Dossier

Toxicités et prise en charge

Mis en ligne le 30/04/2019

Auteurs : F. Rabian, N. Boissel

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  • L'arrivée récente des CAR-T cells dans l'arsenal des immunothérapies est très prometteuse. L'activation et l'expansion de ces cellules T modifiées peuvent cependant être responsables de complications fréquentes, potentiellement graves, voire létales, comme le syndrome de relargage cytokinique (SRC) ou une neurotoxicité. La prise en charge des patients nécessite une coordination étroite entre les services d'hématologie et de réanimation médicale, afin d'éliminer les diagnostics différentiels, notamment infectieux, de mettre en place les thérapeutiques spécifiques anti-inflammatoires (anticytokiniques, stéroïdes), et d'optimiser la prise en charge des défaillances d'organe. Les effets indésirables au long cours sont marqués par des cytopénies prolongées, notamment observées chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, et des épisodes infectieux en raison de causes multiples d'immunodépression, notamment une hypoplasie lymphocytaire B. L'objectif de cet article est de faire le point sur les connaissances actuelles des effets secondaires des CAR-T cells ainsi que les recommandations guidant leur prise en charge thérapeutique.

Les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor modified T-cells) se sont récemment imposées comme une immunothérapie aux premiers résultats très prometteurs. L'objectif de cette thérapie cellulaire et génique est de donner aux lymphocytes T la possibilité de reconnaître un antigène tumoral natif à la surface des cellules cancéreuses en court-circuitant le système de restriction HLA (Human Leukocyte Antigen). Dans l'architecture des CAR-T cells de deuxième génération actuellement développées, l'activation de la cellule T est assurée par 2 signaux donnés par le domaine CD3ζ et un domaine de costimulation (CD28 ou 4-1BB), ce dernier dictant notamment le comportement des CAR-T cells après l'injection et en partie responsable des éventuelles toxicités (1, 2).

L'utilisation des CAR-T cells est en pleine expansion et, après les résultats des études ciblant l'antigène CD19 dans les LAL-B en rechute/réfractaires (R/R) et dans les lymphomes non hodgkiniens diffus à grandes cellules B (LDGCB), ils sont à présent développés dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le myélome (anti-BCMA, SLAMF7, etc.), mais aussi dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) [anti-CD123, CD33, etc.] et les tumeurs solides (par exemple, CAR-T cells anti-CAIX dans le cancer du rein métastatique).

Le CTL019 (tisagenlecleucel) et le KTE-C19 (axicabtagene ciloleucel) ont récemment été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) et l'European Medical Agency (EMA) pour le traitement des patients âgés de moins de 25 ans avec LAL-B R/R (réfractaire, deuxième rechute ou première rechute après allogreffe), et chez l'adulte présentant un LDGCB ne répondant pas ou en rechute après au moins 2 lignes de traitement (3). Leur utilisation dans les autres indications ne se fait actuellement que dans le cadre d'essais cliniques.

Les CAR-T cells sont responsables de complications aiguës fréquentes, potentiellement graves et parfois létales. Les patients traités nécessitent donc une surveillance rapprochée après leur injection et une collaboration étroite entre les services d'hématologie et de réanimation médicale. En raison de la cinétique de survenue de ces effets secondaires, cette surveillance rapprochée se poursuit au minimum 2 semaines suivant l'injection et peut être prolongée en fonction de la situation clinique du patient.

Le syndrome de relargage cytokinique (SRC) et la neurotoxicité − les 2 effets indésirables les plus fréquents − déjà décrits après l'administration d'immunothérapies telles que le blinatumomab (anticorps bispécifique anti-CD3/CD19), sont induits par l'activation et l'amplification des lymphocytes T à la suite de la reconnaissance de l'antigène cible. Ces toxicités aiguës sont observées dans la plupart des études, quelles que soient la pathologie ou la nature de l'antigène (4).

L'objectif de cet article est de faire le point sur les effets secondaires des CAR-T cells en décrivant leur expression clinicobiologique, leur physiopathologie ainsi que les recommandations actuelles guidant leur prise en charge thérapeutique. Nous distinguerons successivement les effets indésirables liés à l'action antitumorale ciblée des CAR-T cells, effets on-tumor, on-target, les toxicités liées à la reconnaissance par les CAR-T cells d'un antigène exprimé sur les cellules non tumorales, effets on-­target, off-tumor, ainsi que les effets non dépendants de l'anti­gène, effets off-target, off-tumor.

