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Quel est l'impact des concentrations d'antituberculeux sur le délai de négativation des cultures ?

Mis en ligne le 29/11/2018

Mis à jour le 30/11/2018

Auteurs : J.L. Meynard

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La tuberculose est responsable de plus de 10 millions de cas en 2015 dans le monde, associée à 1,5 million de décès, parmi lesquels on dénombre 400 000 personnes infectées par le VIH. La négativation des cultures de crachats est impérative pour assurer la guérison et l'absence de transmission. Malheureusement, on considère que près de 50 % des patients sont encore bacillifères à 1 mois, et 20 %, à 2 mois. Certaines études ont même démontré que le fait d'être bacillifère après 2 mois de traitement est prédictif de l'échec du traitement et de la rechute, mais ce point ne fait cependant pas consensus car d'autres études n'ont pas permis d'arriver aux mêmes conclusions.

Malgré cette absence de données de certitude, le résultat de la culture à M2 est utilisé pour monitorer la réponse au traitement. Ainsi, un retard à la négativation des cultures a été démontré en cas d'un important inoculum à l'initiation du traitement, de cavernes ou d'une résistance au traitement.

L'activité de la rifampicine et de l'isoniazide est “concentration dépendante”, permettant une décroissance très significative de l'inoculum lors des premiers jours de traitement. Certains travaux ont démontré la possibilité de faibles concentrations d'antituberculeux au cours des traitements antituberculeux, mais la relation avec la négativation des cultures et la guérison sont discordantes.

Le but de cette étude (1) est de déterminer s'il existe une association entre les concentrations d'antituberculeux et le délai de négativation des cultures de crachats. Il s'agit d'une étude prospective réalisée en Ouganda, entre mai 2013 et novembre 2015.

Les patients présentant une co-infection tuberculose pulmonaire bacillifère et infection par le VIH étaient susceptibles d'être inclus. Les antituberculeux étaient dosés à 0, 1, 2 et 4 heures après la prise à 2, 8 et 24 semaines de traitement. Les examens de crachats étaient réalisés à chaque visite. Un repas standardisé était donné après le prélèvement de T1. Le traitement antirétroviral utilisé était l'association TDF-3TC-EFV, débuté 2 semaines après le diagnostic de tuberculose. Le traitement antituberculeux était prescrit et utilisé selon les recommandations de l'OMS.

Deux cent quatre-vingt-quatorze patients ont été screenés, 268, inclus, et 227, analysés. Les concentrations globales médianes et Cmax d'INH et de RFP étaient inférieures aux limites inférieures de référence (2,23 mg/l [IQR : 1,57-3,03] et 7,07 mg/l [IQR : 8,22-8,95 mg/l]) respectivement, alors que les concentrations globales et Cmax de l'EMB et du PZA étaient normales. La proportion de patients avec des concentrations d'INH et de RFP inférieures aux valeurs de référence étaient de 190/227 pour l'INH (84 %),176/227 (78 %) pour la RFP.

De façon significative, on retrouvait plus souvent des concentrations basses chez les patients de sexe masculin. Il n'a pas été trouvé d'association entre les Cmax de RFP et d'INH, avec l'IMC et l'âge.

Les patients avec des concentrations basses d'INH et de RFP étaient plus à risque de ne pas négativer leur culture avant la fin du traitement (HR : 0,54 (IC95 : 0,37-0,77 ; p = 0,001).

Les patients pour lesquels les concentrations (AUC) de RFP et INH étaient dans le quartile supérieur avaient 2 fois plus de chance de négativer leur culture par rapport à ceux se situant dans le dernier quartile. En analyse par régression logistique, les patients avec des concentrations de RFP et d'INH basses et de poids inférieur à 55 kg étaient ceux pour lesquels l'issue du traitement était le plus à risque d'être défavorable.

Parmi les 227 patients analysés, 158 (70 %) ont été guéris, 10 (4,4 %) ont eu un échec de traitement et 17 (7,5 %) ont été perdus de vue.

Les auteurs concluent à l'association entre les concentrations et la guérison, mais un certain nombre de points méritent d'être soulignés :

  • bien que près de 80 % des patients aient des concentrations considérées comme basses, seuls 4,4 % présentent un échec clinique ;
  • les auteurs ne disposent pas des CMI des souches ;
  • les concentrations mesurées ne représentent pas la forme libre considérée comme active.

Commentaire

Au total, cette étude ouvre des perspectives de discussions intéressantes, mais il est difficile aujourd'hui, en se basant sur ces données, d'affirmer qu'il y a un impact significatif systématique des concentrations d'INH et de RFP sur l'évolution clinique. Il convient de trouver un seuil véritablement ­discriminant.

Références

1. Sekaggya-Wiltshire C, von Braun A, Lamorde M et al. Delayed Sputum culture conversion in tuberculosis-human immunodeficiency virus coinfected patients with low Isoniazid and Rifampicin concentrations. Clin Inf Dis 2018;67:708-16.

Liens d'interêts

J.L. Meynard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Jean-Luc MEYNARD
Dr Jean-Luc MEYNARD

Médecin
Pathologie infectieuse et tropicale, clinique et biologique
Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Infectiologie
thématique(s)
Tuberculose
Mots-clés