). La CMF permet également d'apprécier le contenu des plaquettes en granules denses et granules α, parfois diminué dans certaines TC, telles que les thrombopénies avec anomalie de <i>GATA1</i> ou de <i>GFI1B</i>.<br></p><p>Une équipe japonaise a proposé le dosage de la thrombopoïétine (TPO) sérique comme marqueur permettant de différencier une thrombopénie immunologique de certaines TC avec des plaquettes de taille normale ou modérément augmentée, telles que les TC liées aux anomalies de <i>RUNX1</i> ou d'<i>ANKRD26</i>, au cours desquelles les taux de TPO sont augmentés, contrairement à ce qui est observé dans les thrombopénies immunologiques <i>(12)</i>.<br></p><h2>Classifications des TC<br></h2><p>Afin d'aider à caractériser les TC, plusieurs classifications ont été proposées. Celle qui paraît avoir le plus d'intérêt en pratique clinique est fondée sur le caractère syndromique, associé ou non à la thrombopénie, et sur la taille des plaquettes <i>(13, 14)</i> <a href="#" class="exponent">[tableau]</a>. Cette classification reste imparfaite en raison du manque de fiabilité du VPM mesuré par les hématimètres, des zones de recouvrement importantes entre les différentes TC observées lors de l'étude de la taille des plaquettes sur frottis sanguins <i>(10)</i> et du caractère parfois tardif du syndrome extra-hématopoïétique (cas du syndrome MYH9). Une classification fondée sur l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée a également été proposée <i>(3, 15)</i>.<br></p><h2>Caractérisation génétique des TC<br></h2><p>La génétique des TC a bénéficié des progrès du séquençage haut débit qui permet un diagnostic génétique plus rapide avec l'analyse simultanée de l'ensemble des gènes impliqués. La liste des laboratoires proposant cette analyse est consultable sur le site des maladies rares Orphanet (www.orpha.net). L'analyse génétique permet de confirmer le caractère constitutionnel de la thrombopénie, ce qui permet d'adapter la prise en charge et le suivi, qui peuvent être très différents selon la forme de TC, en fonction du risque hémorragique et de la présence d'un syndrome hématologique ou non hématologique. <br></p><p>Ces gènes interviennent pour la plupart dans une des étapes de la mégacaryocytopoïèse <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> <i>[16, 17]</i>. Le mode de transmission est soit lié à l'X, soit autosomal dominant, soit récessif. Par ailleurs, l'expression tissulaire (ubiquitaire ou restreinte à un ou plusieurs organes) de la protéine du gène impliqué permet de comprendre la physiopathologie de certaines formes syndromiques. En fonction de l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée, on peut distinguer plusieurs types de TC <i>(15, 18)</i>. <br></p><ul><li>Les TC liées à des anomalies des gènes impliqués dans la différenciation de la cellule souche hématopoïétique en mégacaryoblaste, responsables d'une amégacaryocytose congénitale, caractérisée par une thrombopénie sévère dès la naissance et l'absence de mégacaryocytes au niveau médullaire ; les gènes impliqués sont avant tout <i>MPL</i> (codant pour cMPL, récepteur à la TPO) et, pour quelques familles, <i>TPHO</i>, codant pour la TPO. Pour ces 2 entités, il existe un risque d'évolution vers une aplasie médullaire. Deux autres entités sont associées à des anomalies osseuses : les syndromes TAR (thrombopénie avec absence de radius) [gène <i>RBM8A</i>] et RUSAT (thrombopénie avec amégacaryocytopoïèse et synostose radio-ulnaire) [gènes <i>HOXA1</i> et <i>MECOM</i>] .<br></li></ul><ul><li>Les TC avec anomalies des gènes de la maturation du mégacaryoblaste, caractérisées par la présence au niveau médullaire de mégacaryocytes présents ou rares et/ou anormaux <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. On distingue celles associées à un syndrome dysmorphique, telles que le syndrome oculo-otoradial, ou IVIC (gène <i>SALL4</i>) ou le syndrome de Jacobsen, ou la thrombopénie de Paris-Trousseau (délétion en 11q23.3 et gène <i>FLI1</i>), et celles associées à un risque d'hémopathies malignes (gènes <i>RUNX1</i>, <i>ETV6</i> et <i>ANKRD26</i>). Les anomalies du gène <i>GATA1</i> sont associées à des anomalies des globules rouges, tandis que celles de <i>NBEAL2</i> sont responsables du syndrome des plaquettes grises, caractérisé par un déficit en granules α.