Mise au point

Facteurs génétiques de l'ostéoporose de l'adulte

Mis en ligne le 27/03/2019

Auteurs : C. Collet, M. Cohen-Solal

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  • L'ostéoporose idiopathique sévère de l'adulte jeune doit être distinguée de l'ostéoporose commune. L'étiologie moléculaire de la première se rapproche dans certains cas d'une maladie osseuse rare monogénique. La seconde est une maladie complexe ou multifactorielle découlant d'une somme de polymorphismes faiblement délétères, associée à de nombreux facteurs environnementaux qui modulent la DMO. La recherche de polymorphismes ou l'étude de gènes candidats n'ont pas permis d'améliorer, à ce jour, la prédiction des fractures.
  • L'origine génétique de l'ostéoporose chez l'adulte jeune doit être identifiée afin de proposer une thérapie adaptée en cas d'ostéoporose fracturaire étiologiquement définie sur le plan moléculaire.
  • L'identification d'un variant pathogène en cas d'ostéoporose idiopathique de l'adulte jeune s'avère peu fréquente, et de nombreux gènes restent à découvrir. En cas d'ostéoporose commune, il est possible que des interactions (gènes, facteurs environnementaux) puissent expliquer ces faibles performances et que de nouvelles stratégies doivent être envisagées pour proposer une médecine préventive et personnalisée.

L'ostéoporose est définie comme une fragilité excessive du squelette, liée à une diminution de la densité minérale osseuse et à des altérations de la microarchitecture osseuse qui augmentent le risque de fracture. Sa détermination et sa sévérité sont évaluées par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) réalisée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA, dual energy X-ray absorptiometry). Sa définition “densitométrique” repose sur la base d'un T-score inférieur à − 2,5 écarts types de la valeur moyenne de l'adulte jeune. Sur le plan moléculaire, seront exposées tout d'abord l'ostéoporose “idiopathique” de l'adulte jeune puis l'ostéoporose commune, bien distinctes génétiquement.

Ostéoporose “idiopathique” fracturaire de l'adulte jeune

Sur le plan génétique et clinique, l'ostéoporose idiopathique de l'adulte jeune est différente de l'ostéoporose commune, et justifie une prise en charge spécifique. En effet, l'ostéoporose idiopathique se définit par l'absence de cause identifiée, physiologique ou environnementale. Elle doit être diagnostiquée ou évoquée chez un homme adulte de moins de 55 ans ou une femme non ménopausée après avoir écarté toutes les autres causes possibles d'ostéoporose : traitements (glucocorticoïdes, anticonvulsivants, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine), facteurs environnementaux (régime très pauvre en calcium, alcoolisme et tabagisme sévères, etc.), pathologies associées (pathologies endocrines, digestives, anorexie, arthrite rhumatoïde). Si aucune étiologie ne rend compte d'une DMO basse, il peut s'agir d'une forme modérée d'une maladie osseuse rare monogénique. Dans ce cas, quelques gènes ont été décrits comme étant responsables d'une ostéoporose primaire monogénique, mais LRP5, qui code pour le corécepteur LRP5, représente le gène majeur de ce type de pathologie chez l'adulte. Sa fonction au sein de la voie de signalisation wnt est indispensable à la différenciation ostéoblastique (1). Il en résulte qu'il est responsable du syndrome ostéoporose-pseudogliome (OMIM 259770), une maladie osseuse constitutionnelle exceptionnelle qui se transmet selon un mode autosomique récessif et qui se caractérise par une cécité congénitale associée à des fractures dès l'enfance. Il est important de noter que, de façon remarquable, les parents de ces enfants présentent à l'état hétérozygote une DMO basse (2), sans lésion ophtalmologique. L'analyse moléculaire d'une cohorte de patients adultes jeunes et ostéoporotiques a permis de démontrer que, d'une part, la fréquence d'un variant pathogène non décrit ou très rare (fréquence de l'allèle mineur [MAF] < 0,01 %) du gène LRP5 à l'état hétérozygote est de 13 % (3), et, d'autre part, la présence du polymorphisme p.Val667Met caractérisée par une MAF en fonction des ethnies de 0 à 4 % est surreprésentée. Dans une cohorte de patients adultes jeunes atteints d'ostéoporose, la fréquence observée de ce variant est de l'ordre de 15,4 % à l'état hétérozygote et de l'ordre de 3,0 %, à l'état homozygote (3). Il est donc probable que ce variant soit un facteur de risque génétique d'ostéoporose à l'état hétérozygote et puisse entraîner une ostéoporose primaire à l'état homozygote.