Effets on tumor, on target

Ces effets indésirables sont liés à l'activation et à l'expansion des CAR-T cells secondaires à la rencontre de l'antigène cible exprimé par la tumeur. Le SRC et la neurotoxicité en sont les plus fréquents.

Syndrome de relargage cytokinique

Il s'agit de la complication la plus fréquente après l'injection de CAR-T cells. Elle correspond à un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) qui fait suite à l'activation et à l'expansion des CAR-T cells et dans lequel le relargage d'un taux important de cytokines inflammatoires échappe à tout contrôle (5, 6). Le SRC survient en médiane 2 à 3 jours (de 1 à 22 jours) [7] après l'injection des CAR-T cells. Il touche 30 à 94 % des patients et est considéré comme sévère (grade ≥ 3) dans 1 à 48 % des cas. Il survient de façon plus fréquente, plus longue et plus sévère chez les patients traités pour LAL-B (leucémie aiguë lymphoblastique B) [8] que chez ceux présentant un LDGCB (9). La sévérité du SRC est en rapport avec la précocité de son apparition.

Manifestations cliniques

Le premier signe clinique (10) évocateur de SRC est la fièvre à laquelle peut s'associer une hypotension pouvant conduire à un état de choc, une insuffisance respiratoire puis un syndrome de défaillance multiviscérale mettant rapidement en jeu le pronostic vital. Les principaux symptômes associés au SRC sont décrits dans le tableau I (11).

Le sepsis est le principal diagnostic différentiel qui doit être écarté, sans retarder cependant la prise en charge du patient. La frontière entre un SRC grave et un syndrome d'activation macrophagique (SAM) est parfois assez ténue (12).

Plusieurs échelles ont été développées pour évaluer la sévérité du SRC et aider à la décision thérapeutique (13). L'élaboration d'une échelle reproductible, se fondant sur des paramètres cliniques, dynamiques, acceptés par toutes les équipes et susceptibles de guider la prise en charge des patients, a été difficile. C'est ainsi que l'échelle CTCAE CRS (Common Terminology Criteria for Adverse Events Cytokine Release Syndrom) et l'échelle de Penn ont été développées. Cette dernière a été utilisée dans les études ELIANA et ENSIGN (CTL019). Le groupe CARTOX a récemment émis des recommandations pour la prise en charge du SRC. Cette prise en charge dépend de la sévérité du SRC et également du terrain du patient (comorbidités), comme cela est résumé dans le tableau II.

Physiopathologie

La physiopathologie du SRC était initialement méconnue et on pensait que les CAR-T cells en étaient les principales responsables via la sécrétion de cytokines pro-­inflammatoires. Le SRC peut cependant survenir quel que soit le domaine de costimulation des CAR-T cells (4-1BB ou CD28) [14]. T. Giavridis et al. (15) ont montré dans un modèle murin que la sécrétion des cytokines à l'origine du SRC (IL-6 [interleukine-6], IL-10, IFN-γ [interféron-γ], IL-1, NO [monoxyde d'azote]) provenait des macrophages (16) du receveur en réponse aux cytokines libérées par les CAR-T cells. Le suivi de ces cytokines n'est généralement pas accessible en routine, notamment pour guider la clinique. Le dosage de la protéine C réactive (CRP), produite par le foie sous contrôle de l'IL-6, constitue un marqueur simple dont le taux est donc le reflet de l'activité de l'IL-6 (17). Le dosage des taux d'IL-6, de CRP et de ferritine est corrélé à la gravité du SRC (18).

Facteurs de risque

Les facteurs de risque (19) sont à la fois dépendants des CAR-T cells elles-mêmes (type de costimulation, enrichissement en CD8+ mémoire, dose réinjectée) et de leur modalité d'administration (type de lymphodéplétion, présence d'une infection au moment de la réinjection) ainsi que des caractéristiques du patient (âge, comorbidités, thrombopénie) et de la maladie (masse tumorale). L'ensemble de ces facteurs de risque n'est pas retrouvé dans toutes les études. Dans l'étude du Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle), l'utilisation de fludarabine pour la lymphodéplétion et la dose de CAR-T cells injectée sont associées au risque de SRC sévère (≥ 4) tandis que d'autres experts (groupe CARTOX) [2] ont avancé l'âge du patient, la présence de comorbidités ainsi que le développement d'un SRC précoce (< 3 jours) comme facteur de risque de SRC grave.