<br></li></ul><ul><li>Les TC avec défaut de la plaquettogenèse ; elles peuvent être non syndromiques (macrothrombopénies liées à <i>TUBB1 </i>ou à <i>ACTN1</i>), mais sont le plus souvent syndromiques, comme le syndrome MYH9.<br></li></ul><p>Le syndrome MYH9 est la plus fréquente des TC. De transmission autosomique dominante, il s'associe à une expression phénotypique très variable <i>(11)</i> : la thrombopénie est soit isolée (syndrome de May-Hegglin), soit associée à une néphropathie, à une surdité et/ou à une cataracte. La thrombopénie est elle-même d'intensité variable ; la taille des plaquettes est souvent très augmentée et l'examen du frottis sanguin montre la présence d'inclusions intraleucocytaires caractéristiques. Le syndrome hémorragique est variable, en général modéré.<br></p><p>Les autres TC avec défaut de la plaquettogenèse sont en particulier le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) et la thrombopénie liée à l'X (gène <i>WAS</i>), caractérisés par une thrombopénie microcytaire. Le WAS s'associe à un déficit immunitaire variable, avec susceptibilité aux infections, eczéma, auto-immunité. Les anomalies de la filamine A (gène <i>FLNA</i>) sont de transmission dominante liée à l'X et responsables de phénotypes très variés pouvant s'associer à une macrothrombopénie.<br></p><ul><li>Les TC liées à des mutations monoalléliques sur <i>ITGA2B/ITGB3</i> codant GPIIb et GPIIIa ; il s'agit de variants de gain de fonction responsables de macrothrombopénies.<br></li></ul><ul><li>Le syndrome de Bernard-Soulier biallélique (BSS) ou monoallélique (macrothrombopénie méditerranéenne) impliquant les gènes <i>GPIBA</i>, <i>GPIBB</i> et <i>GPIX</i>.<br></li></ul><ul><li>Les TC impliquant les gènes d'autres voies, parmi lesquelles on peut citer les anomalies du cytochrome C ou de canaux ioniques (Ca<sup>2+</sup>, Mg<sup>2+</sup>), dont certaines sont également à risque syndromique : anomalies ophtalmologiques, surdité, développement d'une aplasie médullaire.<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Le diagnostic de TC a bénéficié des progrès récents de la biologie moléculaire et de la génétique. Cette approche doit être précédée d'une caractérisation clinique et biologique de la thrombopénie, fondée sur un interrogatoire détaillé, un examen clinique à la recherche en particulier de signes extra-hématologiques et une appréciation précise de la cytologie plaquettaire. En cas de forte suspicion de TC, le patient devra être adressé à un centre spécialisé en relation avec le CRPP ou des CRC appartenant à la filière de santé maladies rares, MHEMO (mhemo.fr). Le diagnostic de TC permettra d'éviter des thérapeutiques inutiles et de réaliser un suivi adapté à ces patients. ■</p>',
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'bear_low' => '<h2>Directeur de la publication</h2><p>Claudie Damour-Terrasson</p><h2>Rédacteur en chef</h2><p>Noël Milpied</p><h2>Rédacteurs en chef adjoints</h2><p>Marie-Christine Béné et Sylvain Choquet</p><h2>Comité de rédaction</h2><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Guillaume Cartron, Pierre Feugier, Raphaël Itzykson, Thierry Leblanc, Steven Le Gouill, Laurence Legros, Xavier Leleu, Emmanuel Raffoux</p><h2>Comité scientifique</h2><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">L. Adès, C. Arnoulet, A. Baruchel, J.-M. Boiron, D. Bordessoule, P. Bordigoni, J.-Y. Cahn, P. Casassus, J.-P. Cassuto, C. Chomienne, B. Coiffier, P. Colombat, P. Cornillet-Lefebvre, F. Cymbalista, E. Deconinck, A. Delmer, H. Dombret, F. Dreyfus, J. Feuillard, J. Gabert, C. Haioun, R. Herbrecht, O. Hermine, M. Hunault-Berger, N. Ifrah, C. Lacombe, M. Lafage-Pochitaloff, M. Leporrier, F.-X. Mahon, J.-P. Marie, J.-P. Marolleau, A. Martin, H. Merle-Beral, M. Michallet, T. Philip, M. Raphaël, J. Reiffers, B. Rio, J.