Dossier

Tuberculose multirésistante

Mis en ligne le 29/11/2018

Mis à jour le 03/12/2018

Auteurs : V. Pourcher, É. Caumes

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  • L'OMS estime à 490 000 le nombre de cas de tuberculoses multirésistantes. En 2014-2015 en France, on dénombrait 110 cas par an.
  • Il faut suspecter une résistance en cas d'antécédent de traitement antituberculeux, de patient né à l'étranger, en particulier en Europe de l'Est, de co-infection par le VIH, de contact avec un patient à risque de TB résistante ou connu comme MDR.
  • Première étape : confirmation du diagnostic de résistance à la rifampicine qui repose sur un diagnostic moléculaire rapide basé sur l'étude des mutations présentes dans la cible de la rifampicine (gène rpoB), réalisé sur les cultures ou les examens directs riches en bacille acido-alcoolo-résistants.
  • Le traitement est basé sur une opinion d'experts. Sa durée est de 18 à 24 mois, mais sera modulée en fonction de la gravité des lésions, du délai de négativation des expectorations, du nombre et du niveau d'efficacité des antibiotiques utilisés, des effets indésirables et de l'état immunitaire du patient.

La tuberculose est la neuvième cause de décès sur le plan mondial et la principale cause de décès dû à un agent infectieux unique devant le VIH (1).

En 2016, 10,4 millions de personnes ont développé une tuberculose maladie, et 1,7 million de décès lui étaient imputables. Plus de 95 % des décès dus à la tuberculose surviennent dans des pays à revenus faibles ou intermédiaires. L'objectif de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est de mettre un terme à l'épidémie tuberculeuse d'ici à 2030, ce qui veut dire une réduction de 90 % du nombre de décès imputables et une réduction de 80 % de l'incidence des nouveaux cas par an.

Dans ce contexte, la tuberculose multirésistante pose un problème majeur de santé publique et est une menace pour la sécurité sanitaire. L'OMS estime à 600 000 par an le nombre de nouveaux cas présentant une résistance à la rifampicine dont 490 000 cas sont des cas de tuberculose multirésistante (1, 2).

Définition

La tuberculose (TB) à bacilles multirésistants (MDR) se caractérise par la présence de souches de bacilles tuberculeux résistants aux 2 antibiotiques principaux, utilisés en première ligne, que sont la rifam­picine et l'isoniazide. L'extension de la résistance aux 2 autres classes majeures d'antituberculeux de deuxième ligne (fluoroquinolones, aminosides) définit l'ultrarésistance (XDR). Les patients ayant une résistance à l'isoniazide, à la rifampicine et aux fluoroquinolones ou aux aminosides sont définis comme ayant une TB pré-XDR. La résistance est le plus souvent observée chez des malades prétraités et chez lesquels elle est liée à un traitement mal conduit (posologies insuffisantes, mauvaise observance du traitement), mais elle s'observe de plus en plus souvent chez des malades jamais traités.

Épidémiologie de la multirésistance en France

Les données disponibles en 2014-2015 en France rapportent 110 cas par an de TB MDR, soit 2,6 % des TB (3). Chez les nouveaux cas de TB, la proportion de la résistance à au moins un des 3 antituberculeux de première ligne (isoniazide, rifampicine, éthambutol) est de 9,2 % (8,9 % à l'isoniazide et 2,9 % à la rifampicine), et la proportion des cas MDR est de 2,8 %. Chez les patients déjà traités, la proportion de la résistance à au moins un des 3 antituberculeux de première ligne est de 25 % (25 % isoniazide, 17,9 % rifampicine), et la proportion des cas MDR est de 17,9 %. La fréquence de la résistance est plus élevée chez les patients nés à l'étranger, en particulier en Europe de l'Est, pour lesquels la vigilance doit être accrue.

Diagnostic

Clinique et radiologique

Les tableaux clinique et radiologique ne présentent aucune particularité par rapport à ceux de la TB sensible. Il faut suspecter une résistance en cas d'anté­cédent de traitement antituberculeux, de patient né à l'étranger, en particulier en Europe de l'Est, de co-­infec­tion par le VIH, ou de contact avec un patient à risque de TB résistante ou connu comme MDR.