Des mutations affectant la voie wnt sont les plus documentées et plaident en faveur d'un rôle majeur dans le déterminisme osseux. Les variants situés dans la région extracellulaire de LRP5, entre les acides aminés 170 et 243, correspondant au site de fixation des inhibiteurs de la voie de signalisation wnt, la sclérostine et le DKK1, sont des mutations activatrices qui engendrent à l'inverse une masse osseuse élevée (4). Ces observations, qui ont mis en évidence des gènes non connus à partir de maladies rares osseuses, ont permis une grande avancée dans la compréhension de la physiopathologie de l'ostéo­porose en confirmant le rôle majeur de la voie wnt dans la formation osseuse. En conséquence, un anticorps antisclérostine a été développé comme nouveau traitement anabolique de l'ostéoporose (5).

D'autres gènes connus pour définir l'ostéogenèse imparfaite sont à présent retrouvés dans des formes peu sévères et tardives d'ostéoporose de l'adulte jeune. Les gènes COL1A1 et COL1A2, qui codent pour le collagène de type 1, sont responsables des 4 types d'ostéogenèse imparfaite. L'ostéogenèse imparfaite de type 1 (OMIM 166200), forme la plus modérée, peut se traduire par une ostéoporose fracturaire diagnos­tiquée à l'âge adulte sans signe associé tel que surdité ou sclérotiques bleues. Cette ostéogenèse imparfaite de forme très modérée est indiscernable des ostéoporoses primaires et est majoritairement due à des mutations dans le gène COL1A2 (3). Cela indique un continuum dans l'expression d'une même mutation, avec une présentation de la fragilité osseuse variable.

L'ostéoporose primaire résulte aussi de mutations du gène PLS3, qui code pour la plastine 3, dont la fonction dans le métabolisme osseux n'est pas bien définie. Cette ostéoporose se transmet selon un mode de transmission autosomique dominant lié à l'X (OMIM 300910). Il en résulte que les garçons sont sévèrement atteints, avec la présence de la mutation à l'état hémizygote, et que les filles présentent une ostéopénie avec une mutation à l'état hétérozygote. Ce type d'ostéoporose reste exceptionnel (6). De plus, il existe une ostéoporose dite d'apparition précoce (OMIM 615221) due à des mutations du gène WNT1, qui code pour le ligand WNT1 de la voie wnt, et qui se transmet selon un mode autosomique dominant. La forme récessive est responsable de l'ostéo­genèse imparfaite de type XV extrêmement sévère de forme anténatale (OMIM 615220).

Le séquençage haut débit de l'exome de familles atteintes de fragilité sévère est à l'origine de la découverte des gènes PLS3 et WNT1. Il s'agit de l'analyse et de la comparaison des régions codantes du génome de différents membres d'une même famille dans laquelle certains sont atteints de fragilité osseuse sévère et d'autres, non. Les données ainsi obtenues sont ensuite comparées à celles de plusieurs familles présentant le même phénotype afin de déterminer le gène responsable de la pathologie recherchée. Cette approche est la plus utilisée pour identifier de nouveaux gènes dans un contexte de maladies rares, l'objectif étant de déterminer de nouveaux variants ou des variants très rares ayant un fort impact sur la DMO. Une autre approche, plus simple et moins onéreuse, portant sur le séquençage des régions codantes de gènes candidats a permis d'identifier dans les gènes DKK1 et WNT3A des variants très rares et pathogènes responsables d'une ostéoporose sévère (7).

