8es Rencontres en immunologie et immunopathologie pratiques (2e partie)
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Figure 1. Rôle des Rho-GTPases dans la signalisation de l’inflammasome pyrine dans la FMF et le syndrome hyper-IgD. Les sérine-thréonine kinases PKN1 et PKN2 sont activées par des Rho-GTPases, se lient à la pyrine et la phosphorylent ; celle-ci se lie alors aux protéines régulatrices 14-3-3, qui vont bloquer l’inflammasome pyrine, empêchant ainsi une réponse inflammatoire prolongée non contrôlée : cette liaison entre pyrine mutée et protéine 14-3-3 est très diminuée dans la FMF. La colchicine permet de lutter contre cette anomalie de l’homéostasie de la voie de la pyrine en jouant un rôle d’activateur des Rho-GTPases, inhibant finalement la libération d’IL-1 par les leucocytes.
Figure 2. La mutation p.S242R de l’exon 2 du gène MFEV est responsable du syndrome PAAND (pyrin-associated autoinflammatory syndrome with neutrophilic dermatosis). Elle entraîne une activation constitutionnelle de la pyrine, responsable d’un phénotype clinique associant une dermatose neutrophilique à un purpura vasculaire et des arthromyalgies.
Figure 3. Régulation de la voie NF-κB par les protéines A20 et le complexe LUBAC. La dysrégulation de la voie NF-κB entraîne des pathologies de spectre différent, associant auto-inflammation, déficit immunitaire primitif et cancérogenèse.
Figure 4. Propriétés des mIL-18 CAR T cells. Les mIL-18 CAR T cells induisent une sécrétion d’IL-18 qui agit de façon autocrine pour augmenter l’efficacité des CAR T cells, et qui stimulent la réponse antitumorale des lymphocytes T. Cette technique implique une dépendance aux récepteurs de l’IL-18 qui doivent être exprimés par les cellules antitumorales.
Figure 5. Mode d’action des CD40L+ CAR T cells. Les CAR T cells exprimant CD40L exercent 2 types d’action : premièrement, elles détruisent par cytotoxicité les cellules tumorales exprimant CD40 et, deuxièmement, elles activent les cellules présentatrices de l’antigène (APC) exprimant CD40 qui renforcent la réponse cellulaire antitumorale.
Figure 6. Construction de l’UCART123. Les UCART123 sont des CAR T cells de 2e génération de type scFv ciblant spécifiquement le CD123, possédant un TCRα/β invalidé rendant les cellules non alloréactives. Elles possèdent un marqueur de sécurité RQR8+, qui les rend sensibles au rituximab en cas de besoin de les éliminer.
Figure 7. Activité cytotoxique in vitro des UCART123 contre les cellules de LAM dans un modèle murin (souris mutantes NPM1).
Figure 8. Les UCART123 diminuent significativement la charge tumorale (A) et modifient significativement la survie globale (B) chez la souris NPM1 comparés à l’aracytine (Ara-C), qui est un traitement de référence de la LAM.
Figure 9. Les UCART123 exercent chez la souris BM/AML un effet déplétant sélectif des CSL, tout en épargnant les CSH.
Figure 10. Courbes de survie des patients traités en 1re ligne pour un mélanome métastatique. Les nouvelles thérapies, au 1er rang desquelles l’immunothérapie, ont transformé le pronostic des mélanomes métastatiques. D'après S. Ugurel et al. [1].
Figure 11. Phénomène de Sutton. Macule dépigmentée entourant un nævus en cours de disparition. Ce phénomène est observé sans signification pathologique chez les sujets jeunes, mais également chez certains patients traités par inhibiteurs de checkpoints pour un mélanome métastatique. (Collection personnelle M. Scherlinger.)