Microbiologique

La première étape indispensable est une confir­mation du diagnostic de résistance à la rifampicine qui repose sur un diagnostic moléculaire rapide fondé sur l'étude des mutations présentes dans la cible de la rifampicine (gène rpoB), réalisée sur les cultures ou les examens directs riches en bacilles acido-alcoolo­-résistants. Il existe des kits commercialisés. En France, 90 % des souches résistantes à la rifampicine sont aussi résistantes à l'isoniazide en dehors des patients infectés par le VIH. Cela devra être complété par un génotype complet avec étude des gènes katG et inhA, pour la résistance à l'isoniazide et à l'éthionamide, du gène pmcA, pour la résistance au pyrazinamide, et des gènes gyrA et gyrB, pour la résistance aux fluoroquinolones, utilisant différents tests disponibles… Un antibiogramme phénotypique complet (méthode des proportions) des molécules de première et de deuxième ligne devra être ensuite réalisé, et la prise en charge thérapeutique ne sera débutée idéalement qu'avec l'ensemble des résultats des tests génotypiques (4). En pratique, on peut aussi se fonder sur l'histoire clinique du patient et des traitements déjà pris, sous réserve de les connaître, et de pouvoir revoir le patient une fois connus les résultats des tests génotypiques puis phénotypiques.

Prise en charge globale de la tuberculose MDR

Prévention

La prévention de l'apparition des cas de TB MDR dépend principalement de la rapidité du dépistage de toutes les personnes atteintes de TB maladie et de la qualité de leur traitement qui doit être précoce, adapté, suffisamment prolongé, et qu'il faut documenter. La prévention repose aussi sur la nécessité d'attendre les résultats des tests géno­typiques de résistance vis-à-vis de la rifampicine avant de commencer le traitement d'une TB pour dépister les TB MDR. Enfin, dans l'attente des résultats, ou en cas d'impossibilité, il faut toujours associer l'éthambutol et ne l'arrêter qu'une fois confirmé le caractère sensible de la souche.

Traitement (10, 11, 12)

Une fois le caractère multirésistant soupçonné sur les résultats des tests génotypiques, le traitement devra comporter au moins 4 antituberculeux encore sensibles. Ce régime thérapeutique doit être le plus optimal possible, et il est fondé sur une opinion d'experts. En France, le choix sera discuté de manière pluridisciplinaire et, au cas par cas, selon l'origine géographique du patient, son histoire clinique, ses antécédents thérapeutiques et sa tolérance, les comorbidités associées et les résultats des tests génotypiques. Il sera à rediscuter une fois connus les résultats des tests phénotypiques.

Ces thérapeutiques sont associées à un haut risque d'intolérance, d'effets indésirables et d'interactions médicamenteuses.

Le traitement doit comporter en plus de la thérapeutique médicamenteuse, des procédures d'isolement de type “air”, strictes et prolongées jusqu'à la négativation des cultures (mais c'est souvent irréaliste), ou, à défaut, des examens directs en plus des précautions “standard”. De tels patients doivent être hospitalisés dans des chambres à pression négative, en évitant le plus possible les déplacements.

Les principes généraux du traitement en France sont (5) :

  • de privilégier, lorsque la souche est sensible, l'utilisation de fluoroquinolones et d'aminosides auxquels sont ajoutés le pyrazinamide, l'éthambutol et l'éthionamide. Si le traitement doit être débuté en urgence, il est recommandé d'associer le nombre maximal d'anti­tuberculeux que le patient n'a jamais reçu en s'aidant du résultat des tests génotypiques pour les anti­tuberculeux de deuxième ligne ;
  • d'utiliser les autres antibiotiques en cas ­d'inactivité des antibiotiques suscités. Dans ce cas, les médicaments utilisables sont :
  • la cyclosérine qui doit être préférée à l'acide para-aminosalicylique,
  • le linézolide avec prudence du fait d'une toxicité neurologique et hématologique,
  • la bédaquiline à réserver aux patients porteurs de souches XDR ou pré-XDR ou en cas d'intolérances médicamenteuses antérieures (6) ;
  • de n'utiliser l'association carbapénèmes, amoxicilline, acide clavulanique qu'en dernier ressort, car elle est probablement très peu efficace, voire inefficace ;
  • de savoir que la place du délamanide reste encore à discuter, mais semble prometteuse (7).

Les traitements sont regroupés en différents groupes, selon l'OMS, et sont décrits dans le tableau I  (8). Le tableau II résume les intolérances les plus fréquentes des médicaments utilisables (9). Les nouvelles recommandations de l'OMS priorisent 3 molécules : lévofloxacine ou moxifloxacine, bédaquiline et linézolide (8).

La durée du traitement est de 18 à 24 mois, mais sera modulée en fonction de la gravité des lésions, du délai de négativation des expectorations, du nombre et du niveau d'efficacité des antibiotiques utilisés, des effets indésirables et de l'état immunitaire du patient.

De nouveaux schémas sont proposés par l'OMS, d'une durée de 9 à 12 mois plutôt dans les pays à forte prévalence et aux ressources limitées (8). La chirurgie peut se discuter au cas par cas selon les possibilités thérapeutiques en cas d'échec (examens directs toujours positifs à 3 mois) ou d'intolérance aux traitements.