L'ostéoporose commune

L'ostéoporose commune observée chez l'adulte est une maladie due à de nombreux facteurs environne­mentaux (carence estrogénique, défaut d'apport ­calcique, tabac, alcool, etc.) qui augmentent le risque de l'affection, mais aussi à des facteurs génétiques, qui ont été abondamment étudiés ces 10 dernières années. L'héritabilité de l'ostéo­porose commune est importante, et son évaluation a été permise par la détermination d'un marqueur quantifiable tel que la DMO. Ce marqueur est corrélé au risque d'ostéo­porose et moins dépendant des difficultés de l'anamnèse que les fractures. C'est essentiellement le capital osseux acquis en fin de croissance qui est sous influence génétique, notamment dans les études familiales et les études de jumeaux, 60 à 90 % de la DMO au rachis lombaire et au col du fémur étant sous influence génétique à la fin de la croissance (8, 9). Les études effectuées sur des jumeaux mono­zygotes ou di­zygotes montrent que la perte osseuse est également sous influence génétique, mais dans une moindre proportion : 40 % de la perte osseuse au rachis de 724 paires de jumelles ménopausées sont génétiquement déterminés. On peut noter aussi que, chez la femme, la carence en estrogènes est un déterminant de la perte osseuse. Or, l'âge de la ménopause est sous forte influence génétique, et il a été montré que plusieurs locus sont associés à ce facteur, ce qui conforte l'idée que la perte osseuse chez la femme est génétiquement déterminée.

Bien que la survenue de fractures chez les parents soit un facteur reconnu de risque fracturaire, l'hérita­bilité des fractures est moindre que celle de la DMO basse. Les études qui ont évalué chez des jumeaux la concordance des fractures ont produit des résultats discordants ; c'est sans doute dû à l'influence importante des facteurs environnementaux et des facteurs extra-osseux, chez les sujets âgés, dans le déterminisme des fractures. Une étude portant sur environ 10 000 jumeaux suédois ayant eu ou non une fracture après 50 ans le montre bien. Elle montre également qu'il n'y a que peu de concordance dans la survenue des fractures : l'héritabilité des fractures est de moins de 20 % dans l'ensemble de la population. Cependant, cette proportion est plus élevée si on ne considère que les fractures du col du fémur chez les sujets les plus jeunes : l'héritabilité est de 68 % avant 69 ans, alors qu'elle n'est que de 3 % après 79 ans (10).

Études génétiques de l'ostéoporose commune

Les approches par études d'association avec criblage du génome (GWAS [genome-wide association studies]) ont permis d'identifier plus d'une centaine de gènes associés à une DMO basse ou à un risque de fractures (11). La plupart de ces études n'ont pas permis de détecter des variants rares (fréquence de l'allèle mineur < 1 %), car la résolution de ces criblages du génome fondés sur l'identification des SNP (single-nucleotide polymorphisms) n'était pas suffisante avec 450 000 sondes. Les progrès techniques des criblages du génome permettent maintenant d'utiliser des puces qui contiennent plus de 4,3 millions de SNP répartis sur tout le génome et de tester leur association avec une valeur de la DMO ou avec un nombre de fractures dans de larges populations (plus de 5 000 sujets) tout-­venant. Cette approche permet de détecter des SNP avec un MAF > 0,1 %, et donc de détecter des variants très rares, introniques et exoniques (12).

L'association entre un variant et une DMO basse ou un risque de fractures identifiée dans une cohorte (la cohorte de découverte) doit être confirmée par réplication dans d'autres cohortes. En utilisant ce type de méthodes, plusieurs études portant sur de grandes populations ont permis de montrer des résultats assez concordants. Ces études ont toutes été effectuées sur de grandes cohortes comprenant plusieurs milliers de sujets en testant un grand nombre de SNP.