-F. Rossi, G. Socié, E. Solary, L. Sutton, X. Troussard, A. Turhan</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;"><br></p><h2>Comité de lecture</h2><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">H. Avet-Loiseau, J.-N. Bastié, J.-O. Bay, K. Bouabdallah, D. Bouscary, A. Buzyn, G. Damaj, V. Delwail, C. Faucher, T. Fest, M. Fontenay, L. Fouillard, M. Gardembas-Pain, A. Jaccard, F. Jardin, T. Lamy, V. Lévy, B. Lioure, K. Maloum, M. Maynadié, F. Méchinaud, M. Mohty, P. Moreau, F. Morschhauser, N. Mounier, C. Pautas, A. Pigneux, S. Raynaud, C. Récher, M. Renaud, F. Rigal-Huguet, P. Rousselot, C. Sebban, L. Sensebé, P. Soubeyran, O. Tournilhac, V. Ugo, N. Vey, M.-C. Woronoff-Lemsi</p><h2 style="color: rgb(0, 0, 0);">Fondateur</h2><p>Claudie Damour-Terrasson</p><h1>Société éditrice : EDIMARK SAS</h1><h2>Président</h2><p>Claudie Damour-Terrasson</p><h2>Rédaction</h2><p></p><ul><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Directeur des rédactions : <span style="font-stretch: normal; line-height: normal;">Magali Pelleau</span></p></li><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Secrétaire général de rédaction : Laurence Ménardais</p></li><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Premier secrétaire de rédaction : Virginie Condamine</p></li><li>Rédacteurs-réviseurs : Sylvie Duverger, Philippe-André Lorin, Isabelle Mora</li></ul><h2>Infographie et multimédia</h2><ul><li>Premier rédacteur graphiste : Didier Arnoult</li><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Rédacteurs graphistes : Stéphanie Dairain, Thibault Menguy, Romain Meynier, Dino Perrone</p></li><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Dessinateurs d’exécution : Véronique Beuvignon, Florence Langlais</p></li><li>Infographiste multimédia : Christelle Ochin</li><li>Webmaster : Mouna Issaadi-Allem<br></li></ul><h2>Commercial</h2><ul><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Directeur des opérations : Béatrice Malka-Tisserand</p></li><li>Directeur du développement commercial : Sophia Huleux-Netchevitch</li><li><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Directeur des ventes : <span style="font-stretch: normal; line-height: normal;">Chantal Géribi</span></p></li></ul><h2>Régie publicitaire et annonces professionnelles</h2><p>Valérie Glatin : Tél. : 01 46 67 62 77</p><h2>Abonnements</h2><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Responsable/responsable adjoint :</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Badia Mansouri/Florence Lebreton</p><p>
</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">Tél. : 01 46 67 62 74/87 – Fax : 01 46 67 63 09</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;"><br></p><p><br></p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;">44, rue de Prony, CS 10107, 75017 Paris</p><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;"><br></p><p>Tél. : 01 46 67 63 00</p><p>E-mail : contacts@edimark.fr</p><p>Site Internet : www.edimark.fr</p><p><br></p><p>Adhérent au SPEPS<br>Revue indexée dans la base ICMJE</p><p>© Photos : © droits réservés.</p>',
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hémopathies malignes myéloïdes (aiguës et chroniques), les syndromes
myélodysplasiques, les hémopathies malignes lymphoïdes (aiguës et chroniques)
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<h1>Correspondances en Onco-Hématologie</h1>
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<div class="review-content">
<p>
<p>La revue Correspondances en Onco-Hématologie reflète la transversalité interactive qui se manifeste actuellement dans l’oncologie et l’<a href="http://edimark.fr/hematologie" target="_blank">hématologie</a>. Elle vise à améliorer la prise en charge de nombreuses pathologies jusqu’alors enseignées au sein de spécialités complémentaires. </p><p>Les Correspondances en Onco-Hématologie sont publiées en toute indépendance et sous l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. La qualité des textes est garantie par l’implication d’un comité de rédaction, la relecture scientifique en double aveugle et la validation des épreuves par les auteurs et le rédacteur en chef. Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse.</p> </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>directeur de publication : </span> Claudie Damour-Terrasson</p>