Sur le plan biologique, un taux élevé d'IL-6, IL-15, IL-8, IFN-γ et TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) suivant l'injection des CAR-T cells est associé au risque de SRC sévère, tout comme un taux de CRP et une ferritine élevés. L'identification de ces facteurs de risque permet d'établir des scores prédictifs pour guider la prise en charge des patients et de réfléchir à des stratégies permettant de prévenir le développement d'un SRC comme le fractionnement de la dose de CAR-T cells, l'utilisation d'un anti-IL-6 prophylactique, la modulation de l'affinité des CAR-T cells pour l'antigène (tableau III).

Prise en charge thérapeutique

Elle doit être précoce, adaptée à la gravité, et nécessite une surveillance et une réévaluation clinicobiologique rapprochées, ce qui implique une collaboration étroite avec les équipes de réanimation médicale. La fièvre étant le symptôme apparaissant le plus précocement, des prélèvements microbiologiques doivent être réalisés systématiquement et une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée chez ces patients immunodéprimés et souvent neutropéniques.

Le traitement spécifique du SRC repose actuellement sur l'administration d'un anticorps bloquant la voie de l'IL-6 (tocilizumab, siltuximab) pouvant être associé aux corticoïdes.

Le tocilizumab est un antagoniste du récepteur de l'IL-6 (IL-6R) habituellement utilisé en rhumatologie et qui a été récemment approuvé par la FDA et l'EMA dans la prise en charge thérapeutique du SRC. Son efficacité a été rapportée dans plusieurs études mais l'impact de son utilisation sur le comportement des CAR-T cells, et donc l'efficacité antitumorale, n'est pas parfaitement connu, même si les premières études suggèrent une certaine innocuité. Dans les recommandations publiées par Lee et al., le tocilizumab doit être administré à la dose de 8 mg/kg (dose maximale : 800 mg) à tout patient ayant un SRC de grade supérieur ou égal à 3 ou chez les patients comorbides présentant un SRC de grade supérieur ou égal à 2 (20). En l'absence d'amélioration, une nouvelle dose doit être administrée (périodicité non consensuelle (1 ×/8 heures-24 heures, guidée par la clinique) ou un autre immunosuppresseur (siltuximab, cortoïdes) doit être envisagé. Le tocilizumab ne passant pas la barrière hématoencéphalique (BHE), un corticoïde de type dexaméthasone et/ou le siltuximab doivent être discutés en cas de signes associés de neurotoxicité. En effet, la neurotoxicité pourrait être aggravée par la perfusion de tocilizumab, responsable d'une augmentation du taux d'IL-6 circulant dans le sang et dans le liquide cérébrospinal (LCS) secondaire à la saturation des récepteurs à l'IL-6 (21).

Le siltuximab est un anticorps humanisé dirigé contre l'IL-6 et qui a l'autorisation de mise sur le marché dans la maladie de Castleman multicentrique chez les adultes non infectés par le VIH ou par l'HHV-8. À la différence du tocilizumab, le siltuximab aurait la capacité de passer la BHE mais cela n'a pas été prouvé. Son action directe anti-IL-6 en fait un médicament très intéressant dans l'arsenal thérapeutique permettant de lutter contre le SRC et la neurotoxicité des CAR-T (11 mg/kg, i.v.).

Les corticoïdes permettent de lutter efficacement contre le SRC. Cependant, il a été suggéré qu'ils pourraient réduire la persistance des CAR-T cells et ainsi limiter leur efficacité antitumorale bien que cela n'ait pas été prouvé. Ils sont donc pour l'instant réservés pour la prise en charge des SRC en cas d'échec du tocilizumab. Les corticoïdes, et en particulier la dexaméthasone (22) qui passe la BHE, sont également indiqués dans la prise en charge de la neurotoxicité des CAR-T cells. La dexaméthasone est le traitement de choix chez tout patient présentant une toxicité neurologique de grade supérieur ou égal à 3.

D'autres médicaments (23) pourraient être potentiellement intéressants pour la prise en charge du SRC comme l'anakinra (anti-IL-1-R) qui permettrait, comme le siltuximab, mais à la différence du tocilizumab, de lutter efficacement contre à la fois le SRC et la neurotoxicité des CAR-T cells (14).

