CAR-T cells allogéniques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques : enjeux et perspectives
- Les CAR-T cells allogéniques sont des lymphocytes T génétiquement modifiés issus de donneurs sains. Ils ont l'avantage d'être disponibles à la demande, d'avoir un coût de production réduit et une plus grande maîtrise du produit final en termes de composition des cellules T par rapport aux CAR-T cells autologues. Les problèmes associés à cette technique sont le risque de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) et celui d'une faible persistance. Plusieurs essais cliniques ont montré la faisabilité et l'efficacité des CAR-T cells allogéniques issues de donneurs de cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans les leucémies aiguës lymphoblastiques. Deux principaux essais cliniques ont été rapportés chez l'enfant et l'adulte avec des CAR-T cells allogéniques issues de donneurs sains, et ayant été modifiées par une technique d'édition du génome pour réduire le risque de GVH. L'efficacité de ce traitement, notamment la persistance de ces cellules, semble en partie liée à l'intensité de la chimiothérapie de lymphodéplétion préalable à la réinjection des cellules. Le sujet des CAR-T cells générées directement à partir du donneur pour les patients ayant déjà reçu une allogreffe de CSH est également abordé.
Liens d'interêts
M.E. Dourthe déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
A. Baruchel déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, Jazz, Clinigen, Serb, AstraZeneca, Servier, Celgene et Kite.
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CAR-T cells allogéniques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques : enjeux et perspectives - Figure
Figure. Production de CAR-T cells allogéniques.
Tableau I. Comparaison entre CAR-T cells autologues et CAR-T cells allogéniques.
SRC : syndrome de relargage de cytokines ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte.
| Caractéristiques | CAR-T cells autologues | CAR-T cells allogéniques |
|---|---|---|
| Donneur | Patient | Donneur sain |
| Production | Logistique complexe Délai aphérèse-injection Variation des caractéristiques des cellules T |
Production massive à partir d’un seul donneur Produit cryopréservé Disponibilité immédiate Standardisation des caractéristiques des cellules T |
| Risques | SRC Modifications géniques liées au CAR ? Effet indésirable à long terme |
SRC Modifications géniques liées au CAR ou à l’édition génique GVH Rejet des cellules allogéniques Toxicité en cas d’intensification de la lymphodéplétion |
| Persistance | Mois-années | Semaines-mois |
| Réinjection | Limitée par la quantité de cellules disponibles | Limitée par le risque d’allo-immunisation |
| Coût | Élevé | Attendu comme modéré |
SRC : syndrome de relargage de cytokines ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte.
Tableau II. Caractéristiques des études évaluant des CAR-T cells allogéniques issues de donneurs sains dans les LAL.
CSH : cellules souches hématopoïétiques ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte ; ICANS : immune cells related acute neurotoxicity syndrome ; NA : données non disponibles ; RC : rémission complète ; SRC : syndrome de relargage des cytokines.
| Études | Nombre de patients | Type de CAR |
Lymphodéplétion | RC | GVH | SRC g3+ | ICANS g3+ | Allogreffe de CSH au décours | Rechute post-allogreffe |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CALM (enfants) | 7 | UCART19 (CD19) TALENs |
5 pts (fludarabine 90 mg/m2 + cyclophosphamide 1 500 mg/m2 ± alemtuzumab) |
6 | NA | NA | NA | 5 | 2 |
| PALL (adultes) | 25 | UCART19 (CD19) TALENs |
25 pts (fludarabine 90 mg/m2 + cyclophosphamide 1 500 mg/m2 ± alemtuzumab) | 12 | 2 | 6 | 1 | 9 | 2 |
| PBCAR0191 (adultes) (analyse intermédiaire) | 5 | PBCAR0191 (CD19) ARCUS nuclease |
5 pts (fludarabine 120 mg/m2 + cyclophosphamide 3 000 mg/m2 ± alemtuzumab) | 4 | 0 | 0 | 0 | NA | NA |
| BALLI-01 (adultes) (analyse intermédiaire) | 5 | UCART22 (CD22) TALENs |
5 pts (fludarabine 120 mg/m2 + cyclophosphamide 3 000 mg/m2) | 2 | 0 | 0 | 0 | NA | NA |
| TT52 (enfants) | 6 | TT52CAR19 (CD19) CRISPR-Cas9 |
6 pts (fludarabine 150 mg/m2 + cyclophosphamide 120 mg/kg + alemtuzumab 1 mg/kg) | 4 | 1 | 0 | 1 | 4 | 2 |
| WU-CART-007 (AJA/adultes) |
NA | CART007 (CD7) CRISPR-Cas9 |
En cours de recrutement | ||||||
| CARTALL | NA | CD7 CAR-T cells (CD7) PEBL |
En cours de recrutement |
CSH : cellules souches hématopoïétiques ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte ; ICANS : immune cells related acute neurotoxicity syndrome ; NA : données non disponibles ; RC : rémission complète ; SRC : syndrome de relargage des cytokines.
Tableau III. Caractéristiques des études évaluant des CAR-T cells anti-CD19 allogéniques issues de donneurs de CSH dans les LAL.