| Haplo-insuffisance en A20 (HA20) | Anomalies du complexe LUBAC | |
|---|---|---|
| A20 déubiquitinylase : régulateur négatif de la voie NF-κB |
Complexe LUBAC : HOIL-1/HOIP/SHARPIN ubiquitinylation de NEMO |
|
| • Tableau auto-inflammatoire Behçet-like de début pédiatrique, avec atteintes digestives importantes et lymphoprolifération • Association inconstante à un déficit immunitaire de type DICV |
HOIL-1 | HOIP |
| • Fièvre récurrente, lymphoprolifération • Amylopectinose cardiaque • Déficit immunitaire B sévère |
• Fièvre récurrente, arthralgies, splénomégalie • Amylopectinose infraclinique • Déficit immunitaire B modéré |
|
| ASSIST | ASTIS | SCOT | |
|---|---|---|---|
| Étude | Phase II randomisée | Phase III randomisée | Phase III randomisée |
| Patients (n) | 19 | 156 | 75 |
| Période de recrutement | 2006-2009 | 2001-2009 | 2006-2011 |
| Traitement | CYC 2 g/m2, G-CSF | CYC 4 g/m2, G-CSF | G-CSF seul |
| Conditionnement | CYC (200 mg/kg), ATG de lapin | CYC (200 mg/kg), ATG de lapin | CYC (120 mg/kg), ATG équin |
| Radiothérapie corps entier | Non | Non | Oui (800 cGy, bouclier pulmonaire et rénal) |
| Manipulation de cellules souches | Aucune | Sélection de CD34+ | Sélection de CD34+ |
| Bras comparateur | CYC i.v./mois × 6 (1 000 mg/m2) | CYC i.v./mois × 12 (750 mg/m2) | CYC i.v./mois × 12 (750 mg/m2) |
| Critères d’inclusion |
< 60 ans | 18-65 ans | 18-69 ans |
| SSc diffuse | SSc diffuse | SSc diffuse | |
| Durée de la maladie ≤ 4 ans | Durée de la maladie ≤ 4 ans | Durée de la maladie ≤ 4 ans | |
| mRSS ≥ 15 | mRSS ≥ 15 | mRSS ≥ 16 | |
| Atteinte des organes internes | Atteinte des organes internes | Atteinte des organes internes | |
| Critères d’exclusion |
PAPm > 25 mmHg ou PAPs > 40 mmHg |
PAPm > 50 mmHg | PAPm > 30 mmHg |
| FEVG < 40 % | FEVG < 45 % | FEVG < 50 % | |
| – | – | CVF < 45 % prédite DLCO < 40 % prédite |
|
| Créatinine > 177 μmol/L | ClCr < 40 mL/min | ClCr < 40 mL/min | |
| CYC > 6 g i.v. | Dose cumulée i.v. de CYC > 5 g i.v. ou > 3 g/mois per os | Dose cumulée i.v. de CYC > 3 g/m2 ou > 4 mois per os ou > 6 mois i.v. |
|
| – | – | GAVE actif | |
| Critères primaires | > 25 % de diminution au mRSS ou > 10 % d’augmentation de la CVF à 12 mois |
Survie sans nouvelle survenue d’événement cardiaque, pulmonaire ou rénal | GRSC à M54 |
| Suivi | 2,6 ans (moyenne) | 5,8 ans (moyenne) | Jusqu’à 4,5 ans |
| Mortalité liée au traitement à 12 mois dans le bras comparateur | 0 (0 %) | 0 (0 %) | 0 (0 %) |
| Mortalité liée à une transplantation à 12 mois | 0 (0 %) | 8 (10,1 %) | 1 (3 %) |
| Mortalité toutes causes confondues | 0 (0 %) | 19 (24 %) | 3 (9 %) |
| Survie sans événement, progression ou rechute | 80 % (2,6 ans) | 81 % (4 ans) | 79 % (4,5 ans) |
ASSIST : American Scleroderma Stem cell versus Immune Suppression Trial ; ASTIS : Autologous Stem cell Transplantation International Scleroderma Trial ; SCOT : The Scleroderma Cyclophosphamide Or Transplantation. ATG : antithymocyte globulin; ClCr : clairance de la créatinine ; CVF : capacité vitale forcée ; CYC : cyclophosphamide ; FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; GAVE : gastric antral vascular ectasia ; GRCS : global rank composite score ; i.v. : intraveineux ; mRSS : modified Rodnan skin score ; PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PAPs : pression artérielle pulmonaire systolique ; SSc : systemic sclerosis...