Neurotoxicité

L'incidence des complications neurologiques est variable, allant de 20 à 64 % selon les publications (grade ≥ 3 : 13-52 %). Comme pour le SRC, l'incidence ainsi que la sévérité de cette complication dépendent de l'hémopathie sous-jacente traitée (50 % dans les LAL versus 30 % dans les LDGCB), mais également de la structure des CAR-T cells. La fréquence des complications neurologiques semble en effet supérieure chez les patients recevant des CAR-T cells CD28 comparativement à ceux recevant des CAR-T cells 4-1BB (études ZUMA-1 [24], JULIET [25] et TRANSCEND [26]). Dans l'étude de phase II ROCKET s'intéressant à des patients atteints de LAL-B et recevant des CAR-T cells CD28, 5 cas de décès par œdème cérébral ont été décrits et ont mis fin à l'essai. Les signes neurologiques apparaissent en médiane 4 à 5 jours après l'injection des CAR-T cells CD28. La neurotoxicité est très souvent concomitante du SRC, mais peut survenir indépendamment de celui-ci. Des cas de neurotoxicité tardive ont également été décrits (10 % des patients) jusqu'à 4 semaines après l'injection des CAR-T cells.

Manifestations cliniques

Cliniquement, l'atteinte neurologique associée aux CAR-T cells anti-CD19 est comparable à celle décrite chez les patients recevant du blinatumomab. Les symptômes sont divers et généralement non systématisés (encéphalopathie) : céphalées, confusion, altération de la conscience, hallucinations, tremblements, convulsions, avec parfois dysphasie, ataxie, dysmétrie, apraxie, paralysie faciale. L'atteinte neurologique peut rendre nécessaire une ventilation mécanique pour la protection des voies aériennes, même en l'absence de détresse respiratoire (tableau IV).

Physiopathologie

Les mécanismes exacts qui sous-tendent la neurotoxicité des CAR-T cells ne sont pas encore totalement compris et plusieurs mécanismes semblent intriqués.

Une toxicité directe des CAR-T cells sur le système nerveux central (SNC) a été évoquée. Il existe un passage de la BHE, qu'il y ait ou non une atteinte du SNC par l'hémopathie. Des études ont montré que le nombre de CAR-T cells dans le LCS pourrait être corrélé à cette neurotoxicité (11). Il n'existe pas aujourd'hui de preuve tangible de l'expression du CD19 au niveau du SNC mais l'hypothèse d'une toxicité directe pourrait expliquer les variations d'incidence de cette complication en fonction du type d'antigène cible (absence de neurotoxicité grave dans les études avec les CAR-T cells anti-BCMA dans le myélome).

La neurotoxicité s'accompagne d'une activation des cellules endothéliales cérébrales et d'une perméabilité de la BHE qui favorise le passage de cytokines pro-­inflammatoires (27). Dans les formes sévères, le profil d'activation de la coagulation suggère la survenue d'un syndrome proche d'un purpura thrombotique thrombocytopénique.

Facteurs de risque

La présence d'une atteinte spécifique du SNC par la leucémie ne semble pas corrélée au risque de survenue d'une toxicité neurologique. Les facteurs de risque de développer une neurotoxicité grave sont un âge jeune, une masse tumorale importante, une dose de CAR-T cells injectée importante, la survenue d'un SRC et l'utilisation de fludarabine pour la lymphodéplétion.

Sur le plan biologique, J. Gust et al. (27) ont démontré que la neurotoxicité était associée à la survenue précoce d'une concentration importante en cytokine activatrice de l'endothélium (IL-6, IFN-γ et TNF-α). Un pic précoce d'IL-6 semble associé à un risque de neurotoxicité de grade supérieur ou égal à 4. Les observations cliniques et biologiques sont donc en faveur d'une association entre une expansion rapide et massive des CAR-T cells et l'apparition d'une neurotoxicité.

Prise en charge thérapeutique

La surveillance quotidienne de l'examen neurologique est indispensable. Le traitement de choix de la neurotoxicité est l'utilisation de corticoïdes à forte dose, en particulier de dexaméthasone qui possède une bonne diffusion méningée. Le tocilizumab pourrait favoriser la neurotoxicité car son effet anti-IL-6R entraîne une augmentation du taux d'IL-6 sanguin circulant (rebond) et son passage dans le LCS. La dexaméthasone est le traitement de choix chez tout patient présentant une toxicité neurologique de grade supérieur ou égal à 3. Certains auteurs ont suggéré qu'elle pourrait réduire la persistance des CAR-T cells et limiter leur efficacité antitumorale, bien que cela n'ait pas été prouvé.