NA : données non disponibles.
| Études | n | Âge | Source lymphocytes T | Molécules de costimulation | Persistance des CAR-T cells |
|---|---|---|---|---|---|
| Brudno et al., 2016 | 5 | 25 (20-68) | Donneur de CSH | CD28 | < 4 semaines |
| Cheng et al., 2019 | 6 | 23 (12-46) | Donneur de CSH | NA | Diminution à J 21 |
| Rossig et al., 2017 | 11 | 9 (2-12) | Donneur de CSH | CD28 | Médiane 56 j (0-221) |
| Wang et al., 2019 | 5 | 31 (14-54) | Donneur de CSH | 4-1BB | Max 117 j |
| Zhang et al., 2021 | 43 | 24 (4-60) | Donneur de CSH | CD28/4-1BB | Médiane 89 j (10-1 230) |
| Liu et al., 2020 | 15 | 21 (11-56) | Donneur de CSH | 4-1BB | Max 110 j |
| Hua et al., 2021 | 13 | 30 (12-53) | Donneur de CSH | 4-1BB | NA |
| Kebriaei et al., 2016 | 17 | 31 (21-56) | Donneur de CSH | CD28 | Moyenne 51 j |
| Magnani et al., 2002 | 13 | 32 (2-63) | Donneur de CSH | CD28 | Médiane 94 j (22-300) |
| Roddie et al., 2019 | 12 | 43 (19-64) | Donneur de CSH | NA | NA |
| Zhang et al., 2020 | 10 | 35,5 (18-60) | Donneur de CSH | 4-1BB | NA |
| Zhang et al., 2020 | 37 | 19 (3-61) | Donneur de CSH/HLA compatible | NA | NA |
| Yang et al., 2019 | 5 | NA | Donneur de CSH | 4-1BB | NA |
| Zhao et al., 2022 | 12 | 39 (18-56) | Donneur de CSH | NA | Médiane 81 j (42-365) |
| Bishop et al., 2021 | 8 | 36 (18-62) | Donneur de CSH | 4-1BB | Max 4,9 mois |
| Jin et al., 2020 | 8 | NA | HLA compatible | 4-1BB | Max 30 j |
NA : données non disponibles.
Tableau IV. Devenir des patients ayant reçu des CAR-T cells allogéniques anti-CD19 issues de donneurs de CSH dans les LAL.
CSH : cellules souches hématopoïétiques ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte ; ICANS : immune cells related acute neurotoxicity syndrome ; MRD : maladie résiduelle ; NA : données non disponibles ; RC : rémission complète ; SRC : syndrome de relargage des cytokines.
| Études | n | RC | RC MRD négative | Rechute | GVH | SRC/SRC g3+ | ICANS/ICANS g3+ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Brudno et al., 2016 | 5 | 4 (80 %) | 4 (80 %) | NA | 0 | NA | NA |
| Cheng et al., 2019 | 6 | 5 (83 %) | 5 (83 %) | 3 (50 %) | 0 | 5/2 | NA |
| Rossig et al., 2017 | 11 | 5 (45 %) | 2 (18 %) | 10 (91 %) | 0 | 0 | 0 |
| Wang et al., 2019 | 5 | 5 (100 %) | 5 (100 %) | NA | 0 | 5/1 | NA |
| Zhang et al., 2021 | 43 | 34 (79 %) | NA | NA | 2 (5 %) | 38/7 | 9/0 |
| Liu et al., 2020 | 15 | 13 (87 %) | 5 (33 %) | 2 (13 %) | 10 (67 %) | 15/5 | 0 |
| Hua et al., 2021 | 13 | 9 (69 %) | 8 (62 %) | NA | 1 (8 %) | 8/3 | NA |
| Kebriaei et al., 2016 | 17 | 9 (53 %) | NA | NA | 3 (18 %) | NA | NA |
| Magnani et al., 2002 | 13 | 8 (62 %) | 6 (46 %) | 4 (31 %) | 0 | 3/0 | 0 |
| Roddie et al., 2019 | 12 | 9 (75 %) | 9 (75 %) | 5 (42 %) | 0 | 2/2 | 0 |
| Zhang et al., 2020 | 10 | 10 (100 %) | 10 (100 %) | 5 (50 %) | 0 | 10/1 | 4/NA |
| Zhang et al., 2020 | 37 | 31 (84 %) | 25 (89 %) | 5 (14 %) | 3 (8 %) | 25/6 | 5/4 |
| Yang et al., 2019 | 5 | 3 (60 %) | NA | NA | 0 | NA | NA |
| Zhao et al., 2022 | 12 | 12 (100 %) | 12 (100 %) | 3 (25 %) | 0 | 8/NA | NA |
| Bishop et al., 2021 | 8 | 8 (100 %) | 6 (75 %) | NA | 0 | 4/0 | 0 |
| Jin et al., 2020 | 8 | 3 (38 %) | NA | 4 (50 %) | 0 | 8/2 | 4/2 |
CSH : cellules souches hématopoïétiques ; GVH : réaction du greffon contre l’hôte ; ICANS : immune cells related acute neurotoxicity syndrome ; MRD : maladie résiduelle ; NA : données non disponibles ; RC : rémission complète ; SRC : syndrome de relargage des cytokines.