La première étude d'association pangénomique, menée chez plus de 2 000 femmes britanniques et confirmée chez 6 000 autres européennes, a montré l'association avec 2 SNP du gène de l'ostéo­protégérine et de LRP5 à une DMO basse (13). Puis, une autre étude, menée chez plus de 6 000 sujets islandais et confirmée chez 8 000 autres sujets européens, a montré une association de SNP dans 13 gènes avec une DMO basse (14). Le groupe islandais a agrandi son échantillon de 20 % et mis en évidence 4 autres gènes (15). Finalement, une méta-analyse effectuée par le groupe GEFOS (Genetic Factors for Osteoporosis) sur 5 cohortes, dont les 2 incluses dans les études précédentes, a porté sur des criblages du génome chez environ 20 000 sujets au total. Elle a mis en évidence 20 gènes associés, dont 13 étaient nouveaux (16).

Le criblage du génome était la méthode la plus utilisée jusqu'à l'avènement du séquençage d'exomes applicables à l'ostéoporose commune comme dans d'autres pathologies multifactorielles (hypertension, diabète de type 2, goutte, etc.), mais son interprétation est délicate en dehors des maladies rares.

Variants associés à la DMO et aux fractures dans l'ostéoporose commune : comparaison avec les maladies rares

Les études de criblage du génome ont mis en évidence des associations avec les acteurs de la voie RANK, RANKL et ostéoprotégérine (13-16). Dans des études de gènes candidats, une association entre plusieurs polymorphismes des gènes codant pour RANK, le récepteur de RANKL et RANKL lui-même, d'une part, et la DMO, d'autre part, avait été trouvée (17).

L'association entre des SNP situés dans ces 3 gènes et la DMO a été observée dans le criblage du génome au cours de la méta-analyse du GEFOS (16).

Plusieurs études de gènes candidats se sont attachées à retrouver une association de la DMO avec des gènes codant pour des protéines de la famille de la voie wnt qui régule la formation osseuse, et tout particulièrement avec LRP5. En effet, plusieurs études isolées ont montré une association significative de certains polymorphismes exoniques de LRP5 et de la DMO (18, 19), mais l'effet sur la DMO est très modeste. D'autres acteurs putatifs de la voie wnt ont aussi été retrouvés dans les criblages du génome : des gènes codant pour LRP4, la caténine et le gène GPR177, qui code pour un homologue de wnt (16).

En dehors de ces voies, l'association entre le gène ESR1, qui code pour le récepteur des estrogènes, et la DMO a été retrouvée dans de vastes études de gènes candidats (20), dans les criblages du génome de la méta-analyse du GEFOS et dans d'autres méta-­analyses, publiées ultérieurement (12, 21).

Avant les études d'associations pangénomiques, de très nombreux polymorphismes de 150 gènes candidats avaient été proposés à partir de résultats de diverses études cas-témoins. Ceux-ci ont été évalués de nouveau en utilisant les résultats de génotypage de 5 cohortes européennes incluant près de 20 000 sujets (22). Les auteurs ont observé que, sur ces 150 gènes, seuls 9 étaient associés avec les valeurs de DMO. Ces gènes codent pour les protéines suivantes : récepteur α des estrogènes, LRP5, LRP4, sclérostine, RANKL, RANK et ostéo­protégérine, ainsi que l'ostéopontine, molécule structurale faisant le lien entre les ostéoblastes et la matrice extracellulaire. Il n'a pas été retrouvé d'association positive avec le récepteur de la vitamine D et le collagène I (23).