Les symptômes neurologiques, lorsqu'ils sont modérés, semblent évoluer favorablement en quelques jours sans séquelles alors que la résolution des symptômes sévères peut prendre jusqu'à 4 semaines. Plusieurs décès ont été décrits chez des patients développant des œdèmes cérébraux (28, 29). La mise en place d'un traitement anticonvulsivant prophylactique est discutée (recommandations du groupe CARTOX).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, lorsqu'il survient, est le plus souvent en rapport avec le conditionnement lympho­déplétif précédant l'administration des CAR-T cells. Cependant, l'effet antitumoral de ces derniers pourrait également y participer. Un traitement prophylactique du syndrome de lyse tumorale chez les patients présentant une forte masse tumorale est donc recommandé.

Cytopénies retardées

Les cytopénies sont fréquentes après le traitement par CAR-T cells. Une anémie, une thrombopénie, une leucopénie et une neutropénie de grade 4 sont fréquemment rapportées. Ces cytopénies sont multifactorielles, liées initialement au conditionnement lymphodéplétif, puis éventuellement au SRC/SAM. Dans les SRC sévères, une coagulopathie de consommation peut participer à la thrombopénie. La description de cytopénies chez des patients recevant des CAR-T cells sans conditionnement préalable démontre que cette myélosuppression peut être secondaire aux CAR-T cells. Le mécanisme impliqué dans les cytopénies pouvant se prolonger au-delà de 3 à 4 semaines après l'injection n'est à ce jour pas complètement élucidé. La place des facteurs de croissance granulocytaires, largement utilisés, n'est pas clairement démontrée.

Effets on target, off tumor

Les antigènes cibles des CAR-T cells peuvent être exprimés à la surface de cellules non tumorales. Les CAR-T cells, en réagissant alors contre l'antigène donné, peuvent être responsables de toxicités collatérales. CD19, par exemple, est présent sur les lymphocytes B normaux. Les CAR-T cells anti-CD19 sont donc responsables d'une lymphopénie profonde et d'une hypogammaglobulinémie, d'autant plus prolongées que les CAR-T cells sont persistantes.

Aplasie B et hypo-gammaglobulinémie

Une lymphopénie B profonde (aplasie B) est fréquente dans les suites du traitement par CAR-T cells anti-CD19. Il s'agit d'une toxicité attendue et commune aux CAR-T cells dirigées contre CD19 (30). Sa durée est corrélée à la persistance des CAR-T cells chez le patient et peut aller de 2 mois à plus de 2 ans après l'injection. Elle est plus longue après injection de CAR-T cells 4-1BB dont la persistance dépasse 1 an dans la majorité des cas. Dans l'étude ELIANA (CTL019), 83 % des patients avaient une aplasie B persistante à 6 mois. En l'absence d'outil de quantification directe des CAR-T cells (PCR [Polymerase Chain Reaction] ou cytométrie en flux), la mise en évidence d'une aplasie B est donc un excellent marqueur de persistance et doit être intégrée dans la surveillance de l'efficacité des CAR-T cells persistantes, la perte précoce de CAR-T cells étant associée à un risque supérieur de rechute.

L'hypo-gammaglobulinémie liée à l'aplasie B est fréquente après traitement et est souvent présente avant la lymphodéplétion du fait des traitements antérieurs. Tout comme l'aplasie B, sa durée est corrélée à la persistance des CAR-T cells (31). Un traitement substitutif en immunoglobulines intraveineuses peut se discuter en cas d'hypo-gammaglobulinémie sévère (< 4 g/l) après une évaluation globale du risque infectieux présenté par le patient (terrain, type de lymphodéplétion [alemtuzumab], molécule de costimulation des CAR-T cells/persistance des CAR-T cells attendue, complications infectieuses graves ou répétées). La nécessité de revacciner les patients après récupération d'un taux de lymphocytes B normaux reste discutée.

