Pharmacogénétique des traitements antirétroviraux : état des connaissances
- La pharmacogénétique des traitements antirétroviraux (ARV) répond à une démarche de médecine personnalisée des patients vivant avec le VIH, de par l'optimisation posologique des ARV, afin de limiter les effets indésirables tout en préservant une efficacité maximale.
- Des enzymes et des transporteurs, impliqués dans le métabolisme et le transport des ARV, présentent des polymorphismes génétiques qui contribuent largement à la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de ces médicaments.
- Devant l'incidence de la toxicité neurologique induite par l'éfavirenz et de l'hyperbilirubinémie induite par l'atazanavir (boosté par le ritonavir ou le cobicistat), des recommandations internationales sur l'adaptation des posologies, basée sur les phénotypes prédits CYP2B6 et UGT1A1, respectivement, ont été publiées.
- Plusieurs polymorphismes des gènes UGT1A1, ABCG2 et SLC22A2 sont significativement associés à l'exposition et/ou aux troubles neuropsychiatriques des inhibiteurs d'intégrase, plus particulièrement le dolutégravir.
Liens d'interêts
S. Quaranta et C. Solas déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.
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Tableau I. Principaux polymorphismes génétiques impliqués dans la variabilité pharmacocinétique et/ou la toxicité des antirétroviraux (d’après D. García-Blanco et al. [2]).
a CYP2B6 : cytochrome P450 2B6 ; b HLA-B : antigène leucocytaire humain B ; c ABCC (MRP, multidrug resistance associated protein) : transporteurs ABC (ATP binding cassette) ; d UGT1A1 : UDP-glucuronosyltransférase 1A1 ; e SLCO1B1 (OATP1B1) : transporteur de la famille des solute carrier organic anion 1B1 ; f ABCG2 (BCRP, breast cancer resistance protein) : transporteurs ABC (ATP binding cassette).
| Traitement antirétroviral | Gène (protéine) | Impact des polymorphismes génétiques sur la pharmacocinétique et/ou la toxicité |
|---|---|---|
| Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse | ||
| Éfavirenz | CYP2B6a | Association à des concentrations plasmatiques très élevées Neurotoxicité |
| Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse | ||
| Abacavir | HLA-Bb | Réactions d’hypersensibilité |
| Ténofovir | ABCC2 (MRP2)c ABCC4 (MRP4)c |
Augmentation des concentrations plasmatiques Néphrotoxicité |
| Lamivudine | ABCC4 (MRP4) | Augmentation des concentrations plasmatiques |
| Inhibiteur de protéase | ||
| Atazanavir | UGT1A1d | Hyperbilirubinémie |
| Lopinavir | SLCO1B1 (OATP1B1)e | Association à des concentrations plasmatiques plus élevées |
| Inhibiteur de l’intégrase | ||
| Dolutégravir | UGT1A1 ABCG2 (BCRP)f |
Augmentation des concentrations plasmatiques Effets neuropsychiatriques |
a CYP2B6 : cytochrome P450 2B6 ; b HLA-B : antigène leucocytaire humain B ; c ABCC (MRP, multidrug resistance associated protein) : transporteurs ABC (ATP binding cassette) ; d UGT1A1 : UDP-glucuronosyltransférase 1A1 ; e SLCO1B1 (OATP1B1) : transporteur de la famille des solute carrier organic anion 1B1 ; f ABCG2 (BCRP, breast cancer resistance protein) : transporteurs ABC (ATP binding cassette).
Tableau II. Recommandations d’adaptation de la posologie d’éfavirenz, selon le phénotype CYP2B6 prédit sur la base du génotype, chez les enfants ≥ 40 kg et les adultes (d’après Z. Desta et al. [5]).
a EFV : éfavirenz ; b Cmin/D : concentration résiduelle ajustée à la dose ; c ME : métaboliseur extensif ; d SNC : système nerveux central ; e STP : suivi thérapeutique pharmacologique.
| Phénotype CYP2B6 prédit sur la base du génotype | Implications sur l’exposition plasmatique de l’EFVa | Recommandations thérapeutiques | Niveau de recommandations |
|---|---|---|---|
| Métaboliseur ultrarapide | Cmin/Db légèrement inférieure par comparaison avec MEc | Initiation de l’EFV à la posologie standard (600 mg/j) | Élevé |
| Métaboliseur rapide | Cmin/D légèrement inférieure par comparaison avec ME | Initiation de l’EFV à la posologie standard (600 mg/j) | Élevé |
| Métaboliseur extensif | Métabolisme normal de l’EFV | Initiation de l’EFV à la posologie standard (600 mg/j) | Élevé |
| Métaboliseur intermédiaire | Cmin/D plus élevée par comparaison avec ME ; augmentation du risque d’effets indésirables du SNCd | Initiation de l’EFV à posologie adaptée à 400 mg/j, suivi du STPe | Modéré |
| Métaboliseur lent | Cmin/D plus élevée par comparaison avec ME ; augmentation significative du risque d’effets indésirables du SNC et arrêt du traitement | Initiation de l’EFV à posologie adaptée à 400 ou 200 mg/j, suivi du STP | Modéré |
a EFV : éfavirenz ; b Cmin/D : concentration résiduelle ajustée à la dose ; c ME : métaboliseur extensif ; d SNC : système nerveux central ; e STP : suivi thérapeutique pharmacologique.
Tableau III. Recommandations sur l’utilisation de l’atazanavir (boosté par le ritonavir ou le cobicistat) selon le phénotype UGT1A1 prédit sur la base du génotype (d’après RS. Gammal et al. [7]).
a ATV : atazanavir.
| Phénotype UGT1A1 prédit/Génotype | Implications | Recommandations thérapeutiques | Niveau de recommandations |
|---|---|---|---|
| Métaboliseur extensif/ Individu porteur de 2 allèles de référence (*1) et/ou d’allèles à fonction augmentée (*36) |
Activité UGT1A1 de référence Probabilité d’interruption de l’ATVa liée à la bilirubine très faible |
Pas de nécessité d’éviter la prescription d’ATV Informer le patient sur les risques d’interruption de traitement en raison de l’apparition d’une jaunisse Risque d’arrêt peu probable avec ce génotype : moins de 1 chance sur 20 |
Élevé |
| Métaboliseur intermédiaire/Individu porteur d’un allèle de référence (*1) ou d’un allèle à fonction augmentée (*36) et d’un allèle à fonction réduite (*6, *28, *37) | Activité UGT1A1 partiellement diminuée Faible probabilité d’interruption de l’ATV liée à la bilirubine |
Pas de nécessité d’éviter la prescription d’ATV Informer le patient sur les risques d’interruption de traitement en raison de l’apparition d’une jaunisse Risque d’arrêt peu probable avec ce génotype : moins de 1 chance sur 20 |
Élevé |
| Métaboliseur lent/ Individu porteur de 2 allèles à fonction réduite (*6, *28, *37) |
Activité UGT1A1 fortement diminuée Forte probabilité d’interruption de l’ATV liée à la bilirubine |
Envisager une alternative thérapeutique en particulier si la jaunisse préoccupe le patient Si prescription d’ATV, forte probabilité de développer une jaunisse, entraînant l’arrêt de l’ATV dans 20 à 60 % des cas |
Élevé |
a ATV : atazanavir.