Il faut également signaler que les études pangénomiques les plus récentes ont mis en évidence une association des gènes suivants avec une DMO basse et un risque de fractures : le gène qui code pour le facteur de transcription Osterix, ou encore des gènes qui codent pour des protéines de la matrice comme MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein), SPTBN1 (spectrine) et SP1 (ostéopontine) ou encore des protéases comme ADAMT18 (21). Parmi les 56 gènes mis en évidence dans cette étude de criblage, une dizaine codent pour des protéines dont le rôle est ubiquitaire en biologie cellulaire et ne sont pas connus pour jouer un rôle dans le remodelage osseux. En outre, de récentes études d'association pangénomique ont permis d'identifier le gène WNT16, gène majeur dans la formation osseuse et dans la régulation de la résorption osseuse. Les polymorphismes introniques du gène WNT16 sont associés à une DMO basse, à une faible épaisseur de la corticale et à un risque de fractures (24). Son rôle majeur dans le remodelage osseux a été confirmé par différents modèles murins (25), mais son impact n'a pas encore été démontré en pathologie humaine. Enfin, une analyse confrontant les données d'associations pangénomiques et de séquençages d'exomes ont identifié des SNP introniques dans le gène EN1, qui code pour engrailed homeobox 1, associés à une DMO basse et à un risque de fracture (26) ; des variants dans la séquence codante du gène EN1 ne sont cependant pas rapportés dans l'ostéoporose commune.

Quelles sont les limites des études actuelles sur la génétique de l'ostéoporose commune ?

Un point extrêmement décevant des études GWAS est la faible part de la DMO qui est expliquée par les différents variants étudiés, aussi bien dans les études de gènes candidats que dans les études de criblage du génome. Chacun des variants n'est responsable que de moins de 1 % de la variation de la DMO. Ces résultats sont très modestes, car ces approches ne sont pas capables de détecter des variants rares ayant un effet majeur. Il est également probable que la stratégie d'étudier des cohortes de patients non sélectionnés, qui sont ensuite stratifiés selon leur DMO, ne soit pas la plus efficace. Des populations ayant une DMO haute ou basse pourraient donner des résultats plus probants. À l'avenir, l'utilisation du séquençage haut débit de l'exome pourrait améliorer la résolution de l'analyse, mais le volume des données générées chez des individus peu atteints exigera une analyse très complexe. Enfin, les interactions entre gènes n'ont pas été testées, ni les interactions avec l'environnement.

Concernant l'ostéoporose primaire sévère de l'adulte jeune, des variants pathogènes des gènes décrits dans les GWAS, comme, par exemple, WNT16, EN1, LRP4, ou ceux codant pour RANK, RANKL et l'ostéo­protégérine n'ont jamais été identifiés chez des patients. Seul le gène LRP5 est un gène commun aux 2 types d'ostéoporose. Notre étude montre que 50 % des ostéoporoses primaires sévères ne présentent pas d'étiologie moléculaire. L'approche par séquençage haut débit de l'exome permettra probablement de donner une réponse moléculaire dans un avenir proche.

Conclusion

Malgré une héritabilité importante, les études génétiques récentes sur l'ostéoporose commune ont mis en évidence un effet modeste de plusieurs gènes, dont on soupçonnait déjà qu'ils avaient un effet sur la DMO. L'espoir de pouvoir, grâce à ces nombreuses études, découvrir de nouvelles voies biologiques, et donc de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l'ostéoporose, est pour le moment plutôt déçu. L'enjeu actuel est l'utilisation de ces marqueurs génétiques pour prédire le risque de fracture. La pharmacogénétique est actuellement balbutiante (27). Les gènes identifiés par séquençage d'exomes dans le cadre d'une ostéoporose idiopathique du sujet jeune ne sont pas les mêmes que les gènes mis en évidence dans les GWAS. De nouvelles techniques et stratégies permettront sans doute une avancée de ce champ dans les années à venir. ■

Références

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Liens d'interêts

C. Collet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

M. Cohen-Solal n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Pr Corinne COLLET

Médecin, Biologie moléculaire, Hôpital Lariboisière, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Martine COHEN-SOLAL

Médecin, Rhumatologie, Service de rhumatologie, Bioscar Inserm U1132 et université de Paris, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Rhumatologie
thématique(s)
Ostéoporose
Mots-clés