Complications infectieuses

Les complications infectieuses sont fréquentes et potentiellement sévères chez les patients recevant des CAR-T cells. Elles sont liées à la neutropénie et à un déficit mixte de l'immunité cellulaire et humorale induite par les traitements antérieurs, la lymphodéplétion et l'action des CAR-T cells sur le compartiment lymphocytaire B. En plus des complications bactériennes et fongiques, des réactions virales ont été observées. J.A. Hill et al. (32) ont rapporté des complications infectieuses chez 23 % des patients dans les 28 jours suivant le traitement par CAR-T cells dans une cohorte de 133 patients présentant des LAL-B, des lymphomes et des LLC. La médiane de survenue de la première infection était de 6 jours dans cette étude. Ces complications ne doivent pas faire méconnaître un SRC et peuvent le potentialiser.

Maladie du greffon contre l'hôte

Certains patients précédemment allogreffés ont reçu des CAR-T cells anti-CD19 générées à partir de lymphocytes prélevés chez leurs donneurs. L'aggravation d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) préexistante a été décrite dans une série de 20 patients recevant ces CAR-T cells allogéniques, mais peu de cas de GVHD aiguë ou chronique de novo ont été rapportés.

Chez les patients en rechute post-allogreffe en situation de chimère lymphoïde complète, les cellules T transduites pour obtenir les CAR-T cells dérivent du donneur. L'efficacité et la toxicité de ces CAR-T cells par rapport à celles de patients non allogreffés n'a pas été étudiée (33). La recommandation, pour prévenir une éventuelle alloréactivité des cellules collectées, est de ne pas effectuer d'aphérèse chez un patient présentant une GVHD non contrôlée. L'absence d'alloréactivité pourrait s'expliquer par un phénomène d'épuisement et de délétions des cellules T susceptibles de recevoir un double signal : via le récepteur T naïf et via le récepteur des CAR-T cells (34).

Effets off target, off tumor

Ces effets sont indépendants de la reconnaissance de l'antigène tumoral cible par les CAR-T cells.

Mimétisme moléculaire

Le risque de réaction croisée entre les antigènes chimériques et d'autres antigènes de surface non exprimés par la tumeur par mimétisme moléculaire est une complication théorique. Cet effet a été avancé pour expliquer 2 décès par complications cardiaques de patients atteints d'un cancer testiculaire recevant des CAR-T cells anti-MAGE-A3 (Melanoma Associated Antigen-A3) (réaction croisée avec la protéine myocardique titine) [35]. Cette complication semble cependant rare.

Anaphylaxie

Les récepteurs à l'antigène d'origine murine de la majorité des CAR-T cells peuvent être responsables d'une réaction d'hypersensibilité immédiate. De rares cas de choc anaphylactique ont été rapportés. Ce risque justifie une prémédication avant leur perfusion par antihistaminiques (36).

Tumeurs secondaires

Les tumeurs secondaires sont des complications pouvant survenir sur le long terme suite au risque de mutagenèse insertionelle (réplication/insertion autonome du vecteur viral). Il n'existe cependant pas aujourd'hui de patients ayant développé d'hémopathie secondaire, y compris chez les patients ayant une persistance prolongée de leurs CAR-T cells. Toutefois, une prolifération clonale a été décrite à la suite de l'insertion du transgène dans le gène TET2 et à son inactivation (37).

Conclusion

L'utilisation des CAR-T cells est en pleine expansion et leurs indications se multiplient dans les hémopathies malignes, probablement bientôt dans les cancers solides. Cette nouvelle immunothérapie prometteuse entraîne cependant des complications fréquentes, potentiellement graves et pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Leur compréhension est un enjeu majeur pour établir la meilleure stratégie thérapeutique. L'identification de facteurs de risque et/ou de biomarqueurs prédictifs de leur survenue pourrait permettre la mise en place de stratégies prophylactiques et d'optimiser la prise en charge des patients, qui repose sur une approche pluridisciplinaire. L'impact des traitements immunomodulateurs utilisés pour lutter contre ces complications sur l'expansion et la persistance des CAR-T cells reste à déterminer, de même que les effets indésirables potentiels des CAR-T cells à très long terme.■

Références

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Liens d'interêts

F. Rabian déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

N. Boissel déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis.

auteurs
Dr Florence RABIAN

Médecin, Hématologie, Unité AJA, hôpital Saint-Louis , Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Nicolas BOISSEL

Médecin, Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
Mots-clés