<p><span>rédacteur en chef : </span> Pr Noël Milpied</p>
<p><span>périodicité : </span>bimestriel</p> <p><span>tirage : </span>4 500</p> <p><span>ISSN : </span>1954-4820</p> <p><span>CPPAP : </span>0119T88680</p> <p><span>OURS : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/ours">Voir</a></p> </div>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/leucemies-promyelocytaires-2e-partie">
Les leucémies promyélocytaires (2<sup>e</sup> partie) </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>22 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-christine-bene"><b>Pr Marie-Christine BÉNÉ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Raconté à Juliette </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Editorial </span>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/quante-piastrine">
<i>Quante piastrine !</i> </a>
</h2>
<p>
Les plaquettes n'ont été identifiées que bien après les globules rouges et les globules blancs. Si leur existence avait été théorisée au XVIIe siècle par Thomas Boyle, qui postulait la présence dans le sang de cellules permettant la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/thierry-leblanc"><b>Dr Thierry LEBLANC</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/adn-tumoral-circulant-lymphomes-b-diffus-a-grandes-cellules">
ADN tumoral circulant dans les lymphomes B diffus à grandes cellules </a>
</h2>
<p>
Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent un groupe hétérogène dont la réponse au traitement reste difficile à prédire. Dans cette étude multicentrique, les auteurs ont évalué la valeur pronostique du taux d'ADN... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/maya-belhadj"><b>Dr Maya BELHADJ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
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</a>
</li>
</ul>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/premier-triplet-chemo-free-leucemie-lymphoi-chronique">
Premier triplet <i>chemo-free</i> dans la leucémie lymphoïde chronique ! </a>
</h2>
<p>
Les stratégies thérapeutiques fondées sur un anticorps monoclonal anti-CD20 (obinutuzumab) et les thérapies ciblées de type inhibiteur de Bruton tyrosine kinase (ibrutinib) ou inhibiteur de Bcl2 (vénétoclax) ont démontré une efficacité... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/nicolas-branche"><b>Dr Nicolas BRANCHE</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/comment-interferon-γ-pourrait-traiter-patients-rechute-leucemie-aigue-myeloblastique-apres-allogreffe">
Comment l'interféron γ pourrait traiter les patients en rechute d'une leucémie aiguë myéloblastique après allogreffe ? </a>
</h2>
<p>
Si l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) possède une efficacité thérapeutique via son effet Graft versus Leukemia (GvL), la rechute après allogreffe reste fréquente et s'associe à un mauvais pronostic. Cette étude... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/estelle-cheli"><b>Dr Estelle CHELI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</span>
<ul>
<li>
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</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/association-venetoclax-agents-hypomethylants-leucemies-aigues-myeloblastiques-sujet-age-non-traitees">
Association vénétoclax + agents hypométhylants dans les leucémies aiguës myéloblastiques du sujet âgé non traitées </a>
</h2>
<p>
La molécule BCL-2 est surexprimée dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et est impliquée dans la résistance au traitement. Le vénétoclax est un inhibiteur de BCL-2 qui a une activité en monothérapie dans les LAM réfractaires... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>20 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/matthieu-duchmann"><b>Dr Matthieu DUCHMANN</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Revue de presse (RDP)/Actualités Recherche</p>