Pronostic et suivi

Les patients atteints de TB MDR devront être pris en charge de manière spécifique, avec un parcours de soins à anticiper et à respecter, ainsi qu'une prise en charge ininterrompue et précoce, assurée par des équipes expertes au sein de filières de soins et d'accompagnement bien définies. Actuellement, dans le monde, seulement 54 % des cas de TB MDR et 34 % des cas deTB XDR sont traités avec succès versus 83 % en cas de TB sensible (10, 11). Le pronostic reste moins bon chez les patients infectés par le VIH (12). Cependant, le pronostic s'est amélioré ces dernières années avec la création d'équipes dédiées, de réunions de concertation multidisciplinaire, de protocoles de traitement variés, de recours à la chirurgie thoracique et d'utilisation de nouvelles molécules (linézolide, bédaquiline, délamanide). Dans notre expérience de la TB XDR, le taux de survie, après un suivi médian de 22 mois, est de 90 %, avec 95 % de conversion des cultures chez 20 patients ayant reçu 4 à 9 molécules et dont 40 % ont eu une chirurgie thoracique (13).

Le point majeur va être le suivi de la TB qui doit prendre en compte la réponse au traitement, avec un suivi clinique, biologique et radiologique au minimum hebdomadaire, puis mensuel, un suivi bactériologique mensuel avec un examen direct et des cultures, une radiographie pulmonaire mensuelle et une tomodensitométrie thoracique initiale, puis tous les 6 mois (5, 10, 14) [tableau III]. Il faudra, par ailleurs, optimiser l'observance et le suivi du traitement. Celui-ci devra être prolongé au moins tous les 6 mois pendant 2 ans après l'arrêt du traitement.

Conclusion

L'émergence des TB MDR et XDR est emblématique du problème qui se pose dans le monde entier avec l'émergence de la résistance aux antibiotiques des bactéries. Elle représente un nouveau défi dans la prise en charge des tuberculoses. Il faut y penser devant tout patient originaire d'une zone à prévalence élevée de TB MDR. La recherche initiale de mutation de résistance à la rifampicine est essentielle pour une prise en charge adaptée de tout patient atteint de TB. En France, la prise en charge d'une TB MDR est individualisée et l'initiation du traitement s'appuie sur les résultats des tests génotypiques puis phénotypiques beaucoup plus tardifs. La surveillance des toxicités de ces traitements de longue durée est essentielle, de même que l'observance du traitement qui nécessite des parcours de soins et des filières adaptés.■

Références

1. Organisation mondiale de la santé. Rapport sur la lutte contre la tuberculose dans le monde 2017. http://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2017_executive_summary_fr.pdf?ua=12017.

2. Zignol M, Dean AS, Falzon D et al. Twenty years of global surveillance of antituberculosis-drug resistance. N Engl J Med 2016;375(11):1081-9.

3. Robert J. Anti-tuberculois drug resistance in France in 2014-2015. Bulletin épidémiologique hebdomadaire 2017;7:127-8.

4. Maitre T, Aubry A, Jarlier V, Robert J, Veziris N, CNR-MyRMA Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis. Med Mal Infect 2017;47(1):3-10.

5. Haut Conseil de la santé publique. Avis relatif aux lignes directrices de la prise en charge de la tuberculose à bacilles résistants. 2014.

6. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med 2014;371(8):723-32.

7. Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012;366(23):2151-60.

8. World Health Organization. Rapid communication: key changes to treatment of multi-drug and rifampicin resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). 2018.

9. Zumla A, Chakaya J, Centis R et al. Tuberculosis treatment and management-an update on treatment regimens, trials, new drugs, and adjunct therapies. Lancet Respir Med 2015;3(3):220-34.

10. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (update). 2016. Disponible sur : http://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/MDRTBguidelines2016.pdf

11. Lange C, Abubakar I, Alffenaar JW et al. Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2014;44(1):23-63.

12. Bastard M, Sanchez-Padilla E, du Cros P et al. Outcomes of HIV-infected versus HIV-non-infected patients treated for drug-resistance tuberculosis: Multicenter cohort study. PLoS One 2018;13(3):e0193491.

13. Henry B, Revest M, Dournon N et al. Preliminary favorable outcome for medically and surgically managed extensively drug-resistant tuberculosis, France, 2009-2014. Emerg Infect Dis 2016;22(3):518-21.

14. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision. Geneva: World Health Organization.

Liens d'interêts

V. Pourcher et É. Caumes déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Pr Valérie POURCHER

Médecin, Pathologie infectieuse et tropicale, clinique et biologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Éric CAUMES

Médecin, Pathologie infectieuse et tropicale, clinique et biologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Infectiologie
thématique(s)
Tuberculose
Mots-clés