| Manifestations | Traitement |
|---|---|
| Atteinte vasculaire périphérique | • Inhibiteurs calciques • Analogues de la prostacycline • Antagonistes des récepteurs A et B de l’endothéline : bosentan (prévention de la survenue de nouvelles ulcérations digitales) • Inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase : sildénafil (cicatrisation des ulcérations digitales) • Antiagrégants plaquettaires à discuter si macroangiopathie |
| Atteinte cutanée | • Méthotrexate • Mycophénolate mofétil • Cyclophosphamide • Intensification thérapeutique et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques si forme diffuse sévère et évolutive après validation de l’indication en RCP (voir annexe 4) |
| Atteinte articulaire | • AINS en l’absence d’atteinte digestive haute • Corticoïdes à faible dose (≤ 10 mg/j) • Méthotrexate • Léflunomide • Traitements biologiques ciblés seulement en cas de polyarthrite réfractaire : abatacept, rituximab, tocilizumab |
| Myopathie inflammatoire | • Corticothérapie orale • Méthotrexate • Immunoglobulines intraveineuses |
| Pneumopathie infiltrante diffuse | • Mycophénolate mofétil • Cyclophosphamide, relais azathioprine ou mycophénolate mofétil • Corticothérapie à faible dose (10 à 15 mg/j) (discutée) • Oxygénothérapie • Rituximab • Transplantation pulmonaire |
| Hypertension artérielle pulmonaire | • Oxygénothérapie • Diurétiques • Antagonistes des récepteurs de l’endothéline : bosentan, ambrisentan • Inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase : sildénafil, tadalafil • Analogues des prostacyclines : tréprostinil, époprosténol • Agonistes de récepteurs de la prostacycline : sélexipag • Atrioseptostomie • Transplantation pulmonaire ou cœur-poumons |
| Cœur | • Inhibiteurs calciques • Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine • Diurétiques • Antiarythmiques • Défibrillateur implantable/pacemaker • Parfois immunosuppresseurs si myocardite • Transplantation cardiaque |
| Crise rénale | • Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine • Inhibiteurs calciques par voie intraveineuse • Épuration extrarénale • Transplantation rénale |
| Atteinte digestive | • Œsophage : inhibiteurs de la pompe à protons, prokinétiques (métoclopramide, dompéridone) • Estomac : inhibiteurs de la pompe à protons, érythromycine (125 à 250 mg × 2/j), acide clavulanique, prokinétique (métoclopramide, métopimazine) • Grêle : si troubles moteurs et/ou pseudo-obstruction intestinale, octréotide (50 à 100 μg/j) • Colique : si constipation, alimentation équilibrée en fibres et en mucilages, hydratation satisfaisante, activités physiques régulières, laxatifs et lavements évacuateurs, prokinétiques pour une durée limitée (métoclopramide, dompéridone) • Alimentation entérale et parentérale : en cas d’atteinte sévère du grêle ou de troubles de la déglutition • Pullulation microbienne du grêle : antibiothérapie séquentielle (3 antibiotiques parmi amoxicilline, métronidazole, fluoroquinolones, gentamicine, etc.) |
| Vascularites associées aux hémopathies | Atteintes rhumatologiques associées aux hémopathies | |
|---|---|---|
| • Hémopathies myéloïdes > lymphoïdes (LMNH > MH) • Le plus souvent cutanées (vascularite leucocytoclasique), parfois systémiques |
RS3PE | • Précède le diagnostic de lymphome avec une association LMNH B ou T dans 10 à 20 % des cas • Très corticosensible, mais souvent corticodépendant |
| Rhumatisme indifférencié |
• Précède souvent le diagnostic de lymphome • Polyarthrite immunonégative non érosive • Évolution articulaire favorable sous corticothérapie |
|
| PPR | • Association fortuite ? | |
LMNH : lymphome malin non hodgkinien ; MH : maladie de Hodgkin ; PPR : pseudopolyarthrite rhizomélique ; RS3PE : remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema.