</div>
</div>
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</div> <div class="result-box favorite-bloc-27480">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/leucemie-aigue-a-megacaryoblastes-voies-leucemogenese">
Leucémie aiguë à mégacaryoblastes : les voies de la leucémogenèse </a>
</h2>
<p>
Les leucémies aiguës mégacaryoblastiques de type M7 (LAM7) selon la classification FAB (franco-américano-britannique) représentent un sous-groupe de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) caractérisées par une prolifération clonale de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>15 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/cecile-lopez"><b>Dr Cécile LOPEZ</b>, </a><a href="/thomas-mercher"><b>Dr Thomas MERCHER</b>, </a><a href="/paola-ballerini"><b>Dr Paola BALLERINI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27481">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/megacaryopoiese" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/megacaryopoiese">
La mégacaryopoïèse </a>
</h2>
<p>
La mégacaryopoïèse se déroule dans la moelle osseuse et comprend la mobilisation d'une cellule souche hématopoïétique et sa différenciation en une cellule polyploïde de grande taille, le mégacaryocyte (MK), capable de libérer des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>15 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/francois-lanza"><b>Dr François LANZA</b>, </a><a href="/catherine-strassel"><b>Dr Catherine STRASSEL</b>, </a><a href="/nathalie-brouard"><b>Dr Nathalie BROUARD</b>, </a><a href="/catherine-leon"><b>Dr Catherine LEON</b>, </a><a href="/christian-gachet"><b>Dr Christian GACHET</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27482">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/agonistes-recepteur-thrombopoietine-deuxieme-generation">
Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine de deuxième génération </a>
</h2>
<p>
La thrombopoïétine (TPO) est la cytokine majeure de la lignée mégacaryocytaire (MK), ligand du récepteur c-MPL (R-TPO). Afin de contourner le risque d'immunisation observé lors des essais avec la TPO recombinante humaine (TPO-rh) ou un... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>15 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/pierre-sie"><b>Pr Pierre SIÉ</b>, </a><a href="/remi-favier"><b>Dr Rémi FAVIER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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</div> <div class="result-box favorite-bloc-27474">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/devant-thrombopenie-comment-affirmer-son-origine-constitutionnelle" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/devant-thrombopenie-comment-affirmer-son-origine-constitutionnelle">
Devant une thrombopénie, comment affirmer son origine constitutionnelle ? </a>
</h2>
<p>
Les thrombopénies constitutionnelles (TC) représentent un ensemble de maladies rares, estimées à moins de 5 % des cas de thrombopénies isolées (1), souvent méconnues et diagnostiquées à tort comme des thrombopénies immunologiques. Leur... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/marie-francoise-hurtaud-roux"><b>Dr Marie-Françoise HURTAUD-ROUX</b>, </a><a href="/odile-fenneteau"><b>Dr Odile FENNETEAU</b>, </a><a href="/anne-vincenot-1"><b>Dr Anne VINCENOT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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View::_renderElement() - CORE/Cake/View/View.php, line 1213
View::element() - CORE/Cake/View/View.php, line 418
include - APP/Plugin/Front/View/Layouts/default.ctp, line 63
View::_evaluate() - CORE/Cake/View/View.php, line 948
View::_render() - CORE/Cake/View/View.php, line 910
View::renderLayout() - CORE/Cake/View/View.php, line 542
View::render() - CORE/Cake/View/View.php, line 479
Controller::render() - CORE/Cake/Controller/Controller.php, line 954
Dispatcher::_invoke() - CORE/Cake/Routing/Dispatcher.php, line 198
Dispatcher::dispatch() - CORE/Cake/Routing/Dispatcher.php, line 165
[main] - APP/webroot/index.php, line 108
